Имунната система представлява мощна многослойна защита на организма, която е удивително ефективна срещу вируси, бактерии, гъбички и други патогени постъпили в него отвън.

В допълнение, имунитетът може ефективно да разпознава и да унищожава дори собствените си трансформирани клетки,  които могат да регенерират в злокачествени тумори.

Понякога проблеми в самата имунната система (по генетични или други причини) могат да  направят така, че да възникнат злокачествени клетки.

Нарастващия тумор става нечувствителен към атакуващият го организма и не  само успешно избягва унищожаването, но и активно „препрограмира“ защитните ни клетки за своите собствени нужди.

Разбирането на механизмите, как точно туморът успява да потисне на имунния отговор, може да ни помогне да разработим ефективни средства за противодействие.

Туморът и имунната система – драматичен диалог в три действия

Дълго време се е смятало, че причината за ниската ефективност на имунния отговор срещу туморните клетки е факта, че са много близки  до нормалните, здрави клетки и имунната система не може да ги разпознае, тъй като е специализирана за търсене на „външни“ врагове.

Това е така поради факта, че имунната система най-успешно се съпротивлява срещу тумори с вирусен причинител (тяхната честотасе увеличава драстично при хора с имунна недостатъчност). Въпреки това, по-късно е станало ясно, че това не е единствената  причина.

Оказа се, че взаимодействието на раковите клетки с имунната система е много по-разнообразно отколкото предполагаме.

Туморът не е просто се „крие“ от  нападението и, а може активно да потиска местния имуннен отговор и така да препрограмира имунните клетки, като ги кара да обслужват  собствените му злокачествени нужди.

„Диалогът“ между „новородения“, излиза от контрола на клетката, и така потомство му (т.е. бъдещия тумор) в тялото се развива  в няколко етапа, като първата му работа е почти изцяло да отстрани защитните сили на организма, а накрая (в случай  на заболяване) да я включи на своя страна.

Преди няколко години, именно тази концепцията на туморната имунология е наречена  имуноредактиране (immunoediting).

Първият етап на имуноредакцията е процеса на елиминиране.

Под влияние на външни канцерогенни фактори, или в  резултат на мутации в нормална клетка тя се „трансформира“ така че да придобие способността да се дели за неопределено време и да не реагира на сигналите изпращани и от регулаторния орган.

При този етап тя обикновено започва да синтезира на повърхността си специални
„туморни антигени“ и „сигнали за опасност„.

Тези сигнали привличат клетките на имунната система, предимно макрофаги, естествени клетки убийци и Т клетките.

В повечето случаи те успешно унищожават „плячката“ чрез прекъсване на растежа на тумора.

Понякога се оказва, че някои от клетките преди да станат ракови имат намалена способност да
предизвикат имунен отговор по някаква причина, най-вече синтезирайки по-малко туморни антигени, които не се разпознават от имунната система и след като оцелеят от първата вълна на имунния отговор, продължават да се делят.

В този случай, взаимодействието на тялото с тумора преминава към втория си етап или етапа на равновесие.

При нея, имунната система  не може напълно да изкорени тумора, но все още е в състояние ефективно да ограничи растежа му.

В това „равновесие“ (не се открива чрез конвенционалните методи за диагностика) микротуморът може да съществува в организма в продължение на години.

Въпреки това, такива микротумори не са статични, а притежават всички свойства на техните съставни клетки като постепенно се променят под влиянието на  мутации и последваща селекция: предимство им е в това, че при делянето си получените туморни клетки, са по-способни да се  противопоставят на имунната система и в крайна сметка се превръщат в туморни клетки, които са имуносупресорни.

Те са в състояние не само пасивно да избягват унищожението си, но също така и активно да потискат имунния отговор.

В действителност, това е еволюционен процес,  при което тялото помага на рака.

Този драматичен момент бележи прехода към третия етап от развитието на тумора или избягването (escape), при които туморът вече е  нечувствителен към дейността на клетките на имунната система, като в действителност обръща дейността на имуннаната система в своя полза.

Тогава започва да расте и да метастазира.

Ето тези тумори обикновено се диагностицират при случайни изследвания от лекари, тъй като  предходните два етапа протичат тайно и нашето разбиране за тях, основно на базата на предположението се основава на редица косвени  доказателства.

