TAGRISSO е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен
недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД), положителен за мутация T790M в
рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR).

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с TAGRISSO трябва да се започва от лекар с опит в приложението на
противоракови терапии.

Когато се предвижда употребата на TAGRISSO за лечение на локално авансирал или
метастстичен НДРБД, необходимо е да се определи EGFR T790M-мутационния статус. EGFR
T790M-мутационният статус трябва да се определи, използвайки валидиран тест метод (вж.
точка 4.4).

Дозировка

Препоръчителната доза е 80 mg озимертиниб еднократно дневно до прогресия на заболяването
или до неприемлива токсичност.

Ако се пропусне доза на TAGRISSO, дозата трябва да се компенсира, освен ако до следващия
прием остават по-малко от 12 часа.

TAGRISSO може да се приема със или без храна по едно и също време всеки ден.

Корекции на дозата

Въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост, може да се наложи прекъсване на
приложението и/или понижаване на дозата. Ако е необходимо понижаване на дозата, тогава тя
трябва да се понижи до 40 mg, приемани веднъж дневно.

Специални популации

Не е необходима корекция на дозата в зависимост от възрастта на пациента, телесното тегло,
пола, етническата принадлежност и статуса на тютюнопушене (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не са провеждани специални клинични проучвания за оценка на ефекта на чернодробно
увреждане върху фармакокинетиката на озимертиниб.

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин ≤ горна граница на нормата (ГГН) и аспартат аминотрансфераза (AST) > ГГН или общ билирубин > 1,0 до 1,5 x ГГН и всяка стойност на AST) или умерена степен на чернодробно увреждане (общбилирубин между 1,5 до 3 пъти над ГГН и всяка стойност на AST), но трябва да се внимава, когато се прилага TAGRISSO на тези пациенти.

Безопасността и ефикасността на този лекарствен продукт не са установени при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.

Употребата при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не се препоръчва до
получаването на допълнителни данни (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални клинични проучвания за оценка на ефекта на бъбречно
увреждане върху фармакокинетиката на озимертиниб.

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане. Данните при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане са ограничени.

Безопасността и ефикасността на този

лекарствен продукт не са установени при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност
[креатининов клирънс (CrCl) < 15 ml/min, изчислен чрез уравнението на Cockcroft и Gault] или
на диализа.

Необходимо е повишено внимание при лечение на пациенти с тежка степен на
бъбречно увреждане и терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на TAGRISSO при деца или юноши на възраст под 18 години не
са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Този лекарствен продукт е за перорално приложение.

Таблетката трябва да се погълне цяла с вода и не трябва да се разтрошава, разделя или дъвче.
Ако пациентът не може да преглътне таблетката, тя може първо да се разтвори в 50 ml негазирана вода.

Без да се разчупва, трябва да се пусне във водата, да се разбърква докато се разтвори и да се изпие незабавно.

Трябва да се добави още половин чаша вода, за да е сигурно, че няма остатъци, и след това незабавно да се изпие.

Не трябва да се добавят други течности.

Ако е необходимо приложение чрез назогастрална сонда, трябва да се спазва процеса описан
по-горе, но да се използват обеми от 15 ml за първоначално разтваряне и 15 ml за отмиване на
остатъците.

Получените 30 ml течност трябва да се прилагат според указанията на производителя на назогастралната сонда с подходящи промивки с вода. Диспергираната
таблетка и остатъците трябва да се прилагат до 30 минути от слагането на таблетките във
водата.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,
изброени в точка 6.1.
Жълт кантарион не трябва да се използва заедно с TAGRISSO (вж. точка 4.5).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Оценка на EGFR T790M-мутационен статус

Когато се предвижда употребата на TAGRISSO за лечение на локално авансирал или
метастатичен НДРБД, важно е да се направи оценка на EGFR T790M-мутационния статус.

Трябва да се извърши валидиран тест, като се използва или туморна ДНК, получена от тъкан
проба, или циркулираща туморна ДНК (ctDNA), получена от плазмена проба.

Трябва да се използват само надеждни и чувствителни тестове с доказана полза за определяне
на T790M-мутационния статус на туморна ДНК (от тъканна или плазмена проба).

Положителният T790M-мутационен статус, определен с тест на основата на тъканна или
плазмена проба, показва пригодността за лечение с TAGRISSO.

