При лечението на пациенти с напреднал злокачествен меланом, съдържащ BRAF-мутация, първоначално лечение с имунотерапевтична комбинация е постигнало превъзходна обща преживяемост в сравнение само с таргетната терапия в проучването DREAMseq (фаза III), известно също и като ECOG-ACRIN EA6134.

Резултатите са били докладвани по време на пленарната серия на ASCO от Майкъл Б. Аткинс, д-р, заместник-директор на Комплексния онкологичен център в Джорджтаун Ломбарди и професор по онкология на Уилям М. Шол в Медицинския център на университета Джорджтаун, Вашингтон, окръг Колумбия.

Последователността, включваща първоначално лечение с ниволумаб плюс ипилимумаб, е довела до абсолютно 20% подобрение на 2-годишната обща преживяемост (P = .0095) спрямо първоначалното лечение с инхибиторите на BRAF/MEK – дабрафениб плюс траметиниб. Резултатите са предизвикали ранно спиране на проучването след
четвъртия междинен анализ, когато само 59% от предложените натрупани пациенти са достигнали 2-годишната крайна точка.

„В тази популация с тумори, задвижвани от онкогени и ефективна таргетна терапия, ниволумаб/ипилимумаб, последвана от BRAF/MEK инхибитори, ако е необходимо, трябва да бъде предпочитаната последователност на лечение,” каза д-р Аткинс.

„За пациенти с меланом и мутация в BRAF V600, които не са получавали предишна терапия, резултатите ясно показват по-добра обща преживяемост, когато първо се избере комбинирана имунотерапия. В ера на забележителен напредък за пациентите с меланом, това проучване е важно допълнение към разбирането на най-добрия подход за
предоставяне на най-добрата грижа“, коментира д-р Шухтер.

На 2-годишната граница общата преживяемост е била 72% с ниволумаб/ипилимумаб, приложени първо (с таргетна терапия при прогресиране на заболяването) и 52% с дабрафениб/траметиниб, приложен първо (с имунотерапия при прогресия на заболяването) – наблюдение, което стана ясно след около 10 месеца лечение.

Имунотерапията започната като първоначално лечение е довела до по-трайни отговори.

Оптимално подреждане: въпрос без отговор

Около половината от всички пациенти с метастатичен меланом имат BRAF V600 мутации. Лечението както с BRAF/MEK инхибитори, така и с ниволумаб/ипилимумаб е довело до подобрения в преживяемостта при тази популация, но по различни начини. Данните предполагат, че инхибиторите на BRAF/MEK са „склонни да променят общата крива
на преживяемост, докато имунотерапията има тенденция да повдига опашката на кривата“, според д-р Аткинс.

„Въпросите през 2015 г. [когато е било стартирана проучването DREAMseq] бяха кой подход е предпочитан и като се има предвид, че повечето пациенти ще имат достъп до двата подхода, дали има оптимална последователност“, обясни той.

Подробности за DREAMseq

Проучването DREAMseq е включвало 265 пациенти от очакваните 300 пациенти (средна възраст, 61 години; 63% мъже) с нелекуван BRAF V600 – мутантен метастатичен меланом.
Пациентите са били разпределени на случаен принцип за лечение в стъпка 1 с имунотерапия с ниволумаб/траметиниб (рамо А) или таргетна терапия с дабрафениб/траметиниб (рамо В). В рамо А пациентите са получавали 12 седмици индукционна комбинирана имунотерапия и след това монотерапия с ниволумаб до 72 седмици. В рамо Б, дабрафениб/траметиниб са се прилагали непрекъснато.

При прогресиране на заболяването пациентите са включени в стъпка 2, която се състои от лечение с алтернативна комбинация. Рамо А е преминавало към дабрафениб/траметиниб
(рамо С), а рамо Б е преминавало към ниволумаб/ипилимумаб (рамо D). Основната крайна точка на проучването е била 2-годишна обща преживяемост.

Проценти на отговор

Първоначалните общи нива на отговор са били 46% с ниволумаб/ипилимумаб и 43% с дабрафениб/траметиниб. При прекъсване на данните 88% от пациентите с първи отговор на
имунотерапията остават в отговор, в сравнение с 49% от таргетната терапия – първа група, което дава средна продължителност на отговора, която не е достигната в първата имунотерапевтична група и е 12,7 месеца в таргетната терапия – първа група (P < .001). След прогресиране на заболяването степента на отговор към лечението
от втора линия е била 48% с дабрафениб/траметиниб и 30% с ниволумаб/ипилимумаб.