Дуализъм на имунния отговор и неговото значение при канцерогенезата

Има много научни статии, които описват как имунната система се бори с туморните клетки, но не малко публикации показват,  че присъствието на клетките на имунната система в близост до тумора има отрицателно действие и корелира с ускорения растеж и  метастазирането му.

В рамките на концепцията за имуноредакция се описваща как се изменя природата на имунния отговор с развитието  на туморите като подобно двойнствено поведение на защитните ни реакции най-накрая имат обяснение.

Префокусирането на имунната система от борбата с тумора на нейната защита е възможно благодарение на пластичността на клетките  на системата. Говорейки за имунния отговор, ние обикновено се използваме „войнствени“ метафори като- „борба“, „унищожаване“, „потискане“. Наистина работата на имунната система е да унищожи причинителите, независимо дали това са вируси, бактерии или други паразити. Тялото също така трябва и да поправи щетите причинени от тях.

Регенерацията на увредената тъкан и заздравяването на раните е също под контрола на клетките на имунната система: тя е не само „воин„, но и „лечител„.

Коварството на рака се заключава в това, че по сърцевина той е „чужд агент“ в тялото, но не отделя специални вещества, които потискат активността на имунната реакция и индуцират левкоцити да възприемат туморът не като враг, който трябва да се унищожи, а като рана която има нужда от помощ, защита и изцеление.

Разглеждат се механизми (например за макрофагите) които туморът използва, за да заблуди и
другите клетки на вродения и придобития имунитет.

Макрофагите – „клетки-воини“ и „клетки-лечители“

Макрофагите са може би най-известните клетки на вродения имунитет.

При бозайниците макрофагите са в авангарда на битката: първо откриват врага, те не действат само със собствени сили да унищожат навлезлия причинител, но и привличат в битката на други клетки на имунната система, като ги активират.

След унищожаването на чуждите агенти, макрофагите вземат и активно участие в ликвидирането на щетите, причинени от произвежданите по-рано по време на битката фактори, като допринасят за заздравяването на раните.

Тази двойствена природа на макрофагите бива безпощадно експлоатирана от туморите в тяхна полза.

В зависимост от преобладаващатата си активност макрофагите се разделят в две групи: М1 и М2. М1 макрофаги (наричани още класически активирани макрофаги- „воини“ ) са отговорни за разрушаването на чуждите агенти (включително туморните клетки), както пряко, така и чрез участие на задействаните от тях други клетки на имунната система (като например- Т-убийците ). М2 макрофагите са „лечители„.

Те ускоряват регенерацията на тъканите, и осигуряват заздравяването на раните.

Присъствието в туморите на големи количества от M1 макрофагите забавя растежа им, като в някои случаи дори може да доведе до почти пълна ремисия (или дори унищожаване на тумора). Обратно, М2 макрофагите отделят молекули – растежни фактори, които стимулират по-нататъшното деление на туморните клетки, което е благоприятно за развитието на злокачественото заболяване.

Експериментално е доказано, че туморната среда обикновено е контролирана от М2 клетки (т.е от „лечителите„).

И по-лошо, чрез действието на определени вещества, секретирани от туморните клетки, активните М1 макрофаги се „препрограмират“ в макрофаги тип-М2, като престават да синтезират антитуморни цитокини като интерлевкин-12 (IL-12) или тумор некротизиращия фактор (TNF) и започват да отделят молекули, които ускоряват растежа на туморните кръвоносни съдове, които осигуряват на енергия, като например туморния растежен фактор (TGFb) и съдовия растежен фактор (VGF).

Те престават да привличат и да активират други имунни клетки и по този начин блокират местния (противотуморен) имуннен отговор.

Ключова роля в препрограмирането играят протеините от семейството на NF-kВ. Тези протеини са транскрипционни фактори, които контролират активността на много гени, необходими за активиране на макрофагите тип- М1.

Най-важните членове на това семейство са р65 и Р50 които заедно образуват хетеродимер – р65/р50, който активира в макрофагите множество гени, свързани с острата възпалителна реакция, като TNF,интерлевкини, хемокини и цитокини.

