Доклад за проучването KEYNOTE-775 /Study 309 (във фаза III), съобщава че комбинацията от ленватиниб (мултикиназен инхибитор на VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3) и пембролизумаб значително са подобрили, резултатите в сравнение със стандартната химиотерапия с едно лекарство при пациенти с напреднал, метастатичен или рецидивирал рак на ендометриума, прогресиращ след предходен режим на платина.

Рандомизираното проучване сред 827 пациенти е отговарило на двойните си първични крайни точки, оценени чрез сляп независим централен преглед. Те са били преживяемост без прогресия и
обща преживяемост – в сравнение с избора на лекар за лечение (с доксорубицин или паклитаксел). Комбинацията също така е постигнала и вторичната си крайна точка на обективната
степен на отговор в популацията (която е включвала пациенти с pMMR (mismatch repair–proficient) и dMMR (mismatch repair–deficient) тумори и при pMMR
подгрупата).

KEYNOTE-775/Study 309 е потвърждаващото изпитване на KEYNOTE-146 / Study 111, което подкрепя ускореното одобрение на Американската администрация по
храните и лекарствата за 2019 г. на комбинацията при пациенти с напреднал ендометриален карцином, който не са с dMMR или с висока микросателитна нестабилност – (MSI- З), които имат прогресия на заболяването след системна терапия и не са кандидати за лечебна хирургия или лъчетерапия.

В проучването са били включени 827 пациентки с напреднал, метастатичен или рецидивирал рак на ендометриума, който е прогресирал след един предшестващ режим на базата
на платина. На пациентките е било разрешено да са получали два режима натерапия, ако единият е бил даден в неоадювантна или адювантна обстановка. От 827 пациентки 697 от тях са имали тумори, които са били pMMR, а 130 пациенти са имали тумори, които са били dMMR.

Пациентките са били разпределени на случаен принцип в съотнощение 1:1, да получат или:

1.Пембролизумаб от 200 mg интравенозно на всеки 3 седмици за до 35 цикъла в комбинация с ленватиниб при 20 mg перорално веднъж дневно. Ленватиниб може да
продължи и след тази точка, ако пациентът извлича полза.

2.Химиотерапия по избор на лекаря, която да включва или доксорубицин от 60 mg/m2 на всеки 3 седмици до максимална кумулативна доза от 500 mg/m2 или паклитаксел от
80 mg/m2 на всеки 28-дневен цикъл.

Преживяемостта без прогресия и общата преживяемост са били основните крайни точки. Статистическият дизайн е определял преживяемостта без прогресия да бъде тествана
първо в pMMR популацията, след това при всички желаещи, последвана от общата преживяемост и обективната степен на отговор за пациентите с pMMR и след това за всички желаещи.

Посрещнати са били и двойните първични крайни точки

При медиана на проследяването от 11,4 месеца, в популацията на всички пациентки, ленватиниб плюс пембролизумаб е намалил риска от прогресия на заболяването или смърт
с 44% (P <.0001) и риска от смърт с 38%, въз основа на следните резултати в експерименталните срещу стандартните рамена:

1. Средно оцеляване без прогресия: 7,2 срещу 3,8 месеца (коефициент на риск [HR] = 0,56; P <.0001)
2. Медиана на общата преживяемост: 18.3 срещу 11.4 месеца (HR = 0.63; P <.0001).

Д-р Makker отбеляза, че кривите на Каплан-Майер свободната от прогресия преживяемостта се разделят рано, около времето на първата радиологична оценка. По същия начин
кривите на общата преживяемост се разминават с около 3 месеца, „въпреки неформалното кръстосване“.

Освен това тя коментира, че намаляването на риска от смърт с 38% независимо от MMR статуса в тази популация „е много обнадеждаващо, тъй като тази група включва
популация от изследвани пациенти, за която гинекологичната онкологична общност търси повече данни“.

Ленватиниб/пембролизумаб е довел до удвояване на степента на отговор: 31,9% срещу 14,7% при избора на лечение от лекаря (пълни отговори, 6,6% срещу 2,6%; P <.0001).
Средната продължителност на отговора е била съответно 14,4 месеца срещу 5,7 месеца.

В рамките на всички присъстващи подгрупи са се наблюдавали сравними ползи при безпрогресивно и общата преживяемост по възраст, раса, регион, MMR статус, история на тазовото облъчване, хистология и предишни линии на терапия. Подгрупата pMMR е изпитала подобна полза като всички, които са се присъединили към комбинацията спрямо стандартната терапия:

Средна преживяемост без прогресия: 6,6 срещу 3,8 месеца (HR = 0,60; P <.0001)
Средна обща преживяемост: 17,4 срещу 12,0 месеца (HR = 0,68; P = .0001)
Обективна степен на отговор: 30,3% (5,2% пълна степен на отговор) срещу 15,1% (2,6% пълна степен на отговор; P <.0001)
Средна продължителност на отговора: 9,2 срещу 5,7 месеца.

Важното е, че тези положителни резултати са отчетени в подгрупата с pMMR и в популацията с намерение за лечение (ITT),
която е включвала и пациенти с ендометриален карцином, който е pMMR, така и пациенти, чието заболяване е било с висока микросателитна нестабилност (MSI- Н) или
dMMR. (2)

Профилът на безопасност на дублета обикновено е съответствал на установените профили на безопасност на отделните монотерапии. Средната продължителност на лечението
е била удвоена в експерименталната група: 231 срещу 104 дни с едноактивна химиотерапия.

При всички желаещи, свързани с лечението нежелани събития, водещи до прекратяване на терапията, са наблюдавани при 18,7% с пембролизумаб, 30,8% с ленватиниб,
14,0% и с двете, срещу 8,0% при химиотерапия. Свързани с лечението ≥ 3-та степен събития са били наблюдавани съответно при 88,9% и 72,7%. Хипертонията е била най-честата
токсичност при пациенти, получаващи ленватиниб/пембролизумаб, и беше степен ≥ 3-та при 37,9%.

Източник на информация:

1.https://ascopost.com/issues/april-10-2021/lenvatinibpembrolizumab-improves-survival-in-advanced-endometrial-cancer/?fbclid=IwAR12Vk1jy3RAr9woXI179izFvNjlPVGaLqa05sAP2FnltAt4RYWNbzU6KdU
2.https://www.cancernetwork.com/view/phase-3-keynote-775-study-309-trial-meets-dual-primary-end-points-in-advanced-endometrial-cancer
3.https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03517449

   Send article as PDF