Ако се използва тест с ctDNA, получена от плазма и резултатът е отрицателен, се препоръчва да се оцени и туморна тъкан,
когато е възможно, поради потенциала за фалшиво-отрицателни резултати с тест на основата
на плазма.

Интерстициална белодробна болест (ИББ)

Тежка, животозастрашаваща или фатална интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББподобни нежелани реакции (напр. пневмонит) са наблюдавани при пациенти, лекувани с
TAGRISSO в клиничните изпитвания.

Повечето случаи са се подобрили или отзвучали след прекъсване на лечението.

Пациенти с минала анамнеза за ИББ, лекарствено-индуцирана ИББ, радиационен пневмонит, който изисква лечение със стероиди, или с данни за клинично активна ИББ са били изключени от клиничните изпитвания (вж. точка 4.8).

Интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББ-подобни нежелани реакции (напр.
пневмонит) се съобщават при 3,5 % и са фатални при 0,6 % от 833 пациенти, които са
получавали TAGRISSO в клинични изпитвания AURA.

Честотата на ИББ е 8,2 % при пациентите с японски произход, 1,9 % при пациентите с азиатски произход и 2,9 % при пациенти от неазиатски произход (вж. точка 4.8).

Трябва да се извърши внимателна оценка на всички пациенти с остро начало и/или необяснимо
влошаване на белодробните симптоми (диспнея, кашлица, повишена температура), за да се
изключи ИББ.

Лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекъсне, докато се изследват
тези симптоми.

Ако се диагностицира ИББ, TAGRISSO трябва трайно да се преустанови и да
се започне подходящо лечение според нуждите.

Удължаване на QTc интервал

Удължаване на QTc интервал се наблюдава при пациенти, лекувани с TAGRISSO.
Удължаването на QTc интервала може да доведе до повишен риск от камерни тахиаритмии
(напр. torsade de pointes) или внезапна смърт.

В AURAex или AURA2 не се съобщават случаи на аритмия (вж. точка 4.8).

Пациенти с клинично значими ритъмни и проводни нарушения,
установени чрез електрокардиограма (ЕКГ) в покой (напр. QTc интервал над 470 ms), са били
изключени от проучванията (вж. точка 4.8).

Когато е възможно трябва да се избягва употребата на озимертиниб при пациенти със синдром
на вроден удължен QT интервал.

Трябва да се има предвид периодично проследяване чрез електрокардиограми (ЕКГ) и на електролитите при пациенти със застойна сърдечна
недостатъчност, електролитни отклонения, или болни, които приемат лекарствени продукти, за
които се знае, че удължават QTc интервала.

Приложението трябва да се спре при пациенти, които развият QTc интервал над 500 msec на най-малко 2 отделни ЕКГ, докато QTc интервалът
стане под 481 msec или не се възстанови до изходното ниво; ако QTc интервалът е по-голям от
или равен на 481 msec, тогава подновете TAGRISSO в редуцирана доза, както е описано в
Таблица 1.

Озимертиниб трябва трайно да се преустанови при пациенти, които получат
удължаване на QTc интервала в комбинация с някое от следните състояния: torsade de pointes,
полиморфна камерна тахикардия, признаци/симптоми на сериозна аритмия.

Промени в сърдечния контрактилитет

В клиничните изпитвания, левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ) се понижава с 10 %
или повече, а понижение до под 50 % настъпва при 4,0 % (26/655) от пациентите, лекувани с
TAGRISSO, които имат изходна оценка и най-малко една оценка на ЛКФИ от проследяването.

Въз основа на наличните данни от клиничните изпитвания, не се установява причинноследствена връзка между промените на сърдечния контрактилитет и TAGRISSO. При пациенти
със сърдечни рискови фактори и при болни със състояния, които повлияват ЛКФИ, трябва да
се помисли за проследяване на сърдечната дейност, включително оценка на ЛКФИ на изходно
ниво и по време на лечение.

При пациентите, които развият съответните сърдечни
признаци/симптоми по време на лечение, трябва да се помисли за проследяване на сърдечната
дейност, включително оценка на ЛКФИ.

Кератит

Кератит се съобщава при 0,7 % (n=6) от 833 пациенти, лекувани с TAGRISSO в проучванията
AURA.