Д-р Аткинс отбеляза: „Процентите на отговор са сходни за двата режима на стъпка 1 и за дабрафениб/траметиниб, независимо дали се използват в стъпка 1 или стъпка 2.

За разлика от това ниволумаб/ипилимумаб изглежда е по-малко ефективен след прогресия на заболяването на дабрафениб/траметиниб, отколкото като терапия от първа линия.“

Преживяемост Без прогресия и Обща преживяемост: Двуфазен модел

„Кривите без прогресия и общата преживяемост са били двуфазни, като кривите са се пресичали съответно на 6-я и 10-я месец“, отбеляза д-р Аткинс.

„Nivolumab/ipilimumab дава нарастваща полза в преживяемостта без прогресия до 2-годишната времева точка.“

При средно проследяване от 27,7 месеца преживяемостта без прогресия показва тенденция (P = .054) в полза на пациенти, които първи са започнали имунотерапия.

Що се отнася до общата преживяемост, от 100 смъртни случая в проучването, 38 са настъпили при пациенти, които са започнали първо ниволумаб/ипилимумаб, и 62 са настъпили при тези, които са започнали таргетна терапия, което води до 20% разлика в преживяемостта 20% (P = .0095; Таблица 1) към 2-годишната времева точка.
За всички подгрупи 2-годишната обща преживяемост е била по-добра с ниволумаб/ипилимумаб първо, коментира той.

„95%-я повтарящ се доверителен интервал около тези 20% разлика в общата преживяемост варира от 3% до 38%; границата на О’Брайън-Флеминг е била прекосена въз основа на
тази оценка. Въпреки че 59% от информацията за определената от протокола крайна точка не е била изпълнена, комитетът за безопасност и мониторинг на данните смята, че има клинично значима разлика в общата преживяемост. Той препоръча проучването да бъде затворено при набирането и на пациентите на първа линия дабрафениб/траметиниб
да се даде възможност да преминат към ниволумаб/ипилимумаб, без да е необходимо прогресиране на заболяването“, каза д-р Аткинс.

Общо 24 пациенти са починали след по-малко от 10 месеца на ниволумаб/ипилимумаб. Тези пациенти са били склонни да имат по-лоша прогноза и/или повече нежелани събития и са получили „ограничено лечение“, което не е включвало дабрафениб или траметиниб при прогресиране на заболяването. „Това предполага, че в допълнение към лошата биология на заболяването, критериите за изследване за допустимост за кръстосване може да са били твърде строги за оптимална експозиция и ефикасност на лекарството“,
добави той.

„За отбелязване е, че дори в групата, където се съобщава, че дабрафениб/траметиниб се справят най-добре – тези с добро състояние на представяне, нормални нива на лактат дехидрогеназа и по-добър стадий на заболяването, може би като заместител на по-малко от три места на заболяване – като се започне с ниволумаб /ipilimumab показа силна тенденция за подобрена 2-годишна обща преживяемост (P = .054)”, съобщава д-р Аткинс.

Профил на токсичност

От гледна точка на безопасността, токсичността от степен ≥ 3-та е по-висока при стратегията за първа имунотерапия, при 60% срещу 52% при целевата терапия – първи
подход. Имало е три смъртни случая, свързани с лечението, сред пациентите, които са започнали имунотерапия: два по време на фазата на ниволумаб/ипилимумаб и една след преминаване към таргетната комбинация.

Източник на информация:

1.https://ascopost.com/news/december-2021/dreamseq-trial-in-advanced-melanoma-with-braf-mutations-start-with-immunotherapy/?fbclid=IwAR0ntqjn2sWsXndWDPgDVbsrz9lOnAqSzpnpihbkF4YedgmGlBQHildU7xY

СПРАВКА

1. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B и др.: DREAMseq: Изпитание фаза III—ECOG-ACRIN EA6134. Пленарна серия на ASCO. Резюме 356154. Представено на 16 ноември 2021 г.

Съдържанието в тази публикация не е прегледано от Американското дружество по клинична онкология, Inc. (ASCO®) и не отразява непременно идеите и мненията на ASCO®.

   Send article as PDF