ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Torisel 30 mg концентрат и разтворител за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон концентрат за инфузионен разтвор съдържа 30 mg темсиролимус (temsirolimus).

След първото разреждане на концентрата с 1,8 ml разтворител, концентрацията на
темсиролимус е 10 mg/ml (вж. точка 4.2).

Помощни вещества с известно действие:
1 флакон концентрат съдържа 474 mg безводен етанол.
1,8 ml от осигурения разтворител съдържа 358 mg безводен етанол.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат и разтворител за инфузионен разтвор (стерилен концентрат)
Концентратът е бистър, безцветен до светложълт разтвор, без видими частици.
Разтворителят е бистър до леко опалесцентен, светложълт до жълт разтвор, без видими
частици.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания
Бъбречноклетъчен карцином
Torisel е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с напреднал
бъбречноклетъчен карцином (БКК), които имат поне три от шест прогностични рискови
фактори (вж. точка 5.1).
Мантелноклетъчен лимфом
Torisel е показан за лечението на възрастни пациенти с рецидивирал и/или рефракторен
мантелноклетъчен лимфом (МКЛ) (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Този лекарствен продукт трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в употребата
на антинеопластични лекарствени продукти.

Дозировка
На пациентите трябва да бъде приложен интравенозно дифенхидрамин 25 mg до 50 mg (или
подобно антихистаминово средство) приблизително 30 минути преди инфузията на всяка доза
темсиролимус (вж. точка 4.4).

Лечението с Torisel трябва да продължи, докато пациентът престане да получава клинична
полза от терапията или докато настъпи неприемлива токсичност.

Бъбречноклетъчен карцином

Препоръчителната доза темсиролимус при напреднал БКК е 25 mg, прилагана чрез
интравенозна инфузия за период от 30 до 60 минути веднъж седмично.
Лечението на подозираните нежелани реакции може да наложи временно прекъсване и/или
намаляване на дозата при лечение с темсиролимус. Ако подозираната реакция не може да се
овладее с удължаване на интервала между дозите, тогава дозата на темсиролимус може да се
намалява постепенно с по 5 mg/седмица.
Мантелноклетъчен лимфом
Препоръчваната схема на прилагане на темсиролимус за МКЛ е 175 mg, като инфузия за
период от 30 до 60 минути веднъж седмично в продължение на 3 седмици, последвана от
седмични дози по 75 mg, като инфузия за период от 30 до 60 минути.

Началната доза от 175 mg
се свързва със значителна честота на нежелани събития и при повечето пациенти се налага
намаляване/отлагане на дозата. Засега не е известно какъв е приносът на началните дози от по
175 mg за ефикасността.

Лечението на подозираните нежелани реакции може да наложи временно прекъсване и/или
намаляване на дозата при лечението с темсиролимус в съответствие с указанията в следващите
таблици. Ако дадена подозирана реакция не може да се овладее с отлагане на дозата и/или
оптимална лекарствена терапия, дозата темсиролимус трябва да се намали в съответствие с
дадената по-долу таблица за намаляване на дозата.

Нива на намаляване на дозата

Ниво на намаляване на
дозата
Начална доза
175 mg
Продължаваща дозаa
75 mg
-1 75 mg 50 mg
-2 50 mg 25 mg
aВ клиничното проучване при МКЛ се допускат до две нива на намаляване на дозата за пациент.
Коригиране на дозата темсиролимус на базата на седмичния абсолютен брой неутрофили
(АБН) и тромбоцити
АБН Тромбоцити Доза темсиролимус
1,0 x 109
/l 50 x 109
/l 100% от планираната доза
1,0 x 109
/l 50 x 109
/l Задържанеa
a При възстановяване до АБН 1,0 x 109
/l (1 000 клетки/mm3
) и тромбоцити до 50 x
109
/l (50 000 клетки/mm3
), дозите трябва да бъдат коригирани до следващото по-ниско
дозово ниво в съответствие с горната таблица. Ако пациентът не може да поддържа
АБН 1,0 x 109
/l и тромбоцити 50 x 109
/l при новото намалено дозово ниво, то тогава
следващата по-ниска доза трябва да се даде щом се възстанови броят на клетките.
Съкращение: АБН = абсолютен брой неутрофили.

Специални популации

Старческа възраст
Не е необходимо специално адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва адаптиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Темсиролимус
трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж.
точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Темсиролимус трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно
увреждане (вж. точка 4.4).
Не се препоръчва адаптиране на дозата за пациенти с напреднал БКК и леко до умерено
чернодробно увреждане. При пациенти с БКК и тежко чернодробно увреждане,
препоръчителната доза за пациенти, които имат изходно ниво на тромбоцити 100 x 109
/l, е 10 mg интравенозно веднъж седмично чрез инфузия за период от 30-60 минути (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Темсиролимус няма съответно приложение при педиатричната популация за показанията БКК
и МКЛ.

Поради съображения относно ефикасността, основаващи се на наличните данни, темсиролимус
не бива да се използва при педиатричната популация за лечение на невробластом,
рабдомиосарком или глиом с висока степен на малигненост (вж точка 5.1).
Начин на приложение
Torisel е само за интравенозно приложение. Разреденият разтвор трябва да се прилага чрез
интравенозна инфузия.

Флаконът с концентрат трябва първо да се разреди с 1,8 ml от осигурения разтворител за
получаване на концентрация на темсиролимус 10 mg/ml.

Необходимото количество от сместа
темсиролимус-разтворител (10 mg/ml) трябва да се изтегли и след това бързо да се инжектира в
натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
За указания за разреждането и приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте
точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към темсиролимус, метаболитите му (включително сиролимус),
полисорбат 80, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Не се препоръчва употребата на темсиролимус при пациенти с МКЛ с умерено или тежко
чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Честотата и тежестта на нежеланите събития са доза-зависими. Пациенти, получаващи
началната доза от 175 mg седмично за лечение на МКЛ, трябва да бъдат внимателно
проследявани, за да се реши дали да се намали/отложи дозата.
Педиатрична популация
Темсиролимус не се препоръчва за употреба при педиатрични пациенти
(вж. точки 4.2, 4.8 и 5.1).

Старческа възраст

Въз основа на резултатите от проучване фаза 3 при БКК, при пациенти в старческа възраст
(65 години) може да има по-голяма вероятност за развитие на някои нежелани реакции,
включително отоци, диария и пневмония.

Въз основа на резултатите от проучване фаза 3 при
МКЛ, при пациенти в старческа възраст (65 години) може да има по-голяма вероятност за
възникване на някои нежелани реакции, включително плеврален излив, тревожност, депресия,
безсъние, диспнея, левкопения, лимфопения, миалгия, артралгия, загуба на вкуса, замайване,
инфекция на горните дихателни пътища, мукозит и ринит.

Бъбречно увреждане/бъбречна недостатъчност

Елиминирането на темсиролимус чрез бъбреците е незначително; не са провеждани проучвания
при пациенти с различни форми на бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2). Темсиролимус не
е проучван при пациенти на хемодиализа.
Наблюдавана е бъбречна недостатъчност (включително с летален изход) при пациенти,
получаващи темсиролимус за напреднал БКК и/или със съществуваща бъбречна
недостатъчност (вж. точка 4.8).

Чернодробно увреждане

Необходимо е да се подхожда с внимание при пациенти с чернодробно увреждане.
Темсиролимус се отстранява главно чрез черния дроб. При открито проучване фаза 1 с
повишаване на дозата при 110 пациенти със злокачествени образувания в напреднал стадий и
нормална или увредена чернодробна функция, концентрациите на темсиролимус и неговият
метаболит сиролимус са били повишени при пациенти с повишени стойности на
аспартатаминотрансфераза (AST) или билирубин. Препоръчва се оценка на стойностите на
AST и билирубин преди започване на лечението с темсиролимус и периодично след това.
При пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане е наблюдавана повишена честота на
събития с летален изход. Събитията с летален изход са включвали и тези, настъпили в резултат
от прогресия на заболяването, но причинно-следствена връзка не може да бъде изключена.

Въз основа на проучването фаза I, не се препоръчва адаптиране на дозата темсиролимус за
пациенти с БКК, с изходно ниво на тромбоцитите 100 x 109
/l и леко до умерено чернодробно увреждане (общ билирубин до 3 пъти над горната граница на нормата [ГГН] с всякакво
отклонение в AST, или по класификацията на Child-Pugh Клас A или B). При пациенти с БКК и
тежко чернодробно увреждане (общ билирубин >3 пъти ГГН с всякакво отклонение в AST, или
по класификацията на Child-Pugh Клас C), препоръчителната доза за пациенти, които имат
изходно ниво на тромбоцити 100 x 109
/l, е 10 mg интравенозно веднъж седмично чрез инфузия
за период от 30 до 60 минути (вж. точка 4.2).

Вътремозъчен кръвоизлив

Пациентите с тумори на централната нервна система (ЦНС) (първични ЦНС тумори или
метастази) и/или на антикоагулационна терапия може да са изложени на повишен риск от
развитие на вътремозъчен кръвоизлив (включително летален изход), по време на терапия с
темсиролимус.
6
Тромбоцитопения, неутропения и анемия
Степени 3 и 4 тромбоцитопения и/или неутропения са наблюдавани при клиничното проучване
при МКЛ (вж. точка 4.8). Пациенти на темсиролимус, които развият тромбоцитопения, може да
са изложени на повишен риск от кървене, включително епистаксис (вж. точка 4.8). Пациенти
на темсиролимус с неутропения на изходното ниво може да са изложени на риск от развитие на
фебрилна неутропения. Съобщават се случаи на анемия при БКК и МКЛ (вж. точка 4.8).
Препоръчва се наблюдение на пълната кръвна картина преди започване на лечението с
темсиролимус и периодично след това.

Инфекции

Пациентите могат да бъдат имуносупресирани и трябва да се наблюдават внимателно за поява
на инфекции, включително опортюнистични инфекции.

Сред пациентите, получаващи
175 mg/седмично за лечение на МКЛ, инфекциите (включително инфекции степен 3 и 4) са
значително увеличени в сравнение с по-ниските дози и с конвенционалната химиотерапия.
Съобщени са случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (PCP), някои от тях с
летален изход, при пациенти, получавали темсиролимус, много от които са получавали също
така кортикостероиди или други имуносупресивни средства. При пациенти, при които се
налага едновременно прилагане на кортикостероиди или други имуносупресивни средства,
може да се обмисли профилактика на PCP.

Катаракти

Катаракти се наблюдават при някои пациенти, които са получавали комбинация от
темсиролимус и интерферон- (IFN-α).
Реакции на свръхчувствителност/реакции, свързани с инфузията
С приложението на темсиролимус се свързват реакции на свръхчувствителност/реакции,
свързани с инфузията (включително някои животозастрашаващи и редки реакции с летален
изход).

Те включват, но не се ограничават до зачервяване, гръдна болка, диспнея, хипотония,
апнея, загуба на съзнание, свръхчувствителност и анафилаксия (вж. точка 4.8). Тези реакции
могат да се появят много рано при първата инфузия, но могат също да се появят и при
последващите инфузии.

Пациентите трябва да се наблюдават от самото начало на инфузията и
да са на разположение подходящи поддържащи мерки. Инфузията на темсиролимус трябва да
се прекрати при всички пациенти с тежки реакции, свързани с инфузията, и да се назначи
подходяща терапия от лекар. Преди продължаване на лечението с темсиролимус трябва да се
извърши преценка на ползата и риска при пациенти с тежки или животозастрашаващи реакции.
Ако пациент развие реакция на свръхчувствителност по време на инфузията на темсиролимус,
независимо от премедикацията, инфузията трябва да се спре и пациентът трябва да се
наблюдава за поне 30 до 60 минути (в зависимост от тежестта на реакцията).

По преценка на лекаря лечението може да се продължи след прилагане на H1-рецепторен антагонист
(дифенилхидрамин или подобен антихистамин) и H2-рецепторен антагонист (фамотидин 20 mg
интравенозно или ранитидин 50 mg интравенозно) приблизително 30 минути преди
възобновяване на инфузията на темсиролимус .

