AMBRA1-Още един протеин в помощ на борбата срещу на рака
Учени са открили ключов ензим в превенцията на рака, който разгражда циклините-протеини, регулиращи клетъчния цикъл. Авторите на изследването установяват, че деактивирането на този ензим причинява неконтролиран растеж на раковите клетки. Резултатите от изследването са публикувани в списание Nature.
Живите клетки имат способността да се делят. Регулаторите на клетъчно делене са циклини от тип D, семейство от циклин-зависими протеин киназни (CDK) активатори, които
често служат като терапевтични цели при лечението на рак.
Изследователи от Медицинското училище Гросман, Нюйоркския университет, в сътрудничество с колеги от Италия и Дания, са установили, че ензимът убиквитин лигаза,
известен също като AMBRA1, прикрепя молекулни „етикети“ към всичките три циклини от тип D – CDK2, CDK4 и CDK6, като ги маркира за по-късно унищожаване от клетъчните „машини“,
които разграждат протеините.
Авторите установяват, че AMBRA1 контролът на циклините е необходим за правилния клетъчен растеж по време на ембрионалното развитие и неговото нарушаване причинява
фатална клетъчна пролиферация. Мишки без ген, който кодира ензима AMBRA1, развиват неконтролиран летален растеж на тъканите, който уврежда мозъка и гръбначния
мозък на ембриона. Лечението с CDK4/6 инхибитори при бременни мишки, носещи ембриони без гена AMBRA1, намалява тези невронални аномалии.
Те също така са открили, че както при развиващия се плод, ограничаването на клетъчното делене играе централна роля в предотвратяването на анормален агресивен растеж
на раковите клетки. Учените са анализирали бази данни на пациенти с рак и са стигнали до заключението, че тези със субнормална експресия на AMBRA1 са по-малко склонни да оцелеят от дифузен голямо- В-клетъчен лимфом, най-честата форма на лимфом в САЩ.
За да потвърдят ролята на AMBRA1 като туморен супресор, изследователите наблюдават растежа на раковите клетки в модели на мишки с дифузен голямо- В-клетъчен лимфом.
Когато мишки без ген AMBRA1 са били трансплантирани с човешки В-клетъчни лимфомни клетки, туморите са нараствали три пъти по-бързо.
Изследването изяснява основните характеристики на човешките клетки, предоставя представа за биологията на рака и отваря нови пътища за изследване на потенциални терапии.
Предлаганите по-рано механизми за това как D-тип циклини се отстраняват от клетката не могат да бъдат възпроизведени в лабораторията. Преди нашето проучване
централният регулатор на D-тип циклини остава неуловим за четвърт век.
Докато изследване в Нюйоркския университет разглежда дифузния голямо- В-клетъчен лимфом, други два университета Станфорд и Изследователския център на Датското
раково общество установяват, че AMBRA1 също е ключов фактор за предотвратяване на рак на белия дроб.
Това прави AMBRA1 потенциален маркер за подбор на пациенти, най-подходящи за терапия с CDK4/6 инхибитори.
Авторите се надяват, че молекулярните механизми, които са открили, ще направят възможно създаването на ново поколение лекарства против рак.
Източник на информация:
1.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03445-y