Механизъм на действие на Антиметаболитите при раковите заболявания
Антиметаболитите са синтетични аналози на нормалните метаболити в организма и действат конкурентно, за да ги „измамят“ или „изместят“ от клетъчните процеси.
Метотрексатът, например е антагонист на фолиевата киселина и конкурентно инхибира дихидрофолат редуктазата, предотвратявайки синтеза на тетрахидрофолиева киселина (коензимът, който е
важен за синтеза на амино- и нуклеинови киселини). Той също така дава убедителна илюстрация на необходимостта да се използват всички възможни средства за повишаване на селективността. Когато желанието е да се увеличи ефектът на метотрексата, се дава потенциално „силна“ доза, последвана 24 часа по-късно от доза на тетрахидрофолиева
(фолинова) киселина като калциев фолинат (Leucovorin), за да се заобиколи и прекрати действието му. Това се нарича „спасителна“ фолинова киселина, тъй като, ако
не се даде, пациентът може да умре.
Терапевтичното оправдание за тази маневра е убиването на клетки, получено с много високи плазмени концентрации на метотрексат, свързано с факта, че клетките на костния мозък се възстановяват по-добре от туморните клетки. Резултатът е полезна степен на селективност.
Пиримидинови антагонисти са: 5-флуороурацил (5FU), който се метаболизира вътреклетъчно и неговият метаболит се свързва ковалентно с тимидилат синтазата, като по този начин инхибира
синтеза на ДНК (и РНК). 5-FU има краткотрайно действие и добавянето на фолинова киселина в терапията с 5-FU подобрява неговата противотуморна активност. Продължителната
инфузия може да постигне същия резултат. Пероралните пролекарства на 5-FU включват капецитабин и UFT (смес от тегафур и урацил). Тези пролекарства имат цитотоксично
действие, еквивалентно на това на 5-FU, но причиняват по-малко миелосупресия и стоматит. Рискът от синдрома ръка- крак (увреждане на палмарните и плантарните
повърхности на ръцете и краката, причиняващи зачервяване, болезненост и мехури) е значително по-висок.
Арабинозидите (като цитозин арабинозид, гемцитабин) и пуриновите антагонисти (като дезоксикоформицин, флударабин, 2-хлороаденизин), азатиоприна, меркаптопурина и тиогуанина също се
превръщат вътреклетъчно в активни метаболити, които инхибират синтеза на ДНК.
Антиметаболитите намират широко приложение в противораковата терапия, самостоятелно или в комбинация с други лекарства. Те остават основата на лечението, както на хематологични,
така и на често срещани солидни тумори като рак на гърдата и стомашно-чревния тракт.
Източник на информация:
1.https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/folinate-calcium