Може да се обсъди прилагане на
кортикостероиди; ефективността на лечението с кортикостероиди обаче при тези условия не е
установена. След това инфузията може да се продължи с по-ниска скорост (до 60 минути) и
трябва да се завърши в рамките на шест часа от момента, когато темсиролимус за пръв път се
добави към натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.

Тъй като се препоръчва H1 антихистаминово средство да се прилага преди започване на
интравенозната инфузия на темсиролимус, темсиролимус трябва да се използва с повишено
внимание при пациенти с известна свръхчувствителност към антихистаминовото средство или
при пациенти, които не могат да получават антихистаминово средство по други медицински
причини.

С пероралното приложение на сиролимус се свързват реакции на свръхчувствителност,
включително анафилактични/анафилактоидни реакции, ангиоедем, ексфолиативен дерматит и
хиперсензитивен васкулит.
Хипергликемия/глюкозна непоносимост/захарен диабет
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че лечението с темсиролимус може да бъде свързано с
повишаване на нивата на глюкозата в кръвта при пациенти със и без диабет. При клиничното
проучване на БКК, клинично проучване фаза 3 за БКК, при 26% от пациентите хипергликемия
се съобщава като нежелана реакция. При клиничното проучване при МКЛ, клинично
проучване фаза 3 при МКЛ, при 11% от пациентите се съобщава хипергликемия като нежелана
реакция.

Това може да доведе до необходимост за повишаване на дозата или започване на
терапия с инсулин и/или хипогликемично средство. Пациентите трябва да бъдат посъветвани
да съобщават за прекомерна жажда или увеличаване на обема или честотата на уриниране.

Интерстициална белодробна болест

Има случаи на неспецифичен интерстициален пневмонит, включително фатални случаи,
настъпващи при пациенти, които получават интравенозен темсиролимус веднъж седмично.
Някои пациенти са били асимптомни или са имали минимални симптоми, като пневмонит е
открит чрез компютърна томография или рентгенография на гръдния кош.

Други са проявили симптоми като диспнея, кашлица и повишена температура. При някои пациенти се налага
спиране на темсиролимус или лечение с кортикостероиди и/или антибиотици, докато други
продължават лечението без допълнителна интервенция. Препоръчва се на пациентите да бъде
направена рентгенографска оценка на изходно ниво посредством компютърна томография на
белите дробове или рентгенография на гръдния кош преди започване на терапията с
темсиролимус. Може да се обмислят периодични оценки за проследяване.

Препоръчва се пациентите да бъдат наблюдавани внимателно за възникване на клинични респираторни
симптоми и пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за всякакви нови
или влошаващи се респираторни симптоми. Ако се развият клинично значими респираторни
симптоми, приложението на темсиролимус може да бъде прекратено до възстановяване от
симптомите и подобряване на рентгеновите находки, свързани с пневмонит.

При диференциалната диагноза трябва да се вземат предвид опортюнистични инфекции, като
например пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (PCP). Може да се обмисли
емпирично лечение с кортикостероиди и/или антибиотици. При пациенти, при които е
необходимо прилагане на кортикостероиди, може да се обмисли профилактика на PCP.

Хиперлипемия

Употребата на темсиролимус се свързва с повишаване на серумните триглицериди и
холестерола. При клиничното проучване на БКК 1 хиперлипемия се съобщава като нежелано
събитие при 27% от пациентите. При клиничното проучване при МКЛ хиперлипемия се
съобщава като нежелано събитие при 9,3% от пациентите. Това може да налага започване или
повишаване на дозата на антилипемичните средства. Преди и по време на лечението с
темсиролимус трябва да се изследват холестерола и триглицеридите в серума. Известната
връзка на темсиролимус с хиперлипемия може да предразполага към инфаркт на миокарда.

Усложнения на зарастването на рани

Употребата на темсиролимус се свързва с нарушено заздравяване на раните и затова трябва да
се подхожда с повишено внимание при употреба на темсиролимус в периоперативния период.
Злокачествени образувания
В резултат на имуносупресията е възможно развитие на лимфом и други злокачествени
образувания, особено на кожата. При пациенти с повишен риск от рак на кожата, обикновено
излагането на слънчева и ултравиолетова (УВ) светлина, трябва да се ограничава с носене на
предпазващи дрехи и използване на слънцезащитни средства с висок фактор на защита.

Едновременна употреба на темсиролимус и сунитиниб

Комбинацията на темсиролимус и сунитиниб води до ограничаваща дозата токсичност.
Ограничаващи дозата токсичности (степен 3 еритематозен макулопапулозен обрив,
подагра/целулит, налагащи хоспитализация) се наблюдават при 2 от 3 пациенти, лекувани в
първата кохорта на проучване фаза 1 при дози темсиролимус от 15 mg интравенозно на
седмица и сунитиниб 25 mg перорално на ден (дни 1-28, последвани от 2-седмична почивка)
(вж. точка 4.5).

Едновременна употреба на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE
инхибитори) и/или блокери на калциевите канали
Необходимо е да се подхожда с внимание при съпътстващо приложение на темсиролимус с
ACE инхибитори (напр. рамиприл) и/или блокери на калциевите канали (напр. амлодипин).
Възможно е повишаване на риска от ангионевротичен оток (включително реакции от забавен
тип, проявяващи се два месеца след започване на лечението), при пациенти, получаващи
темсиролимус съпътстващо с ACE инхибитор и/или блокер на калциевите канали (вж. точки
4.5 и 4.8).
Средства, индуциращи CYP3A метаболизма

Средства като карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион са силни
индуктори на CYP3A4/5 и могат да понижат комбинираната експозиция на активните
лекарствени вещества, темсиролимус и неговия метаболит сиролимус.

Затова при пациенти с
бъбречноклетъчен карцином продължително приложение повече от 5-7 дни на средства, които
имат потенциал да индуцират CYP3A4/5, трябва да се избягва. При пациенти с МКЛ се
препоръчва едновременното приложение на индуктори на CYP3A4/5 да се избягва поради повисоката доза темсиролимус (вж. точка 4.5).
Средства, инхибиращи CYP3A метаболизма
Средства като протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир), противогъбични (напр.
итраконазол, кетоконазол, вориконазол) и нефазодон са силни инхибитори на CYP3A4 и могат
да повишат концентрацията на двете активни лекарствени вещества темсиролимус и неговия
метаболит сиролимус в кръвта.

Затова едновременното лечението със средства, които имат
силен потенциал да инхибират CYP3A4, трябва да се избягва. Едновременното лечение с
умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. апрепитант, еритромицин, флуконазол, верапамил, сок
от грейпфрут) трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, получаващи 25 mg, и
трябва да се избягва при пациенти, получаващи дози темсиролимус по-високи от 25 mg (вж.
точка 4.5). Трябва да се обмисли алтернативно лечение със средства, които нямат потенциал за
инхибиране на CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Ваксинации