Експресията на тези гени привлича все повече и повече нови имунни клетки, „осветяващи“ за тях, областта на възпалението.

В същото време, друго семейство хомодимери NF-кВ- р50/р50 има срещуположна активност: свързва се със същите промотори, като блокира тяхната експресия и намалява градуса на възпалението.

И едната и другата активност на NF-кВ транскрипционните фактори са много важни, но по-важен е баланса между тях.

Доказано е, че туморът целенасочено отделят вещества, които нарушават синтеза на р65-протеина в макрофагите, и стимулират натрупването инхибитора- р50/р50.

По този начин агресивения тумор превръща М1 макрофагите в неволни съучастници в собственото си развитие. M2 макрофагите, възприемат тумора като част от увредената тъкан, включена в програмата за възстановяване на организма, и секретират растежни фактори важни за растежа на тумора. Така цикълът се затваря.

Нарастващия тумор привлича нови макрофаги, които се препрограмират и стимулират растежа му, вместо да се стремят да го унищожат.

Реактивирането на имунната реакция- актуално направление в терапията на противораковото лечение

По този начин, в непосредствена близост до туморната среда има сложна смес от молекули: както активиращи, така и инхибиращи имунния отговор.

Перспективите за развитието на тумора (което означава и перспективите за оцеляването на организма) зависят от баланса на „коктейла“ на съставките.

Ако преобладават имуноактиваторите, това означава, че туморът не се е справил със задачата си да препрограмира макрофагите и ще бъде унищожен или със силно забавен растеж.

Ако обаче, коктейла е доминиран от имуносупресивни молекули това означава, че туморът ще прогресира бързо.

Разбирането на механизмите, които позволяват на туморите да потискат имунната система, може да помогне за противодействието им. Така ще можем да ги унищожаваме по-лесно.

Експериментите показват, че „препрограмираните“ макрофаги (както и други клетки на имунната система) е обратимо.

Следователно една от обещаващите областти на онкологията е идеята за „реактивиране“ на собствените клетки на имунната система на пациента. За някои видове тумори (като например, меланома), това дава възможност да се постигнат впечатляващи резултати.

Развитието на противораковите терапии в момента са в няколко насоки и всички те са важни. След като се научим да контролиране имунния отговор ефективно, колкото и злокачествения тумор, ще можем най-накрая да унищожим тази болест.

Оригинална статия:

Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет

Литература

1. биомолекула: «Страшней клешней на свете нет…»;
2. Schreiber R.D., Old L.J., Smyth M.J. (2011). Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 331, 1565–1570;
3. Hanahan D., Weinberg R.A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646–674;
4. Martinez F.O., Gordon S. (2014). The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep. 6, 13;
5. Ma J., Liu L., Che G., Yu N., Dai F., You Z. (2010). The M1 form of tumor-associated macrophages in non-small cell lung cancer is positively associated with survival time. BMC Cancer 10, 112;
6. Hagemann T., Wilson J., Burke F., Kulbe H., Li N.F., Plüddemann A., Charles K., Gordon S., Balkwill F.R. (2006). Ovarian cancer cells polarize macrophages toward a tumor-associated phenotype. J. Immunol. 176, 5023–5032;
7. Mantovani A., Sica A. (2010). Macrophages, innate immunity and cancer: balance, tolerance, and diversity. Curr. Opin. Immunol. 22, 231–237;
8. Biswas S.K., Mantovani A. (2010). Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nat. Immunol. 11, 889–896;
9. биомолекула: «Толл-подобные рецепторы: от революционной идеи Чарльза Джейнуэя до Нобелевской премии 2011 года»;
10. Colegio O.R., Chu N.Q., Szabo A.L., Chu T., Rhebergen A.M., Jairam V., Cyrus N., Brokowski C.E., Eisenbarth S.C., Phillips G.M., Cline G.W., Phillips A.J., Medzhitov R. (2014). Functional polarization of tumour-associated macrophages by tumour-derived lactic acid. Nature 513, 559–563;
11. биомолекула: «Как распознать рак при помощи биомаркеров?»;
12. биомолекула: «Биоинформатика: Большие БД против „большого Р“».

   Send article as PDF