Пациентите, които имат признаци и симптоми, характерни за кератит, като остро или
влошаващо се: възпаление на очите, сълзотечение, чувствителност към светлина, замъглено
зрение, болка в очите и/или зачервяване на очите, трябва незабавно да се изпратят за
консултация от офталмолог (вж. точка 4.2, Таблица 1).

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Фармакокинетични взаимодействия

Силните индуктори на CYP3A4 може да намалят експозицията на озимертиниб. Озимертиниб
може да повиши експозицията на субстратите на BCRP.
Активни вещества, които могат да повишат плазмените концентрации на озимертиниб
Проучвания in vitro показват, че фаза I на метаболизма на озимертиниб се осъществява
предимно чрез CYP3A4 и CYP3A5.

В клинично фармакокинетично изпитване при пациенти,
едновременното приложение с 200 mg итраконазол два пъти дневно (силен инхибитор на
CYP3A4), не оказва клинично значим ефект върху експозицията на озимертиниб (площта под
кривата (AUC) се увеличава с 24 % и Cmax се понижава с 20 %).

Следователно, е малко
вероятно инхибиторите на CYP3A4 да повлияят експозицията на озимертиниб. Не са
идентифицирани други катализиращи ензими.

Активни вещества, които могат да понижат плазмените концентрации на озимертиниб

В клинично фармакокинетично изпитване при пациенти, AUC на озимертиниб в стационарно
състояние се понижава със 78 %, когато се прилага едновременно с рифампицин (600 mg
дневно в продължение на 21 дни). Аналогично, експозицията на метаболита AZ5104 се
понижава с 82 % за AUC и 78 % за Cmax.

Препоръчва се да се избягва едновременната употреба на силни индуктори на CYP3A (напр. фенитоин, рифампицин, карбамазепин) с TAGRISSO.

Умерени CYP3A индуктори (например, бозентан, ефавиренц, етравирин, модафинил) също
могат да понижат експозицията на озимертиниб и трябва да се прилагат с повишено внимание,
или да се избягват, когато е възможно.

Няма налични клинични данни, за да се препоръча корекция на дозата на TAGRISSO.

Едновременната употреба с жълт кантарион е противопоказана (вж. точка 4.3).

Ефект на активни вещества, които понижават стомашната киселинност, върху озимертиниб

В клинично фармакокинетично проучванe, едновременният прием на омепразол не води до
клинично значими промени в експозициите на осимертиниб.

Вещества, модифициращи стомашното pH, могат да бъдат използвани едновременно с TAGRISSO без никакви
ограничения.

Активни вещества, чиито плазмени концентрации могат да бъдат променени от TAGRISSO
Въз основа на проучвания in vitro, осимертиниб е конкурентен инхибитор на транспортерите на
BCRP.

В клинично ФK проучванe, едновременното приложение на TAGRISSO с розувастатин
(чувствителен субстрат на BCRP) повишава AUC и Cmax на розувастатин, съответно с 35 % и
72 %.

Пациентите, приемащи едновременно лекарства с тесен терапевтичен индекс, чието
разпределение зависи от BCRP, трябва да се проследяват внимателно за признаци на
променена поносимост към съпътстващите лекарства в резултат на повишената експозиция,
докато получават TAGRISSO (вж. точка 5.2).

В клинично ФK проучванe, едновременното приложение на TAGRISSO със симвастатин
(чувствителен субстрат на CYP3A4) понижава AUC и Cmax на симвастатин съответно с 9 % и
23 %.

Тези промени са малки и вероятно не са от клинично значение. Клинични ФK
взаимодействия със субстрати на CYP3A4 са малко вероятни.

Ензимни взаимодействия, регулирани от прегнан X рецептора (PXR), различни от CYP3A4, не са проучвани.

Не може да се изключи риск от понижена експозиция на хормонални контрацептиви.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато
получават TAGRISSO.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да употребяват ефективна
контрацепция в продължение на следните периоди след завършване на лечението с този
лекарствен продукт: най-малко 2 месеца за жените и 4 месеца за мъжете.

Не може да се изключи риск от понижена експозиция на хормонални контрацептиви.

Бременност

Липсват или има ограничени данни от употребата на озимертиниб при бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (ембриолеталност, намален
фетален растеж и неонатална смърт, вж. точка 5.3).