Имуносупресорите могат да повлияят на отговора към ваксината. По време на лечението с
темсиролимус ваксинацията може да бъде по-малко ефективна. По време на лечението с
темсиролимус употребата на живи ваксини трябва да се избягва. Примери за живи ваксини са
ваксини срещу: морбили, заушка, рубеола, перорална полиомиелитна ваксина, бацил на
Calmette-Guérin (БЦЖ), ваксина срещу жълта треска, варицела и TY21а ваксина срещу
тифоидна треска.
Помощни вещества
След първото разреждане на концентрата с 1,8 ml от осигурения разтворител сместа
концентрат-разтворител съдържа 35 об. % етанол (алкохол), т.е. до 0,693 g на 25 mg доза от
темсиролимус, което е еквивалентно на 17,6 ml бира или 7,3 ml вино на доза. Пациенти, на
които е приложена по-високата доза от 175 mg темсиролимус за първоначално лечение на
МКЛ, може да получат до 4,85 g етанол (еквивалентен на 123 ml бира или 51 ml вино на доза).
Вредно за хора, страдащи от алкохолизъм.
Трябва да се има предвид при бременни или кърмещи жени, деца и високорискови групи като
пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия. Количеството алкохол в този лекарствен
продукт може да промени ефектите на други лекарства. Количеството алкохол в този
лекарствен продукт може да влоши способността за шофиране или използване на машини (вж.
точка 4.7)..
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Едновременна употреба на темсиролимус и сунитиниб
Комбинацията от темсиролимус и сунитиниб води до дозолимитираща токсичност.
Дозолимитираща токсичност (степен 3/4 еритематозен макулопапулозен обрив,
подагра/целулит, налагащи хоспитализация) е наблюдавана при 2 от 3 пациенти, лекувани в
първата кохорта от проучване фаза 1 при дозировки на темсиролимус 15 mg интравенозно
седмично и на сунитиниб 25 mg перорално дневно (от 1-28 ден, последвани от 2-седмична
пауза) (вж. точка 4.4).
Едновременна употреба на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE
инхибитори) и/или блокери на калциевите канали
Повишена честота на ангионевротичен едем (включително реакции от забавен тип, проявяващи
се два месеца след започване на лечението) се наблюдава при пациенти, получавали
едновременно темсиролимус или други инхибитори на mTOR в комбинация с ACE инхибитор
(напр. рамиприл) и/или блокер на калциевите канали (напр. амлодипин) (вж. точки 4.4 и 4.8).
Средства, индуциращи CYP3A метаболизма
Едновременното приложение на темсиролимус с рифампицин, който е мощен индуктор на
CYP3A4/5, няма значим ефект върху максималната концентрация (Cmax) на темсиролимус и
площта под кривата концентрация-време (AUC) след интравенозно приложение, но понижава
Cmax на сиролимус с 65% и AUC с 56%, в сравнение с монотерапия с темсиролимус. Затова
едновременното лечение със средства, които имат потенциал да индуцират CYP3A4/5 (напр.
карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион) трябва да се избягва
(вж. точка 4.4).
10
Средства, инхибиращи CYP3A метаболизма
Едновременното приложение на темсиролимус 5 mg с кетоконазол, който е мощен CYP3A4
инхибитор, няма значим ефект върху Cmax или AUC на темсиролимус; обаче AUC на сиролимус
се повишава 3,1-пъти, а AUCsum (темсиролимус + сиролимус) се повишава 2,3-пъти в
сравнение само с темсиролимус. Ефектът върху концентрацията на свободния сиролимус не е
определен, но се очаква да е по-голям от ефекта върху концентрацията в цяла кръв поради
насищаемото свързване с еритроцитите. Ефектът също може да бъде по-изразен при доза
25 mg. Следователно веществата, които са мощни инхибитори на активността на CYP3A4
(напр. нелфинавир, ритонавир, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, нефазодон), повишават
кръвните концентрации на сиролимус. Едновременното лечение с темсиролимус и тези
средства трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Едновременното лечение с умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. дилтиазем, верапамил,
кларитромицин, еритромицин, апрепитант, амиодарон) трябва да се прилага с повишено
внимание при пациенти, получаващи 25 mg, и трябва да се избягва при пациенти, получаващи
дози темсиролимус по-високи от 25 mg.
Взаимодействие с лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP2D6 или CYP3A4/5
При 23 здрави индивиди, концентрацията на дезипрамин, който е субстрат на CYP2D6, не се
променя при едновременно прилагане на 25 mg темсиролимус. Ефектът на CYP2D6
инхибиране след прилагане на еднократна доза от 175 mg и 75 mg темсиролимус е изследван
при 36 пациенти с МКЛ, включително 4 слаби метаболизатори. Популационният
фармакокинетичен анализ, базиран на отделни проби, не показва клинично значим ефект на
взаимодействие върху AUC и Cmax при CYP2D6 субстрата дезипрамин. Не се очаква клинично
значим ефект при едновременно прилагане на темсиролимус с вещества, които се
метаболизират от CYP2D6.
Eфектът на доза от 175 или 75 mg темсиролимус върху CYP3A4/5 субстрати не е проучен. In
vitro проучвания в човешки чернодробни микрозоми, последвани от физиологично базирано
фармакокинетично моделиране, обаче показват, че плазмените концентрации, получени след
доза от 175 mg темсиролимус най-вероятно водят до съответно инхибиране на CYP3A4/5 (вж.
точка 5.2). Ето защо се препоръчва повишено внимание при едновременното прилагане на
темсиролимус в доза от 175 mg с лекарствени продукти, които се метаболизират основно чрез
CYP3A4/5 и които имат тесен терапевтичен индекс
Взаимодействия с лекарствени продукти, които са субстрати на P-гликопротеин
В едно проучване in vitro темсиролимус инхибира транспортирането на субстрати на
P-гликопротеин (P-gp) с IC50 стойност 2 µM. Ефектът на инхибирането на P-gp не е изследван in
vivo в клинично проучване за лекарствени взаимодействия, но последните предварителни
данни от фаза 1 на проучване, комбиниращо леналидомид (доза от 25 mg) и темсиролимус
(доза от 20 mg), изглежда подкрепят in vitro находките и предполагат повишен риск от
нежелани събития. Следователно, когато темсиролимус се прилага едновременно с
лекарствени продукти, които са P-gp субстрати (напр. дигоксин, винкристин, колхицин,
дабигатран, леналидомид и паклитаксел), трябва да има внимателно проследяване за нежелани
събития, свързани с едновременно прилаганите лекарствени продукти.
Амфифилни средства
Темсиролимус се свързва с фосфолипидоза при плъхове. Фосфолипидоза не е наблюдавана при
мишки или маймуни, лекувани с темсиролимус, нито пък е документирана при пациенти,
лекувани с темсиролимус. Въпреки че не е доказано, че при пациенти, на които е приложен
темсиролимус, съществува риск от фосфолипидоза, e възможно комбинираното приложение на
11
темсиролимус заедно с други амфифилни средства като амиодарон или статини да доведе до
увеличен риск от предизвикана от амфифилни лекарства белодробна токсичност.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Поради неизвестния риск, свързан с потенциалната експозиция по време на ранна бременност,
жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да не забременяват, докато
приемат Torisel.
Мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да използват медицински приемлив метод
за контрацепция, докато получават Torisel (вж. точка 5.3).
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на темсиролимус при бременни жени.
Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност. В
проучвания върху репродукцията при животни темсиролимус причинява
ембрио/фетотоксичност, проявяваща се в смъртност и намалено тегло на фетуса (със свързано
забавяне на осификацията на скелета) при плъхове и зайци. Тератогенни ефекти (омфалоцеле)
се наблюдават при зайци (вж. точка 5.3).
Потенциалният риск при хора не е известен. Torisel не трябва да се използва по време на
бременност, освен ако рискът за плода е оправдан от очакваната полза за майката.
Кърмене
Не е известно дали темсиролимус се екскретира в кърмата. Екскрецията на темсиролимус в
млякото при животни не е проучвана. Сиролимус обаче, който е главният метаболит на
темсиролимус, се екскретира в млякото на плъхове в период на лактация. Поради
възможността за нежелани реакции към темсиролимус при кърмачета, кърменето трябва да се
спре по време на терапията.
Фертилитет
При мъжки плъхове се съобщава за намален фертилитет и частично обратимо намаляване на
броя на сперматозоидите (вж. точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Темсиролимус не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с
машини, въз основа на наличните доказателства.
При пациенти, получаващи по-високата доза от 175 mg темсиролимус интравенозно за лечение
на МКЛ, количеството етанол в този лекарствен продукт може да влоши способността за
шофиране или за използване на машини (вж. точка 4.4).
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на профила за безопасност
Най-сериозните реакции, наблюдавани при темсиролимус при клиничните проучвания, са
реакции на свръхчувствителност/реакции, свързани с инфузията (включително някои
животозастрашаващи и редки реакции с летален изход), хипергликемия/глюкозна
непоносимост, инфекции, интерстициална белодробна болест (пневмонит), хиперлипемия,
12
вътречерепен кръвоизлив, бъбречна недостатъчност, чревна перфорация, усложнения при
заздравяването на раните, тромбоцитопения, неутропения (включително фебрилна
неутропения), белодробна емболия.
Нежеланите реакции (от всички степени), проявени при поне 20% от пациентите при
проучвания по регистър при БКК и МКЛ, включват анемия, гадене, обрив (включително обрив,
сърбящ обрив, макулопапулозен обрив, пустулозен обрив), понижен апетит, едема, астения,
умора, тромбоцитопения, диария, треска, епистаксис, възпаление на лигавиците, стоматит,
повръщане, хипергликемия, хиперхолестеролемия, дисгеузия, пруритус, кашлица, инфекция,
пневмония, диспнея.
Наблюдават се катаракти при някои пациенти, които са получавали комбинация от
темсиролимус и IFN-.
Въз основа на резултатите от проучвания фаза 3, пациентите в старческа възраст е по-вероятно
да изпитат определени нежелани реакции, включително подуване на лицето, пневмония,
плеврален излив, тревожност, депресия, безсъние, диспнея, левкопения, лимфопения, миалгия,
артралгия, агеузия, замаяност, инфекция на горните дихателни пътища, мукозит и ринит.
Сериозни нежелани реакции, наблюдавани при клиничните проучвания с темсиролимус за
авансирал БКК, но не и при клиничните проучвания с темсиролимус при МКЛ, включват:
анафилаксия, нарушено заздравяване на рани, бъбречна недостатъчност с летален изход и
белодробна емболия.
Сериозните нежелани реакции, наблюдавани при клиничните проучвания с темсиролимус при
МКЛ, но не и при клиничните проучвания с темсиролимус за авансирал БКК включват:
тромбоцитопения и неутропения (включително фебрилна неутропения).
Вижте точка 4.4 за допълнителна информация по отношение на сериозните нежелани реакции,
включително подходящи мерки, които трябва да се предприемат при настъпване на определени
реакции.
Възникването на нежелани реакции в следствие на дозировка от 175 mg темсиролимус/седмица
при МКЛ, напр. степен 3 или 4, за инфекции или тромбоцитопения, е свързано с по-голяма
честота от тази, наблюдавана при 75 mg темсиролимус/седмица или при конвенционална
химиотерапия.
Табличен списък на нежеланите реакции
По-долу са описани нежеланите реакции, съобщени при пациенти с БКК и МКЛ при
проучванията фаза 3 (табл. 1), по системно-органен клас, честота и степен на тежест (NCICTCAE). Честотите са дефинирани, както следва: много чести ( 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки ( 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000)
и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко
групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в
низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
13
Табл. 1: Нежелани реакции от клинични изпитвания при БКК (проучване 3066K1-304) и
при МКЛ (проучване 3066K1-305)
Системо-органен
клас
Честота Нежелана реакция Всички
степени
n (%)
Степен
3 и 4
n (%)
Инфекции и
инфестации
Много чести Бактериални и вирусни инфекции
(включително инфекция, вирусна
инфекция, целулит, херпес зостер,
орален херпес, грип, херпес
симплекс, очен херпес зостер,
херпесна вирусна инфекция,
бактериална инфекция, бронхит*,
абсцес, ранева инфекция, постоперативна ранева инфекция)
91 (28,3) 18 (5,6)
Пневмонияа
(включително
интерстициална пневмония) 35 (10,9) 16 (5,0)
Чести Сепсис* (включително септичен
шок) 5 (1,5) 5 (1,5)
Кандидоза (включително орална и
анална кандидоза) и гъбична
инфекция/ гъбична инфекция на
кожата
16 (5,0) 0 (0,0)
Инфекция на пикочните пътища
(включително цистит) 29 (9,0) 6 (1,9)
Инфекция на горните дихателни
пътища
26 (8,1) 0 (0,0)
Фарингит 6 (1,9) 0 (0,0)
