15 септември 2021 г

FDA одобри Мобосертиниб (Mobocertinib) за лечение на възрастни пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с инсерционни мутации на EGFR екзон 20, открити чрез одобрен от FDA тест, чието заболяване е прогресирало на или след базирана на платина химиотерапия.

Агенцията също така е дала зелена светлина и на Oncomine Dx Target Test на Thermo Fisher Scientific като придружаваща диагностика за секвениране от следващо поколение за агента за идентифициране на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб, съдържащи инсерции на EGFR екзон 20.

Регулаторното решение се е основавало на резултатите от изпитване във фаза 1/2 (NCT02716116) върху група от 114 пациенти с EGFR екзон 20 инсерция-позитивен недребноклетъчен рак на белия дроб, които са получавали предишна терапия на базата на платина и са получили лекарството в доза от 160 mg.

Резултатите показват, че мобоцертиниб предизвиква потвърдена обща степен на отговор (ORR) от 28% (95% CI, 20%-37%) според оценка на независима комисия за преглед (IRC) със средна продължителност на отговора (DOR) от 17,5 месеца (95 % CI, 7.4-20.3). Освен това средната преживяемост без прогресия, постигната с мобоцертиниб в тази кохорта, е 7,3 месеца (95% CI, 5,5-9,2), а средната обща преживяемост е 24,0 месеца (95% CI, 14,6-28,8).

Продължаването на одобрението за това показание може да зависи от проверка и описание на клиничната полза в потвърдително изпитване.

Част 1 от изпитването имаше ескалация на дозата, дизайн 3+3 и включваше пациенти с напреднал недребноклетъчен карцином на белия дроб, които имаха статус на ефективност по
ECOG под 2,2. Шест от тези пациенти преди това са получавали платинова терапия. Във втората част от изследването, фазата на разширяване, мобоцертиниб е оценен при дневна доза
от 160 mg в следните 7 кохорти:

Кохорта 1 (n = 22): Пациенти, които са получавали преди това платина, които са имали рефрактерно EGFR екзон 20 инсерция–позитивно заболяване и не са имали активни, измерими метастази в централната нервна система (ЦНС)

Кохорта 2: Пациенти с рефрактерно заболяване и вмъкване на HER2 екзон 20 или точкови мутации и без активни, измерими метастази в ЦНС

Кохорта 3: Пациенти с рефрактерно заболяване и инсерции на EGFR или HER2 екзон 20 или точкови мутации и измерими активни метастази в ЦНС

Кохорта 4: Нелекувани досега пациенти или такива с рефрактерно заболяване, които са имали други EGFR мутации със или без T790 мутации, нечести EGFR мутации

Кохорта 5: Пациенти с рефрактерно заболяване и вмъкване на EGFR екзон 20, които преди това са отговорили на EGFR TKIs

Кохорта 6: нелекувани пациенти с инсерции на EGFR екзон 20

Кохорта 7: Пациенти с рефрактерна болест и други видове тумори (не-NSCLC) с EGFR/HER2 мутации

Първичната крайна точка в частта от фаза 2 на изпитването е била ORR по критериите на RECIST v1.1, а ключовите вторични крайни точки са включвали безопасност, поносимост, фармакокинетика и ефикасност.

Част 3 от проучването е включвала разширена кохорта EXCLAIM от 96 пациенти с положителна инсерция на EGFR екзон 20, които преди това са получавали платинова терапия (n = 86).

В кохортата от пациенти, които са получавали предишна терапия с платина, средната възраст е била 60 години (с диапазон 27-84) ,а  66% са били жени. Шестдесет процента от пациентите са били азиатски произход, 98% са имали хистология на аденокарцином, 75% са имали ECOG статус 1 и 71% никога не са били пушачи.

По-специално, 35% от тези пациенти са имали мозъчни метастази в началото.

Освен това, 41% са получили 1 предходна системна схема, 32% са получили 2 предходни схеми и 27% са получили 3 или повече. Всички пациенти преди това са получавали химиотерапия
на основата на платина, а 43% са получавали преди това имунотерапия. Двадесет и пет процента от пациентите са получили преди това EGFR TKI.

Допълнителни данни, представени по време на годишната среща на ASCO за 2021 г., показаха, че потвърденият ORR за оценка на изследовател в кохортата от пациенти, които са
получавали преди това платина, е 35% (95% CI, 26%-45%) със среден DOR от 11,2 месеца (95% CI, 5,6–не подлежи на оценка [NE]). Потвърдената степен на контрол на заболяването
(DCR) в тази кохорта за оценка на изследовател е 78% (95% CI, 69%-85%).

Освен това, оцененият от IRC потвърден ORR в кохортата EXCLAIM е 25% (95% CI, 17,0%-35,0%), със среден DOR, който е NE (95% CI, 5,6–NE). Потвърденият DCR в тази кохорта е 76%
(95% CI, 66,0%-84,0%).
Според оценка на изследователя потвърденият ORR с мобоцертиниб е 32% (95% CI, 23%-43%), а медианата на DOR е 11,2 месеца (95% CI, 7,0–NE). Оценената от изследователя
потвърдена DCR в тази кохорта е 75% (95% CI, 65%-83%).

В кохортата EXCLAIM средните подобрения в EORTC QLQ-LC13 резултатите за диспнея, кашлица и болка в гърдите са отбелязани в цикъл 2 спрямо изходното ниво; това се
поддържа по време на лечението. Нещо повече, средните резултати на EORTC QLQ-C30 за глобален здравен статус/качество на живот се поддържат през периода на проучването,
въпреки влошаването на резултатите от стомашно-чревни симптоми, като резултати от диария, по време на лечението.

По отношение на безопасността най-честите нежелани реакции включват диария, обрив, гадене, стоматит, повръщане, намален апетит, паронихия, умора, суха кожа и мускулно-скелетна болка.

Информацията за предписване на mobocertinib включва предупреждение в кутия за удължаване на QTc и Torsades de Pointes, както и предупреждения и предпазни мерки за интерстициална
белодробна болест/пневмонит, сърдечна токсичност и диария.

„Одобрението на [mobocertinib] въвежда нова и ефективна възможност за лечение на пациенти с EGFR екзон 20 инсерция-позитивен NSCLC, отговаряйки на спешна нужда от този
труден за лечение рак,” Teresa Bitetti, президент, Global Oncology Business Unit, в Такеда, се казва в прессъобщение. „[Mobocertinib] е първата и единствена перорална
терапия, специално разработена за насочване към инсерции на EGFR екзон 20, и ние сме особено окуражени от продължителността на отговорите, наблюдавани с медиана от
приблизително 1,5 години. Този крайъгълен камък на одобрението засилва нашия ангажимент да посрещнем нуждите на популациите пациенти с недостатъчно обслужване
в рамките на онкологичната общност.

References
Takeda’s EXKIVITY (mobocertinib) approved by US FDA as the first oral therapy specifically designed for patients with EGFR exon20 insertion+ NSCLC. News release. Takeda Pharmaceutical Company. September 15, 2021. Accessed September 15, 2021. https://bit.ly/2Xm3WSY
Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): additional results from platinum-pretreated patients (pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):9014. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9014

   Send article as PDF