Въз основа на механизма на действие и предклиничните данни, озимертиниб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. TAGRISSO не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не налага лечение с озимертиниб.

Кърмене

Не е известно дали озимертиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Няма
достатъчно информация относно екскрецията на озимертиниб или негови метаболити в
млякото при животни. Озимертиниб и неговите метаболити, обаче, се установяват в кърмените
малки и са наблюдавани нежелани ефекти върху растежа и преживяемостта на малките (вж.
точка 5.3).

Рискът за кърмачето не може да бъде изключен. Кърменето трябва да бъде преустановено по време на лечение с TAGRISSO.

Фертилитет

Липсват данни относно ефекта на TAGRISSO върху фертилитета при човека. Резултати от
проучвания при животни показват, че озимертиниб оказва ефект върху репродуктивните
органи при мъжките и женските животни и би могъл да намали фертилитета (вж. точка 5.3).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
TAGRISSO не повлиява или повлиява пренебрежимо малко способността за шофиране и
работа с машини.

4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на профила на безопасност

Проучвания при пациенти с НДРБД, положителни за EGFR T790M мутация, лекувани преди
това с EGFR ТКИ

Описаните по-долу данни отразяват експозиция на TAGRISSO при 690 пациенти с
недребноклетъчен рак на белите дробове, положителни за EGFR T790M мутация, които са
получавали предшестваща терапия с EGFR ТКИ. Тези пациенти са получавали TAGRISSO в
доза 80 mg дневно в едно рандомизирано проучване фаза 3 (AURA3 – само втора линия) и
2 проучвания с едно рамо (AURAex и AURA2 – втора или по-голяма линия) (вж. точка 5.1). В
AURA3, медианата на продължителност на лечението в проучването е 8,1 месеца за
пациентите в рамото с TAGRISSO (n=279) и 4,2 месеца за пациентите в рамото с химиотерапия
(n=136).

Повечето от пациентите в сборните проучвания фаза 2, предварително са лекувани
много: 68 % са получили най-малко 2 предшестващи схеми на лечение, а 46 % са получили 3
или повече предшестващи линии на терапия.

В допълнение към терапията с EGFR-ТКИ, приблизително две трети (63 %) от пациентите са получили предшестваща химиотерапия на базата на платина.

Общата медиана на продължителност на лечението в проучвания AURAex и
AURA2 е 13 месеца (N=411).

Тежестта на повечето нежелани реакции е степен 1 или 2.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) са диария (44 %) и обрив (41 %).
Нежеланите събития степен 3 и степен 4 в двете проучвания, са съответно 26 % и 2 %. При
пациенти, лекувани с TAGRISSO 80 mg веднъж дневно, понижаване на дозата поради
нежелани реакции е настъпила при 2,3 % от пациентите.

Преустановяване поради нежелани реакции или отклонения в лабораторните показатели е настъпило при 6,5 %.

Пациенти с минала анамнеза за ИББ, лекарствено-индуцирана ИББ, радиационен пневмонит,
който се нуждае от лечение със стероиди, или с някакви данни за клинично активна ИББ, са
изключвани от клиничните проучвания.

Пациенти с клинично значими нарушения на ритъма и проводимостта, измерени чрез електрокардиограма в покой (ЕКГ) (напр. QTc интервал над 470 ms), са изключвани от тези проучвания. Пациентите са оценявани за ЛКФИ при скринирането и през 12 седмици след това.

Табличен списък на нежеланите реакции

Категориите на честота на нежеланите реакции в Таблица 2 са определяни, където е възможно,
въз основа на честотата на съобщенията за сравними нежелани събития в сборната база данни
от 690 лекуваните преди това пациенти, положителни за EGFR T790M мутация, които са
получавали TAGRISSO в доза 80 mg дневно в проучванията AURA3, AURAex и AURA2.

Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас (СОК) по MedDRA. Във всеки
системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са подредени по честота, като найчестите реакции са първи.

В рамките на всяка категория по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Освен това, съответната категория по честота на всяка нежелана реакция се основава на конвенцията на CIOMS III и се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

В Таблица 2 са обобщени нежеланите реакции от проучванията AURAex (фаза 2), AURA2 и AURA3 при пациенти,
получили най-малко една доза TAGRISSO.

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170424137471/anx_137471_bg.pdf

   Send article as PDF