Синузит 10 (3,1) 0 (0,0)
Ринит 7 (2,2) 0 (0,0)
Фоликулит 4 (1,2) 0 (0,0)
Нечести Ларингит 1 (0,3) 0 (0,0)
Нарушения на
кръвта и
лимфната
система
Много чести Неутропения 46 (14,3) 30 (9,3)
Тромбоцитопения** 97 (30,2) 56 (17,4)
Анемия 132(41,1) 48 (15)
Чести Левкопения ** 29 (9,0) 10 (3,1)
Лимфопения 25 (7,8) 16 (5,0)
Нарушения на
имунната система
Чести Реакция на свръхчувствителност/
лекарствена свръхчувствителност
24 (7,5) 1 (0,3)
Нарушения на
метаболизма и
храненето
Много чести Хипергликемия 63 (19,6) 31 (9,7)
Хиперхолестеролемия 60 (18,79) 1 (0,3)
Хипертриглицеридемия 56 (17,4) 8 (2,5)
Понижен апетит 107 (33,3) 9 (2,8)
Хипокалиемия 44 (13,7) 13 (4,0)
Чести Захарен диабет 10 (3,1) 2 (0,6)
Дехидратация 17 (5,3) 8 (2,5)
Хипокалциемия 21 (6,5) 5 (1,6)
Хипофосфатемия 26 (8,1) 14 (4,4)
Хиперлипидемия 4 (1,2) 0 (0,0)
Психични
нарушения
Много чести Безсъние 45 (14,0) 1 (0,3)
Чести Депресия 16 (5,0) 0 (0,0)
Тревожност 28 (8,7) 0 (0,0)
14
Системо-органен
клас
Честота Нежелана реакция Всички
степени
n (%)
Степен
3 и 4
n (%)
Нарушения на
нервната система
Много чести Дисгеузия 55 (17,1) 0 (0,0)
Главоболие 55 (17,1) 2 (0,6)
Чести Замаяност 30 (9,3) 1 (0,3)
Парестезия 21 (6,5) 1 (0,3)
Сънливост 8 (2,5) 1 (0,3)
Агеузия 6 (1,9) 0 (0,0)
Нечести Вътречерепен кръвоизлив 1 (0,3) 1 (0,3)
Нарушения на
очите
Чести Конюнктивит (включително
конюнктивит, слъзни нарушения) 16 (6,0) 1 (0,3)
Нечести Очен кръвоизлив*** 3 (0,9) 0 (0,0)
Сърдечни
нарушения
Нечести Перикарден излив 3 (0,9) 1 (0,3)
Съдови
нарушения
Чести Венозен тромбоемболизъм
(включително дълбока венозна
тромбоза, венозна тромбоза)
7 (2,2) 4 (1,2)
Тромбофлебит 4 (1,2) 0 (0,0)
Хипертония 20 (6,2) 3 (0,9)
Респираторни,
гръдни и
медиастинални
нарушения
Много чести Диспнеяа
79 (24,6) 27 (8,4)
Епистаксис ** 69 (21,5) 1 (0,3)
Кашлица 93 (29) 3 (0,9)
Чести
Интерстициална белодробна
болеста,
**** 16 (5,0) 6 (1,9)
Плеврален излива,б 19 (5,9) 9 (2,8)
Нечести Белодробна емболия а
2 (0,6) 1 (0,3)
Стомашночревни
нарушения
Много чести Гадене 109 (34,0) 5 (1,6)
Диария 109(34,0) 16 (5,0)
Стоматит 67 (20,9) 3 (0,9)
Повръщане 57 (17,8) 4 (1,2)
Запек 56 (17,4) 0 (0,0)
Коремна болка 56 (17,4) 10 (3,1)
Чести Стомашно-чревен кръвоизлив
(включително анален, ректален,
хемороидален кръвоизлив,
кръвоизлив на устните и устата,
кървене на венците)
16 (5,0) 4 (1,2)
Гастрит ** 7 (2,1) 2 (0,6)
Дисфагия 13 (4,0) 0 (0,0)
Подуване на корема 14 (4,4) 1 (0,3)
Афтозен стоматит 15 (4,7) 1 (0,3)
Болка в устата 9 (2,8) 1 (0,3)
Гингивит 6 (1,9) 0 (0,0)
Нечести Перфорация на черватаа
/ дуоденума 2 ( 0,6) 1 (0,3)
15
Системо-органен
клас
Честота Нежелана реакция Всички
степени
n (%)
Степен
3 и 4
n (%)
Нарушения на
кожата и
подкожната
тъкан
Много чести Обрив (включително обрив,
пруритозен обрив, макуло-папулозен
обрив, генерализиран обрив,
макулозен обрив, папулозен обрив)
138 (43,0) 16 (5,0)
Пруритус (включително
генерализиран пруритус) 69 (21,5) 4 (1,2)
Суха кожа 32 (10,0) 1 (0,3)
Чести Дерматит 6 (1,9) 0 (0,0)
Ексфолиативен обрив 5 (1,6) 0 (0,0)
Акне 15 (4,7) 0(0,0)
Нарушения на ноктите 26 (8,1) 0 (0,0)
Екхимоза*** 5 (1,6) 0 (0,0)
Петехии*** 4 (1,2) 0 (0,0)
Нарушения на
мускулноскелетната
система и
съединителната
тъкан
Много чести Артралгия 50 (15,6) 2 (0,6)
Болка в гърба 53 (16,5) 8 (2,5)
Чести
Миалгия 19 ( 5,9) 0 (0,0)
Нарушения на
бъбреците и
пикочните
пътища
Чести Бъбречна недостатъчноста
5 (1,6) 0 (0,0)
Общи нарушения
и ефекти на
мястото на
приложение
Много чести Умора 133 (41,4) 31 (9,7)
Оток (включително генерализиран
оток, оток на лицето, периферен
оток, оток на скротума, генитален
оток)
122 (38,0) 11 (3,4)
Астенияа
67 (20,9) 16 (5,0)
Възпаление на лигавиците 66 (20,6) 7 (2,2)
Треска 91 (28,3) 5 (1.6)
Болка 36 (11,2) 7 (2,2)
Втрисане 32 (10,0) 1 (0,3)
Болка в гърдите 32 (10,0) 1 (0,3)
Нечести Нарушено заздравяване на рани 2 (0,6) 0 (0,0)
Изследвания Много чести Повишени стойности на креатинин
в кръвта
35 (10,9) 4 (1,2)
Чести Повишени стойности на аспартат
аминотрансфераза 27 (8,4) 5 (1,6)
Чести Повишени стойности на аланин
аминотрансфераза 17 (5,3) 2 (0,6)
a: Един летален случай
б: Едно фатално събитие с плеврален излив, настъпило в рамото с ниска доза (175/25 mg) на
проучването при МКЛ
*Повечето NCI-CTC реакции от трета и по-висока степен, наблюдвани при клиничните
изпитвания на темсиролимус при МКЛ
** Повечето NCI-CTC реакции от всички степени, наблюдвани при клиничните изпитвания на
темсиролимус при МКЛ
*** Всички NCI-CTC реакции степен 1 и 2, наблюдвани при клиничните изпитвания на
темсиролимус при МКЛ
16
****Интерстициалната белодробна болест се определя чрез набор от свързани предпочитани
термини: интерстициална белодробна болест (n = 6), пневмонитa
(n = 7), алвеолит (n = 1),
алергичен алвеолит (n = 1), белодробна фиброза (n = 1) и еозинофилна пневмония (n = 0).
Нежеланите лекарствени реакции, за които е съобщено при постмаркетинговия опит, са
описани по-долу (табл. 2)
Табл. 2: Нежелани лекарствени реакции, съобщени при постмаркетинговия опит
Системо-органен клас Честота Нежелани реакции
Инфекции и инфестации Редки Пневмония, причинена от
Pneumocystis jiroveci
Нарушения на имунната
система
С неизвестна честота Реакции от типа на
ангионевротичен оток
Нарушения на кожата и
подкожната тъкан
С неизвестна честота Синдром на Stevens-Johnson
Нарушения на мускулноскелетната система и
съединителната тъкан
С неизвестна честота Рабдомиолиза
Описание на избрани нежелани реакции
Постмаркетингов опит
Съобщава се за реакции от типа на ангионевротичен оток при някои пациенти, които са
получавали едновременно темсиролимус и ACE-инхибитори.
Съобщени са случаи на PCP, някои от тях с летален изход (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
По време на проучване фаза 1/2, на 71 пациенти (59 пациенти на възраст от 1 до 17 години и 12
пациенти на възраст от 18 до 21 години) е прилаган темсиролимус при дози 10 mg/m2
до
150 mg/m2 (вж. точка 5.1).
Нежеланите реакции, съобщени при най-висок процент от пациентите, са били хематологични
(анемия, левкопения, неутропения и тромбоцитопения), метаболитни (хиперхолестеролемия,
хиперлипемия, хипергликемия, повишени стойности на серумната аспартат-аминотрансфераза
(АСАТ) и серумната аланин аминотрансфераза (АЛАТ) и храносмилателни (мукозит, стоматит,
гадене и повръщане).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в
Приложение V.
4.9 Предозиране
Няма конкретно лечение за предозиране на темсиролимус. Темсиролимус е прилаган
безопасно, многократно интравенозно в дози до 220 mg/m2
на пациенти с бъбречен рак, но при
МКЛ две приложения на 300 mg темсиролимус/седмица на един пациент довеждат до степен 3
ректален кръвоизлив и степен 2 диария.
17
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори; ATC
код: L01X E09
Механизъм на действие
Темсиролимус е селективен инхибитор на mTOR (таргетен за рапамицин при бозайници).
Темсиролимус се свързва с вътреклетъчен протеин (FKBP-12) и комплексът протеинтемсиролимус се свързва и инхибира действието на mTOR, който контролира клетъчното
делене. In vitro, при високи концентрации (10-20 M) темсиролимус може да се свърже и да
инхибира mTOR в отсъствие на FKBP-12. Наблюдава се двуфазен дозов отговор на инхибиране
на клетъчния растеж. Високите концентрации водят до пълно инхибиране на клетъчния растеж
in vitro, докато инхибирането, медиирано само от комплекса FKBP-12/темсиролимус, води до
намаляване на клетъчната пролиферация с приблизително 50%. Инхибирането на действието
на mTOR води до забавяне на растежа във фаза G1 при наномоларни концентрации и до
блокиране на растежа при микромоларни концентрации в третираните туморни клетки, което е
резултат от избирателно прекъсване на транслацията на протеини-регулатори на клетъчния
цикъл като тип D циклини, c-myc и орнитиндекарбоксилаза. Когато се инхибира действието на
mTOR, се блокира способността му да фосфорилира и така да контролира действието на
протеиновите фактори на транслацията (4E-BP1 и S6K – и двата след mTOR в P13 киназа/AKT
пътя), които контролират клетъчното делене.
Освен регулацията на протеините на клетъчния цикъл, mTOR може да регулира транслацията
на индуцируемите от хипоксия фактори HIF-1 и HIF-2 алфа. Тези транскрипционни фактори
регулират способността на туморите да се приспособяват към хипоксична микросреда и да
образуват ангиогенния фактор съдово-ендотелен растежен фактор (VEGF). Противотуморният
ефект на темсиролимус следователно може също отчасти да се дължи на способността му да
потиска нивата на HIF и VEGF в тумора или туморната микросреда, като така нарушава
развитието на кръвоносните съдове.
Клинична ефикасност и безопасност
Бъбречноклетъчен карцином
Безопасността и ефикасността на темсиролимус при лечението на напреднал БКК са проучени
при следните две рандомизирани клинични проучвания:
Клинично проучване на БКК 1
Клинично проучване на БКК 1 е фаза 3, многоцентрово, 3-раменно, рандомизирано, открито
проучване при нелекувани преди това пациенти с напреднал БКК и с 3 или повече, от 6
предварително избрани прогностични рискови фактора (по-малко от 1 година от момента на
първоначалната диагноза на БКК до рандомизирането, статус по скалата на Karnofsky 60 или
70, хемоглобин под долната граница на нормата, коригиран калций над 10 mg/dl,
лактатдехидрогеназа > 1,5 пъти над горната граница на нормата, повече от 1 орган на
метастазиране). Първичната крайна точка на проучването е общата преживяемост (ОП).
Вторичните крайни точки включват преживяемост без прогресия (ПБП), степен на обективно
повлияване (СОП), степен на клинична полза, време до неуспех от лечението (ВНЛ) и
измерване на преживяемостта, преизчислена към качеството. Пациентите са стратифицирани
по предхождаща нефректомия в 3 географски региона и са случайно разпределени (1:1:1) да
получават само IFN- (n = 207), само темсиролимус (25 mg веднъж седмично; n = 209) или
комбинацията от IFN- и темсиролимус (n = 210).
18
При клинично проучване на БКК 1, темсиролимус 25 mg е свързан със статистически значимо
предимство пред IFN- при първичната крайна точка ОП при втория предварително определен
междинен анализ (n = 446 събития, p = 0,0078). Рамото на темсиролимус показва 49%
увеличаване при медианата на ОП в сравнение с рамото на IFN-. Темсиролимус е свързан
също със статистически значими предимства пред IFN- по отношение на вторичните крайни
точки ПБП, ВНЛ и степента на клиничната полза.
Комбинацията от темсиролимус 15 mg и IFN-не води до значимо увеличаване на общата
преживяемост в сравнение с IFN-самостоятелно, както при междинния анализ (медиана 8,4
спрямо 7,3 месеца, коефициент на риска = 0,96, p = 0,6965), така и при окончателния анализ
(медиана 8,4 спрямо 7,3 месеца, коефициент на риска = 0,93, p = 0,4902). Лечението с
комбинацията темсиролимус и IFN-α води до статистически значимо повишаване на честотата
на определени нежелани реакции от степен 3-4 (загуба на тегло, анемия, неутропения,
тромбоцитопения и възпаление на лигавиците) в сравнение с нежеланите реакции,
наблюдавани в рамената на IFN-α или темсиролимус самостоятелно.
Обобщение на резултатите за ефикасност при клинично проучване на БКК 1 с
темсиролимус
Параметър темсиролимус
n = 209
IFN-
n = 207
P-стойностa Коефициент на
риска (95%
ДИ)b
Предварително определен междинен анализ
Медиана на
общата
преживяемост
Месеци (95%
ДИ)
10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0078 0,73 (0,58, 0,92)
Окончателен анализ
Медиана на
общата
преживяемост
Месеци (95%
ДИ)
10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0,97)
Медиана на
преживяемостта
без прогресия
по независима
оценка
Месеци (95%
ДИ)
5,6 (3,9, 7,2) 3,2 (2,2, 4,0) 0,0042 0,74 (0,60, 0,91)
Медиана на
преживяемостта
без прогресия
по оценка на
изследователя
Месеци (95%
ДИ)
3, 8 (3, 6, 5,2) 1,9 (1,9, 2,2) 0,0028 0, 74 (0, 60, 0,
90)
Степен на общо
повлияване по
независима
оценка
% (95% ДИ)
9,1 (5,2, 13,0) 5,3 (2,3, 8,4) 0,1361c NA
ДИ = доверителен интервал; NA = неприложимо.
a
. Въз основа на логаритмично трансформиран ренков тест, стратифициран по
19
предхождаща нефректомия и регион.
b
. Въз основа на модел на Cox за пропорционалност на риска, стратифициран по
предхождаща нефректомия и регион.
c
. Въз основа на тест на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по предхождаща
нефректомия и регион.
При клинично проучване на БКК 1, 31% от пациентите, лекувани с темсиролимус, са на 65
години или по-възрастни. При пациентите на възраст под 65 години медианата на общата
преживяемост е 12 месеца (95% ДИ 9,9, 14,2) с коефициент на риска 0,67 (95% ДИ 0,52-0,87) в
сравнение с тези, лекувани с IFN-При пациентите на 65 години или по-възрастни, медианата
на общата преживяемост е 8,6 месеца (95% ДИ 6,4-11,5) с коефициент на риска 1,15 (95% ДИ
0,78, 1,68) в сравнение с тези, лекувани с IFN-
Клинично проучване на БКК 2
Клинично проучване на БКК 2 е рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово проучване с
амбулаторни пациенти за оценка на ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на три
дози темсиролимус, прилагани на лекувани преди това пациенти с напреднал БКК. Първичната
крайна точка за ефикасност е СОО, но ОП също е оценена. Сто и единадесет (111) пациенти са
случайно разпределени в съотношение 1:1:1 да получават 25 mg, 75 mg или 250 mg
темсиролимус интравенозно веднъж седмично. При рамото на 25 mg (n = 36) всички пациенти
са имали метастатична болест; 4 (11%) не са имали предхождаща химио- или имунотерапия; 17
(47%) са имали един вид предхождащо лечение и 15 (42%) са имали 2 или повече вида
предхождащо лечение за БКК. Двадесет и седем (27, 75%) са претърпели нефректомия.
Двадесет и четири (24, 67%) са имали статус (PS) по скалата на Източна кооперативна
онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) = 1, а 12 (33%) са имали ECOG
PS = 0.
За пациентите, лекувани веднъж седмично с 25 mg темсиролимус, ОП е 13,8 месеца (95% ДИ:
9,0, 18,7 месеца); СОП е 5,6% (95% ДИ: 0,7, 18,7%).
Мантелноклетъчен лимфом
Безопасността и ефикасността на интравенозен темсиролимус за лечението на рецидивирал
и/или рефракторен МКЛ са проучени в следното клинично проучване фаза 3.
Клинично проучване при МКЛ
Клиничното проучване при МКЛ е контролирано, рандомизирано, открито, многоцентрово
проучване при амбулаторни пациенти, сравняващо 2 различни схеми на прилагане на
темсиролимус, с избрано от изследователя лечение на пациенти с рецидивирал и/или
рефрактерен МКЛ. До проучването са допуснати пациенти с МКЛ (който е потвърден от
анализ на хистологията, имунофенотипа и циклин D1), които са получили преди това от
2 до 7 курса на терапия, включващи антрациклини и алкилиращи средства, и ритуксимаб (и
биха могли да включват трансплантация на хематопоетични стволови клетки), и чието
заболяване е рецидивирало и/или рефрактерно. Пациентите са рандомизирани в съотношение
1:1:1 да получават темсиролимус интравенозно 175 mg (3 последователни седмични дози),
последвани от 75 mg седмично (n = 54), темсиролимус интравенозно 175 mg (3 последователни
седмични дози), последвани от 25 mg седмично (n = 54), или по избор на изследователя лечение
само с едно средство (както е уточнено в протокола; n = 54). Терапиите по избор на
изследователя включват: гемцитабин (интравенозно: 22 [41,5%]), флударабин (интравенозно:
12 [22,6%] или перорално: 2 [3,8%]), хлорамбуцил перорално: 3 [5,7%]), кладрибин
(интравенозно: 3 [5,7%]), етопозид (интравенозно: 3 [5,7%]), циклофосфамид (перорално: 2
[3,8%]), талидомид (перорално: 2 [3,8%]), винбластин (интравенозно: 2 [3,8%]), алемтузумаб
(интравенозно: 1 [1,9%]) и леналидомид (перорално: 1 [1,9%]). Първичната крайна точка на
проучването е ПБП, преценена от независим рентгенолог и от онкологичен преглед.
Вторичните крайни точки за ефикасност включват ОП и СОП.
20
Резултатите от клиничното проучване при МКЛ са обобщени в следващата таблица.
Темсиролимус 175/75 (темсиролимус 175 mg седмично в продължение на 3 седмици,
последвани от 75 mg седмично) води до подобрение на ПБП в сравнение с избора на
изследователя при пациенти с рецидивирал и/или рефрактерен МКЛ, което е статистически
значимо (коефициент на риска = 0,44; p-стойност = 0,0009). Медианата на ПБП в групата на
темсиролимус 175/75 mg (4,8 месеца) е удължена с 2,9 месеца в сравнение с групата с избрано
от изследователя лечение (1,9 месеца). ОП е подобна.
Темсиролимус се свързва също със статистически значими предимства пред избора на
изследователя по отношение на вторичната крайна точка СОП. Оценките на ПБП и СОП се
основават на заслепен независим рентгенологичен анализ на повлияването на тумора с
използване на критериите International Workshop Criteria.
Обобщение на резултатите за ефикасност от клиничното проучване на темсиролимус
при МКЛ
Параметър
Темсиролимус
175/75 mg
n = 54
Избор на
изследователя
(inv choice)
n = 54
P-стойност
Коефициент на
риска (97,5%
ДИ)a
Медиана на
преживяемост
без прогресияб
Месеци (97,5%
ДИ)
4,8 (3,1, 8,1) 1,9 (1,6, 2,5) 0,0009в
0,44 (0,25, 0,78)
Степен на
обективно
повлияванеб
% (95% ДИ)
22,2 (11,1, 33,3) 1,9 (0,0, 5,4) 0,0019г NA
Обща
преживяемост
Месеци (95%
ДИ)
12,8 (8,6, 22,3) 10,3 (5,8, 15,8) 0,2970в
0,78 (0,49, 1,24)
Преживяемост
от една година
% (97.5% ДИ)
0,47 (0,31, 0,61) 0,46 (0,30, 0,60)
a В сравнение с inv choice въз основа на модел на Cox за пропорционалност на риска
б Оценката на болестта се основава на рентгенографски преглед от независими рентгенолози и
преглед на клиничните данни от независими онколози.
в В сравнение с inv choice въз основа на логаритмично трансформиран ренков тест.
г В сравнение само с inv choice въз основа на точния тест на Fisher.
Съкращения: ДИ = доверителен интервал; NA = неприложимо.
В групата на лечение с темсиролимус 175 mg (3 последователни седмични дози), последван от
25 mg седмично, не се установява значимо увеличение на ПБП в сравнение с избраното от
изследователя лечение (медиана 3,4 спрямо 1,9 месеца, коефициент на риска = 0,65, ДИ = 0,39,
1,10, p = 0,0618).
В клиничното проучване при МКЛ няма разлика в ефикасността при пациентите по отношение
на възраст, пол, раса, географски регион или характеристики на заболяването на изходното
ниво.
Педиатрична популация
По време на експлораторно проучване за безопасност и ефикасност, фаза 1/2, на 71 пациенти
(59 пациенти на възраст от 1 до 17 години и 12 пациенти на възраст от 18 до 21 години) е
21
прилаган темсиролимус като интравенозна инфузия за 60 минути, веднъж седмично на
триседмични цикли. В първата част, на 14 пациенти на възраст от 1 до 17 години, с авансирали
рекурентни/рефрактерни солидни тумори, е приложен темсиролимус с дози от 10 mg/m2
до
150 mg/m2
. Във втората част, на 45 пациенти на възраст от 1 до 17 години с
рекурентен/рецидивирал рабдомиосарком, невробластом или глиом с висока степен на
малигненост е приложен темсиролимус със седмична доза от 75 mg/m2
. Нежеланите реакции в
повечето случаи са били подобни на наблюдаваните при възрастни (вж точка 4.8).
Установено е, че темсиролимус е неефективен при педиатрични пациенти с невробластом,
рабдомиосарком и глиом с висока степен на малигненост (n = 52). При пациенти с
невробластом степента на обективен отговор е била 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). След 12-
седмично лечение не е наблюдаван терапевтичен отговор при пациенти с рабдомиосарком или
глиом с висока степен на малигненост. Нито една от трите кохорти не е отговаряла на
критериите за преминаване във втория етап на двуетапния дизайн по Simon.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на
резултатите от проучванията с Torisel във всички подгрупи на педиатричната популация при
МКЛ (за педиатричната употреба вж. точка 4.2).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След прилагане на еднократна интравенозна доза от 25 mg темсиролимус при пациенти с рак,
средната Cmax в цяла кръв е 585 ng/ml (коефициент на вариация, CV = 14%), и средната AUC в
кръвта е 1627 ngh/ml (CV = 26%). При пациенти, получаващи 175 mg седмично в продължение
на 3 седмици, последвано от 75 mg седмично, изчислената Cmax в цяла кръв в края на инфузията
е 2 457 ng/ml през седмица 1 и 2 574 ng/ml през седмица 3.
Разпределение
Темсиролимус показва полиекспоненциално спадане на концентрацията в цяла кръв, а
разпределението може да се обясни с преференциалното свързване с FKBP-12 в кръвните
клетки. Средната ±стандартно отклонение (СО) дисоциационна константа (Kd) на свързване е
5,1 ±3,0 ng/ml, отразяваща концентрацията, при която 50% от свързващите места в кръвните
клетки са заети. Разпределението на темсиролимус е дозозависимо със средно (10-ти, 90-ти
персентил) максимално специфично свързване в кръвните клетки 1,4 mg (0,47 до 2,5 mg). След
еднократна интравенозна доза от 25 mg темсиролимус средният стационарен обем на
разпределение в цяла кръв при пациенти с рак е 172 литра.
Биотрансформация
Сиролимус, който е еквипотентен с темсиролимус, се наблюдава като основен метаболит при
хора след интравенозно лечение. По време на in vitro проучвания на метаболизма на
темсиролимус са наблюдавани сиролимус, секо-темсиролимус и секо-сиролимус.
Допълнителни метаболитни пътища са хидроксилиране, редукция и деметилиране. След
еднократна интравенозна доза от 25 mg при пациенти с рак AUC на сиролимус е 2,7 пъти поголяма от AUC на темсиролимус главно поради по-дългия полуживот на сиролимус.
Елиминиране
След еднократна интравенозна доза от 25 mg темсиролимус средният СО системен клирънс на
темсиролимус от цяла кръв е 11,4 2,4 l/час. Средният полуживот на темсиролимус и
сиролимус са съответно 17,7 часа и 73,3 часа. След прилагане на [14C] темсиролимус
екскрецията е била основно с фецеса (78%), като на бъбречното елиминиране на активното
вещество и метаболитите се падат 4,6% от приложената доза. В пробите от човешки фецес не
22
се откриват сулфатни или глюкуронидни конюгати, което предполага, че сулфатирането и
глюкуронирането по всяка вероятност не са основни пътища, участващи в екскретирането на
темсиролимус. Следователно не се очаква инхибиторите на тези метаболитни пътища да
засегнат елиминирането на темсиролимус.
Прогнозираните по модел стойности за клирънса от плазма след прилагане на доза от 175 mg за
3 седмици и впоследствие на 75 mg за 3 седмици показват най-ниски концентрации на
темсиролимус и метаболита сиролимус съответно приблизително 1,2 ng/ml и 10,7 ng/ml.
Установено е, че темсиролимус и сиролимус са субстрати на P-gp in vitro.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Инхибиране на CYP изоформи
При in vitro проучвания в човешки чернодробни микрозоми темсиролимус инхибира
каталитичното действие на CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C8 с Ki стойности съответно
3,1, 1,5, 14 и 27 μM.
IC50 стойностите за инхибирането на CYP2B6 и CYP2E1 от темсиролимус са съответно 48 и
100 μM. На базата на средната Cmax в цяла кръв 2,6 μM за темсиролимус при пациенти с МКЛ,
получаващи дозата от 175 mg, съществува възможност за взаимодействия с едновременно
приложените лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4/5, при пациенти, лекувани
с дозата от 175 mg темсиролимус (вж. точка 4.5). Физиологично базирано фармакокинетично
моделиране е показало, че след четири седмици на лечение с темсиролимус, когато мидазолам
се приема няколко часа след началото на инфузията на темсиролимус, AUC на мидазолам може
да бъде увеличена 3-4 пъти и Cmax около 1,5 пъти. Не е вероятно обаче концентрациите на
темсиролимус в цяла кръв след интравенозно приложение на темсиролимус да инхибират
метаболитното очистване на едновременно прилагани лекарствени продукти, които са
субстрати на CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 или CYP2E1.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Темсиролимус трябва да се прилага с внимание при пациенти с чернодробно увреждане.
Темсиролимус се отстранява главно чрез черния дроб.
Фармакокинетиката на темсиролимус и сиролимус е изследвана при едно открито проучване с
повишаване на дозата при 110 пациенти със злокачествени образувания в напреднал стадий и
нормална или увредена чернодробна функция. При 7 пациенти с тежко чернодробно увреждане
(ODWG, група D), получаващи дозата от 10 mg темсиролимус, средната AUC на темсиролимус
е ~1,7-пъти по-висока в сравнение със 7 пациенти с леко чернодробно увреждане (ODWG,
група B). За пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва намаляване на дозата
темсиролимус до 10 mg, за да се осигури експозиция на темсиролимус плюс сиролимус в
кръвта (средна AUCsum приблизително 6 510 ng·h/ml; n=7), които се доближават до нивата след
дозата от 25 mg (средна AUCsum приблизително 6580ng·h/ml; n=6) при пациенти с нормална
чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 4.4).
AUCsum на темсиролимус и сиролимус на ден 8 при пациенти с лека и умерена степен на
чернодробно увреждане, приемащи 25 mg темсиролимус е подобна на установената при
пациенти без чернодробно увреждане, приемащи 75 mg (средна AUCsum при леко увреждане:
приблизително 9770 ng*h/ml, n=13; при умерено: приблизително 12380 ng*h/ml, n=6; нормална
чернодробна функция: приблизително 10580 ng*h/ml, n=4).
23
Пол, тегло, раса, възраст
Фармакокинетиката на темсиролимус и сиролимус не се повлиява значимо от пола или
телесното тегло. Не се наблюдават значими разлики в експозицията, когато данни от
европеидната популация се сравняват с японската или с негроидната популация.
При анализа на фармакокинетичните данни за популацията, увеличеното телесно тегло (между
38,6 и 158,9 kg) се свързва с двоен диапазон на най-ниска концентрация на сиролимус в цяла
кръв.
Има фармакокинетични данни за темсиролимус и сиролимус при пациенти на възраст до 79
години. Възрастта изглежда не повлиява значимо фармакокинетиката на темсиролимус и
сиролимус.
Педиатрична популация
При педиатричната популация клирънсът на темсиролимус е бил по-нисък и експозицията
(AUC) е била по-висока, отколкото при възрастни. За разлика от това експозицията на
сиролимус е била пропорционално понижена при педиатрични пациенти, така че общата
експозиция, измерена като сума от AUC (AUCsum) на темсиролимус и сиролимус, е била
сравнима с тази при възрастни.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Нежелани реакции, които не са наблюдавани при клинични проучвания, но са наблюдавани
при животни при нива на експозиция, подобни или дори по-ниски от клиничните нива на
експозиция и имат възможно значение за клиничната употреба, са както следва: вакуолизация
на клетките на панкреасните острови (плъх), тестикуларна тубулна дегенерация (мишка, плъх и
маймуна), лимфоидна атрофия (мишка, плъх и маймуна), възпаление на колона/цекума с
наличие на смесени клетки (маймуна) и пулмонална фосфолипидоза (плъх).
При маймуни се наблюдава диария със смесеноклетъчно възпаление на цекума или колона,
която е свързана с възпалителен отговор и може да се дължи на нарушаване на нормалната
чревна флора.
При мишки, плъхове и маймуни се наблюдава общ възпалителен отговор, за който
свидетелства повишеното ниво на фибриноген и неутрофили и/или промени в серумните
протеини, въпреки че в някои случаи тези клинично-патологични промени се отдават на кожно
или чревно възпаление, както беше споменато по-горе. При някои животни липсват
специфични клинични наблюдения или хистологични промени, които предполагат възпаление.
Темсиролимус не е бил генотоксичен при батерия in vitro (бактериална обратна мутация в
Salmonella typhimurium и Escherichia coli, права мутация в миши лимфомни клетки и
хромозомни аберации в яйчникови клетки от Китайски хамстер) и in vivo (мише микроядро)
тестове.
Не са провеждани проучвания за канцерогенност с темсиролимус; сиролимус обаче, който е
главният метаболит на темсиролимус при хора, е канцерогенен при мишки и плъхове.
Съобщават се следните ефекти при мишки и/или плъхове при проведените проучвания за
канцерогенност: гранулоцитна левкемия, лимфом, хепатоцелуларен аденом и карцином и
тестикуларен аденом.
Понижаване на теглото на тестисите и/или хистологични лезии (напр. тубулна атрофия и
тубулни гигантски клетки) се наблюдават при мишки, плъхове и маймуни. При плъхове тези
промени са съпроводени от понижено тегло на допълнителните полови жлези (епидидими,
простата, семенни мехурчета). В проучвания за токсичност върху репродукцията при животни
се съобщава за намален фертилитет и частично обратимо намаляване на броя на
24
сперматозоидите при мъжки плъхове. Експозициите при животни са по-ниски, отколкото
наблюдаваните при хора, получаващи клинично релевантни дози темсиролимус.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Концентрат
Безводен етанол
α-токоферол рацемат (E 307)
Пропиленгликол
Лимонена киселина (E 330)
Разтворител
Полисорбат 80 (E-433)
Макрогол 400
Безводен етанол
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение
на тези, посочени в точка 6.6.
Torisel 30 mg концентрат не трябва да се прибавя директно към водни инфузионни разтвори.
Директното прибавяне на Torisel 30 mg концентрат към водни разтвори ще доведе до
преципитиране на лекарствения продукт.
Винаги разреждайте Torisel 30 mg концентрат с 1,8 ml от осигурения разтворител преди
прибавянето му към инфузионния разтвор. Сместа концентрат-разтворител може да се прилага
само в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
След разреждане Torisel съдържа полисорбат 80, за който е известно, че повишава степента на
екстракция на ди-(2-етилхексил)фталат (DEHP) от поливинилхлорид (PVC). Тази
несъвместимост да се има предвид при приготвянето и прилагането на Torisel. Важно е
препоръките в точки 4.2 и 6.6 да се следват стриктно.
Сакове и медицински изделия от PVC не трябва да се използват за прилагането на препарати,
съдържащи полисорбат 80, тъй като полисорбат 80 извлича DEHP от PVC.
6.3 Срок на годност
Неотворен флакон
3 години
След първото разреждане на Torisel 30 mg концентрата с 1,8 ml от осигурения разтворител:
до 24 часа, когато се съхранява под 25C и се предпазва от светлина.
След допълнително разреждане на сместа концентрат-разтворител с натриев хлорид 9 mg/ml
(0,9%) инжекционен разтвор:
6 часа, когато се съхранява под 25C и се предпазва от светлина.
25
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2C – 8C).
Да не се замразява.
Съхранявайте флаконите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт, вижте точка 6.3.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Концентрат
Флакон от прозрачно стъкло (тип 1) със запушалка от бутилова гума и пластмасова отчупваща
се капачка с алуминиева обкатка, съдържаща 1,2 ml концентрат.
Разтворител
Флакон от прозрачно стъкло (тип 1) със запушалка от бутилова гума и пластмасова отчупваща
се капачка с алуминиева обкатка, съдържащ 2,2 ml разтворител.
Размер на опаковката: 1 флакон концентрат и 1 флакон разтворител.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
По време на работа и приготвяне на смесите, Torisel трябва да се предпазва от прекомерно
излагане на изкуствена или естествена слънчева светлина.
Когато се разреди, Torisel съдържа полисорбат 80 и поради това трябва да се използват
подходящи материали за приложение (вж. точки 6.1 и 6.2).
Сакове/контейнери, които влизат в контакт с Torisel, трябва да са изработени от стъкло,
полиолефин или полиетилен.
Torisel концентрат и разтворител трябва да бъде инспектиран визуално за частици и
обезцветяване преди прилагане.
Да не се употребява ако съдържа частици или е с променен цвят. Да се използва нов
флакон.
Разреждане
Концентратът за инфузионен разтвор трябва да се разреди с осигурения разтворител
преди да се инжектира в сак/бутилка с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен
разтвор.
Бележка: За МКЛ ще са необходими няколко флакона за всяка доза над 25 mg. Всеки флакон
Torisel трябва да се разреди в съответствие с дадените по-долу указания. Нужното количество
смес от концентрат-разтворител от всеки флакон трябва да се смеси в една спринцовка, за да се
инжектира бързо в 250 ml сак/бутилка с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор
(вж. точка 4.2).
26
Сместа концентрат-разтворител трябва да бъде инспектиранa визуално за частици и
обезцветяване.
Да не се употребява ако съдържа частици или е с променен цвят.
При приготвянето на разтвора трябва да се извърши следният двуетапен процес в асептични
условия в съответствие с местните стандарти за работа с цитотоксични/цитостатични
лекарствени продукти:
СТЪПКА 1: РАЗРЕЖДАНЕ НА КОНЦЕНТРАТА ЗА ИНФУЗИОНЕН РАЗТВОР С
ОСИГУРЕНИЯ РАЗТВОРИТЕЛ
 Изтеглете 1,8 ml от осигурения разтворител.
 Инжектирайте тези 1,8 ml разтворител във флакона с Torisel 30 mg концентрат.
 Смесете разтворителя и концентрата добре чрез обръщане на флакона. Трябва да се
осигури достатъчно време, за да се отделят въздушните мехурчета. Разтворът трябва да е
бистър до леко опалесцентен, безцветен до жълт, практически без видими частици.
Един флакон Torisel концентрат съдържа 30 mg темсиролимус; когато 1,2 ml концентрат се
смесят с 1,8 ml от осигурения разтворител, се получава краен обем от 3,0 ml и концентрацията
на темсиролимус ще е 10 mg/ml. Сместа от концентрат-разтворител е стабилна под 25C до
24 часа.
СТЪПКА 2: ПРИЛОЖЕНИЕ НА СМЕСТА КОНЦЕНТРАТ ЗА ИНФУЗИОНЕН
РАЗТВОР-РАЗТВОРИТЕЛ В НАТРИЕВ ХЛОРИД 9 mg/ml (0,9%) ИНЖЕКЦИОНЕН РАЗТВОР
 Изтеглете необходимото количество от сместа концентрат-разтворител (съдържащ
темсиролимус 10 mg/ml) от флакона, т.е. 2.5 ml за доза темсиролимус от 25 mg.
 Инжектирайте изтегления обем бързо в 250 ml сак/бутилка с натриев хлорид 9 mg/ml
(0,9%) инжекционен разтвор, за да се осигури правилно смесване.
Сместа трябва да се размеси чрез обръщане на сака или бутилката, като се избягва прекомерно
разклащане, тъй като това може да причини запенване.
Преди да се приложи, крайният разреден разтвор в сака или бутилката трябва да се проверява
визуално за частици и промяна в цвета. Сместа от Torisel и натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)
инжекционен разтвор трябва да се предпазва от прекомерно излагане на изкуствена или
естествена слънчева светлина.
Прилагане
 Прилагането на крайния разреден разтвор трябва да се извърши до шест часа от времето
на първото добавяне на Torisel към натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
 Torisel се прилага чрез инфузия за период от 30 до 60 минути веднъж седмично.
Предпочитаният метод за прилагане е използването на инфузионна помпа, за да се
осигури точното доставяне на лекарствения продукт.
 Трябва да се използват подходящи материали за прилагане, за да се избегне
прекомерната загуба на лекарствен продукт и да се понижи степента на екстракция на
DEHP. Материалите за прилагане трябва да се състоят от система с подходящ филтър,
която не съдържа DEHP и PVC. За прилагане се препоръчва вграден полиетерсулфонен
филтър с размер на порите не повече от 5 микрона, за да се избегне възможността от
инфузиране на частици по-големи от 5 микрона. Ако наборът за прилагане няма включен
вграден филтър, в края на набора трябва да се добави филтър (т.е. краен филтър), преди
27
сместа да стигне до вената на пациента. Могат да се използват различни крайни филтри с
размер на порите на филтъра от 0,2 микрона до 5 микрона. Не се препоръчва използване
и на вътрешен, и на краен филтър (вж. точки 6.1 и 6.2).
 След разреждане Torisel съдържа полисорбат 80 и поради това трябва да се използват
подходящи материали за прилагане (вж. точки 6.1 и 6.2). Важно е препоръките в точка
4.2 да се спазват стриктно.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят
в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Обединено кралство
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/07/424/001
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 19 ноември 2007 г.
Дата на последно подновяване: 20 септември 2012 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската
агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu
28
ПРИЛОЖЕНИЕ II
A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА
ПАРТИДИ
Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА
В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И
ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
29
A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
Име и адрес на производителя, отговорен за освобождаване на партидите
Wyeth Lederle S.r.l.
Via Franco Gorgone
Zona Industriale
95100 Catania
Италия
Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА
Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I:
Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).
В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
 Периодични актуализирани доклади за безопасност
Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този
лекарствен продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD
списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи
актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства.
Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА
НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
 План за управление на риска (ПУР)
ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на
лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2. на
Разрешението за употреба, както и при при всички следващи съгласувани актуализации на
ПУР.
Актуализиран ПУР трябва да се подава:
 по искане на Европейската агенция по лекарствата;
 винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на
получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в
съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване
на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум)
30
ПРИЛОЖЕНИЕ III
ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА
31
A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА
32
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА
КАРТОНЕНА КУТИЯ
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Torisel 30 mg концентрат и разтворител за инфузионен разтвор
темсиролимус
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО/ИТЕ ВЕЩЕСТВО/А
Всеки флакон от 1,2 ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 30 mg темсиролимус.
След първото разреждане на концентрата с 1,8 ml от осигурения разтворител, концентрацията
на темсиролимус е 10 mg/ml.
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
Концентратът също така съдържа: безводен етанол, α-токоферол рацемат (E 307),
пропиленгликол и лимонена киселина (E 330).
Разтворителят съдържа: полисорбат 80 (E 433), макрогол 400 и безводен етанол.
Вижте листовката за допълнителна информация.
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
Концентрат и разтворител за инфузионен разтвор
Един флакон 1,2 ml концентрат.
Един флакон 2,2 ml разтворител.
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ
Да се разреди преди употреба.
Прилагане като инфузия.
Преди употреба прочетете листовката и указанията за разреждане.
За интравенозно приложение.
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
33
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ,АКО Е НЕОБХОДИМО
Цитотоксично: да се работи с повишено внимание.
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
Прочетете листовката за срока на годност на разредения продукт.
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява в хладилник.
Да не се замразява.
Съхранявайте флаконите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят
в съответствие с местните изисквания.
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Обединено кралство
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/07/424/001
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партиден №
34
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
Прието е основание да не се включи информация на Брайлова азбука.
17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД
Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор.
18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА
PC:
SN:
NN:
35
МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ
ПЪРВИЧНИ ОПАКОВКИ
ФЛАКОН С КОНЦЕНТРАТ
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКT И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ
Torisel 30 mg стерилен концентрат.
темсиролимус
Интравенозно приложение
2. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ
Разредете преди употреба.
3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
EXP
4. ПАРТИДЕН НОМЕР
Lot
5. СЪДЪРЖАНИЕ КАТО МАСА, ОБЕМ ИЛИ ЕДИНИЦИ
1,2 ml
6. ДРУГО
Цитотоксично
Да се съхранява в хладилник.
Да не се замразява.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка.
36
МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ
ПЪРВИЧНИ ОПАКОВКИ
ФЛАКОН С РАЗТВОРИТЕЛ
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКT И ПЪТ/ИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ
Разтворител за Torisel
i.v. приложение
2. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ
Прочетете листовката.
3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
EXP
4. ПАРТИДЕН НОМЕР
Lot
5. СЪДЪРЖАНИЕ КАТО МАСА, ОБЕМ ИЛИ ЕДИНИЦИ
2,2 ml
6. ДРУГО
Съдържа: полисорбат 80 (E 433), макрогол 400, безводен етанол.
37
Б. ЛИСТОВКА
38
Листовка: информация за потребителя
Torisel 30 mg концентрат и разтворител за инфузионен разтвор
темсиролимус (temsirolimus)
Прочетете внимателно цялата листовка преди да Ви бъде приложено това лекарство, тъй
като тя съдържа важна за Вас информация.
– Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.
– Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
– Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар,
фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции,
неописани в тази листовка. Вижте точка 4.
Какво съдържа тази листовка:
1. Какво представлява Torisel и за какво се използва
2. Какво трябва да знаете, преди да получите Torisel
3. Как се прилага Torisel
4. Възможни нежелани реакции
5. Как да съхранявате Torisel
6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация
1. Какво представлява Torisel и за какво се използва
Torisel съдържа активното вещество темсиролимус.
Темсиролимус е селективен инхибитор на ензима mTOR (прицелен на рапамицин при
бозайници), който блокира растежа и деленето на туморната клетка.
Torisel се използва за лечението на някой от следните видове рак при възрастни:
– Напреднал рак на бъбрека (бъбречен карцином).
– Предварително лекуван мантелноклетъчен лимфом, вид рак, засягащ лимфните възли.
2. Какво трябва да знаете, преди да получите Torisel
Не използвайте Torisel
– ако сте алергични към темсиролимус, към полисорбат 80 или към някоя от останалите
съставки, изброени в точка 6.
– ако сте алергични към сиролимус (използван за предпазване на организма от отхвърляне
на трансплантирани бъбреци), тъй като сиролимус се освобождава от темсиролимус в
организма.
– ако имате мантелноклетъчен лимфом и чернодробни проблеми.
Предупреждения и предпазни мерки
Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра преди да приемете Torisel.
– ако сте алергични към антихистамини или не можете да използвате антихистамини
поради други медицински причини. Антихистамините се прилагат за предотвратяване на
39
алергична реакция към Torisel, включително някои животозастрашаващи и редки
фатални нежелани алергични реакции. Обсъдете алтернативите с Вашия лекар.
– ако сте имали или имате тумори в мозъка или гръбначния мозък, проблеми с
кръвосъсирването или поява на синини, или ако приемате лекарства, които пречат
на кръвта Ви да се съсирва (като напр. варфарин и аценокумарол). Torisel може да
доведе до повишен риск от кръвоизлив в мозъка. Кажете на Вашия лекар ако приемате
лекарства за разреждане на кръвта или се появи кървене или посиняване докато приемате
Torisel.
– ако имате задух, кашлица и/или треска. Torisel може да отслаби имунната Ви система.
Може да има риск да получите инфекция на кръвта, кожата, горните дихателни пътища
(включително пневмония) и/или пикочните пътища, докато приемате Torisel.
Информирайте Вашия лекар ако получите нови симптоми или тези, които имате се
влошат, или ако приемате или наскоро сте приемали лекарства, които водят до
отслабване на Вашата имунна система.
– ако имате или сте имали възпаление на белите дробове. Torisel може да предизвика
неспецифичен интерстициален пневмонит. Някои пациенти не са имали симптоми или са
имали слабо изразени симптоми. По тази причина Вашият лекар може да препоръча
преглед на белите дробове чрез компютърна томография или рентген на гръден кош
преди или по време на лечението с Torisel. Незабавно кажете на Вашия лекар ако се
появят нови или се влошат старите ви дихателни симптоми, като например задух или
затруднено дишане.
– ако пиете алкохол или сте алкохолик. Torisel съдържа алкохол и може да навреди на
страдащите от алкохолизъм. Кажете на Вашия лекар, ако имате проблем с алкохола или
консумирате алкохол (вижте точка „Torisel съдържа етанол (алкохол)“).
– ако имате или сте имали проблеми с бъбреците. Вашият лекар ще проследява
бъбречната Ви функция.
– ако имате или сте имали чернодробни проблеми. Кажете на Вашия лекар, ако се
появят някои от следните симптоми на чернодробни проблеми по време на лечението с
Torisel: сърбеж, пожълтяване на очите или кожата, тъмна урина и болка или дискомфорт
в горната дясна област на стомаха. Вашият лекар ще направи кръвни тестове, за да
провери чернодробната Ви функция и в последствие може да реши да понижи дозата на
Torisel.
– ако имате или сте имали високи стойности на холестерол. Torisel може да повиши
триглицеридите и/или холестерола и това може да наложи лечение с липидопонижаващи
средства (лекарства, използвани за понижаване на холестерола в кръвта).
– ако Ви предстои операция или наскоро сте имали операция. Torisel може да повиши
риска от проблеми при заздравяването на раните. При предстояща оперция, обикновено
се налага преустановяване на приема на Torisel. Вашият лекар ще реши кога да започне
Torisel отново.
– ако планирате ваксинация по време на лечението с Torisel. Ваксинацията може да е с
по-малка ефективност, освен това употребата на определени ваксини трябва да се избягва
по време на лечението с Torisel.
– ако сте над 65-годишна възраст. Може да има по-голяма вероятност да получите някои
нежелани реакции, включително оток на лицето, диария, пневмония, тревожност,
депресия, задух, намален брой на белите клетки в кръвта, мускулна болка, промяна във
вкусовите възприятия, инфекция на горните дихателни пътища, течност около белите
дробове, афти и възпаление в устата и/или храносмилателния тракт, хрема, замайване и
инфекции.
– Torisel може да повиши нивата на глюкозата в кръвта и да влоши захарния диабет.
Това може да доведе до необходимост от лечение с инсулин и/или перорално
антидиабетно средство. Кажете на Вашия лекар, ако получите прекомерна жажда или
повишена честота и количеството на уриниране.
– Torisel може да понижи броя на кръвните клетки, които спомагат за
кръвосъсирването и създават устойчивост към инфекции. Това може да повиши риска
от кървене/образуване на синини и инфекции (вижте точка „Възможни нежелани
реакции“).
40
– ако имате или сте имали проблеми с очите, като катаракта. Вашият лекар може да
препоръча очен преглед преди или след лечението с Torisel.
– ако получавате Torisel, може да сте изложени на повишен риск от ракови заболявания,
като например рак на кожата и рак на лимфните възли (лимфом).
– ако получавате Torisel, може да сте изложени на повишен риск от сърдечен удар.
Уведомете Вашия лекар, ако получите симптоми като болка или усещане за напрежение
в гърдите, ръцете, раменете или челюстта, задух, гадене, тревожност, изпотяване или
световъртеж.
Консултирайте се с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, ако имате някакви
притеснения.
Деца и юноши
Това лекарство не е предназначено за деца и юноши на възраст под 18 години, защото
авансирал рак на бъбреците и мантелноклетъчен лимфом не се отнасят за тези пациенти, а
лекарството не действа на други видове рак.
Други лекарства и Torisel
Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е
възможно да приемете други лекарства.
Някои лекарства могат да взаимодействат с разграждането или обмяната на Torisel и по тази
причина може да се наложат корекции на дозата. По-специално трябва да уведомите Вашия
лекар или фармацевт, ако приемате някое от следните:
– протеазни инхибитори, използвани при лечението на инфекция с човешки
имунодефицитен вирус (ХИВ)
– антибиотици (включително рифампин) или противогъбични лекарства (включително
итраконазол, кетоконазол и вориконазол), използвани за лечение на инфекции
– нефазодон или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина,
използвани за лечение на депресия
– антиепилептични лекарства, включително карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал
– рифабутин, използван за лечение на инфекция при хора с ХИВ и други заболявания
– билкови лекарства или природни лекове, съдържащи жълт кантарион (Hypericum
perforatum), използван за лечението на лека депресия
– инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори) (като еналаприл,
рамиприл, лизиноприл) или блокер на калциевите канали (като амлодипин), използвани
за лечението на високо кръвно налягане или други сърдечносъдови проблеми
– амфифилни лекарства, използвани за лечението на сърдечни аритмии (като амиодарон),
или статини, използвани за лечение на висок холестерол.
– сунитиниб, използван за лечението на рак на бъбрека
– лекарства, които са субстрати на P-gp (като дигоксин, винкристин, колхицин, дабигатран,
леналидомид, паклитаксел)
Torisel с храна и напитки
Грейпфрутът и сокът от грейпфрут може да увеличат концентрацията на Torisel в кръвта и
трябва да се избягват.
Бременност и кърмене
Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,
посъветвайте се с Вашия лекар преди получаването на това лекарство.
41
Torisel не е проучван при бременни жени и не трябва да се използва по време на бременност
освен при категорична необходимост.
Жени, които биха могли да забременеят, трябва да избягват това, като използват ефективен
метод за контрол на раждаемостта по време на лечение с Torisel. Мъже, чиито партньорки биха
могли да забременеят, трябва да използват медицински приемлив метод на контрацепция,
докато получават Torisel.
Жените не трябва да кърмят по време на лечението с Torisel, тъй като това лекарство може да
повлияе растежа и развитието на бебето.
Шофиране и работа с машини
Малко вероятно е Torisel да оказва влияние върху способността за шофиране и работа с
машини. Много чести нежелани реакции обаче са гадене и повръщане и проблеми при
заспиване или по време на сън. Ако се чувствате зле (гадене и повръщане) или имате
затруднения да заспите или да спите, бъдете внимателни при шофиране и работа с машини.
При пациенти, получаващи по-високата доза Torisel за лечение на мантелноклетъчен лимфом,
количеството алкохол в този лекарствен продукт може да влоши способността за шофиране
или използване на машини (вижте точката по-долу „Torisel съдържа етанол [алкохол]“).
Torisel съдържа етанол (алкохол)
Това лекарство съдържа етанол (алкохол), еквивалентен на 17,6 ml бира, 7,3 ml вино на 25 mg
доза. Пациенти, получаващи по-високата доза от 175 mg Torisel за първоначално лечение на
мантелноклетъчен лимфом, могат да получат доза етанол, еквивалентна на 123 ml бира или
51 ml вино на доза. Той е вреден, ако страдате от алкохолизъм и трябва да се има предвид при
бременни жени или кърмачки, деца и високорискови групи като например пациенти с бъбречно
заболяване или епилепсия. Количеството алкохол в това лекарство може да повлияе
неблагоприятно способността Ви за шофиране или да промени ефектите на други лекарства
(вижте точка „Предупреждения и предпазни мерки” и „Шофиране и работа с машини”).
3. Как се прилага Torisel
Torisel винаги се приготвя и прилага от лекар или друг медицински специалист под формата на
интравенозна инфузия (във вената Ви).
Трябва да Ви бъде направена инжекция с антихистамин (с цел да се предотврати алергична
реакция към Torisel) направо във вената приблизително 30 минути преди да Ви се приложи
Torisel.
Torisel концентратът трябва първо да се разреди с 1,8 ml от осигурения разтворител, за да се
получи концентрация от 10 mg/ml, преди да се инжектира в сак/бутилка с натриев хлорид
9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (вижте указанията за разреждане в края на листовката).
За рак на бъбреците препоръчителната доза е 25 mg, вливани (капково) за период от 30 до 60
минути веднъж седмично.
За мантелноклетъчен лимфом препоръчителната доза е 175 mg, вливани (капково) за период от
30 до 60 минути веднъж седмично в продължение на 3 седмици, последвана от еднократни
седмични дози от 75 mg, вливани (капково) за период от 30 до 60 минути.
42
Лечението с Torisel трябва да продължи, докато вече нямате полза от терапията или до появата
на неприемливи нежелани реакции.
Тъй като това лекарство се приготвя и се прилага от медицински специалист, е малко вероятно
да получите по-висока доза или да пропуснете доза.
Ако имате притеснения относно това, кажете незабавно на Вашия лекар.
Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте
Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.
4. Възможни нежелани реакции
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не
всеки ги получава.
Нежеланите реакции може да са по-силно проявени при по-високата доза от 175 mg седмично
по време на началното лечение за мантелноклетъчен лимфом.
Най-важните нежелани реакции, които може да проявите по време на лечението с Torisel са
описани по-долу. Ако проявите някоя от тях, незабавно потърсете медицинска помощ.
Алергични реакции
Трябва незабавно да съобщите на Вашия лекар или медицинска сестра, ако имате
симптоми на ангиоедем, като например подуто лице, език или глътка и затруднено дишане.
Ако се появят някои от тези реакции по време на прилагането на Torisel, лекарят или
медицинската сестра ще спрат инфузията.
Кръвоизлив в мозъка
Трябва незабавно да потърсите медицинска помощ, ако се чувствате объркани, необичайно
изморени, имате затруднения в говора или при преглъщане и зениците Ви са с различен размер.
Тези симптоми може да бъдат предизвикани от кръвоизлив в мозъка.
Пробиване или разкъсване на червата
Трябва незабавно да потърсите медицинска помощ, ако имате коремна болка, висока
температура, гадене и повръщане или кръв в изпражненията. Тези симптоми могат да са
предизвикани от перфорация на червата.
Бъбречна недостатъчност
Незабавно потърсете лекарска помощ, ако страдате от общо подуване, задух, умора. Тези
симптоми може да са причинени от внезапно намаляване на бъбречната функция.
Белодробна емболия
Трябва незабавно да потърсите лекарска помощ, ако получите задух, болка в областта на
гръдния кош, изкашляне на кръв, учестен сърдечен ритъм, гадене, припадък, изпотяване,
хрипове и лепкава или синкава кожа. Тези симптоми може да са предизвикани от кръвен
съсирек в белия дроб.
Трябва незабавно да кажете на Вашия лекар:
– ако имате кашлица, болка в гърдите, затруднено дишане. Вашият лекар може да Ви
предпише преглед на гръдния кош на рентгенов апарат
– ако броят на белите клетки в кръвта Ви е понижен. Това може да повиши риска от треска
или инфекции.
– ако броят тромбоцити (кръвни клетки, които спомагат за съсирването на кръвта) е
43
понижен. Това може да повиши риска от кървене.
– ако нивата на холестерола и триглицеридите в кръвта Ви са се повишили.
– ако изпитвате прекомерна жажда или имате повишена честота и количество на
уринирането. Вашият лекар може да Ви предпише инсулин и/или лечение с перорално
антидиабетно средство.
– ако наскоро сте претърпели операция. Вашият лекар може да забави приложението на
Torisel, докато раните напълно заздравеят, тъй като това лекарство може да наруши
процеса на заздравяване на съществуващите рани.
Други нежелани реакции с Torisel могат да включват:
Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 човека):
Общо чувство за слабост, студени тръпки, подуване поради задръжка на течности, болки
(включително коремна, в гърба, гърдите и ставите), стомашно неразположение (гадене и
повръщане), диария, запек, главоболие, повишена температура, афти и възпаление в устата
и/или храносмилателния тракт, кашлица, пневмония, кръвотечение от носа, обрив, сърбеж,
суха кожа, понижен апетит, задух, ниски нива на калий в кръвта (което може да причини
мускулна слабост), нисък брой червени кръвни клетки, понижен брой на вид бели кръвни
клетки, които са свързани с повишен риск от инфекции, висока кръвна захар, висок холестерол,
високи триглицериди, абсцес, инфекции (включително очна инфекция, грип, вирусна
инфекция, бронхит), нарушена бъбречна функция (включително бъбречна недостатъчност),
кръвни тестове, които показват промени в работата на бъбреците, промяна във вкуса, проблеми
със заспиването, нисък брой тромбоцити, което може да предизвика кървене или образуване на
синини.
Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 човека):
Хрема, зачервяване и подуване на венците, болка в устата (включително афти в устата),
подуване на стомаха, възпалено гърло, високо кръвно налягане, зачервени очи, включително
повишено сълзоотделяне, загуба на вкуса, зачервяване и подуване на фоликулите в кожата,
алергични реакции, тежко лющене на кожата, повишено кръвосъсирване (включително
тромбоза на вените), ниски нива на калций в кръвта, ниски нива на фосфати в кръвта, инфекция
на горните дихателни пътища, възпаление на белия дроб, течност в гръдния кош, инфекция в
кръвта, обезводняване, възбуда, депресия, изтръпване и мравучкане по кожата, замайване,
сънливост, кървене (от устните, устата, стомаха или червата), възпаление на стомашната
лигавица, трудност при преглъщане, кръвоизливи по кожата (образуване на синини), малки
точковидни кръвоизливи, нарушения на ноктите, акне, дрождена инфекция, гъбична инфекция
инфекции на пикочните пътища, цистит, изследвания на кръвта, които показват промени в
начина, по който работи черният дроб, високи стойности на масти, различни от
триглицеридите, в кръвта, диабет, мускулна болка.
Нечестите нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 човека):
Перикарден излив (течност около сърцето, която може да изисква дренаж и може да засегне
изпомпването на кръвта).
Мозъчен кръвоизлив при пациенти с мозъчен тумор или които са на разреждащи кръвта
лекарства, кръвоизлив в очите.
Белодробна емболия, перфорация на червата, проблеми със заздравяването на рани след
операция, възпаление или подуване на гласовия апарат.
44
Редки нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 1 000 човека):
Белодробна инфекция, причинена от Pneumocystis jiroveci (пневмония, причинена от
Pneumocystis jiroveci).
Нежелани реакции с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена
оценка):
Оток на лицето, устните, езика и гърлото, който може да причини затруднено дишане.
Сериозни реакции на кожата и/или лигавиците, които могат да включват болезнени мехури и
висока температура (синдром на Стивънс-Джонсън).
Необяснена мускулна болка, чувствителност или слабост, което може да означава мускулно
увреждане (рабдомиолиза).
Съобщаване на нежелани реакции
Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или
медицинска сестра. Това включва всички възможни, неописани в тази листовка нежелани
реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за
съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете
своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.
5. Как да съхранявате Torisel
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след изтичане срока на годност, отбелязан върху етикета на
флакона и кутията. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.
Да се съхранява в хладилник (2C-8C).
Да не се замразява.
Съхранявайте флаконите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
След първото разреждане на концентрата с 1,8 ml от осигурения разтворител сместа може да се
съхранява до 24 часа под 25C и предпазена от светлина преди по-нататъшно разреждане.
След допълнително разреждане на сместа концентрат-разтворител с натриев хлорид 9 mg/ml
(0,9%) инжекционен разтвор, разтворът може да се съхранява до 6 часа под 25C и предпазен
от светлина.
Не изхвърляйте лекарствата в канализацията. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте
лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.
6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация
Какво съдържа Torisel
– Активното вещество е темсиролимус.
Всеки флакон с концентрат съдържа 30 mg темсиролимус.
45
След първото разреждане на концентрата с 1,8 ml от осигурения разтворител,
концентрацията на темсиролимус е 10 mg/ml.
– Другите съставки в концентрата са: безводен етанол, α-токоферол рацемат (E 307),
пропиленгликол и лимонена киселина (E 330). Разтворителят съдържа полисорбат 80 (E
433), макрогол 400 и безводен етанол (вижте точка „Torisel съдържа етанол [алкохол]“).
Как изглежда Torisel и какво съдържа опаковката
Torisel е концентрат и разтворител за инфузионен разтвор.
Концентратът е бистър, безцветен до светложълт разтвор. Разтворителят е бистър до леко
опалесцентен, светложълт до жълт разтвор. Разтворите практически не съдържат видими
частици.
Всяка опаковка Torisel съдържа един стъклен флакон с 1,2 ml концентрат и един стъклен
флакон с 2,2 ml разтворител.
Притежател на разрешението за употреба
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich
Kent CT13 9NJ
Обединено кралство
Производител
Wyeth Lederle S.r.l.
Via Franco Gorgone
Zona Industriale
95100 Catania
Италия
За допълнителна информация относно това лекарство, моля свържете се с локалния
представител на притежателя на разрешението за употреба:
België/Belgique/Belgien
Pfizer S.A./ N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел.: +359 2 970 4333
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A./ N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Česká republika
Pfizer PFE, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36 1 488 3700
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
46
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Norge
Pfizer Norge AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Tηλ: +30 210 67 85 800
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel: +48 22 335 61 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Portugal
Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal
Lda
Tel: +351 21 423 55 00
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za
svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL,
organizačná zložka
Tel: +421 2 3355 5500
Italia
Pfizer S.r.l
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Κύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH)
Tηλ: +357 22 817690
Sverige
Pfizer Innovations AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Дата на последно преразглеждане на листовката <{MM/YYYY}>
Други източници на информация
Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция
по лекарствата http://www.ema.europa.eu. Посочени са също линкове към други уебсайтове,
където може да намерите информация за редки заболявания и лечения.
47
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Посочената по-долу информация е предназначена само за медицински специалисти:
По време на работа и при приготвяне на смесите Torisel трябва да се предпазва от прекомерно
излагане на стайна и слънчева светлина.
Саковете/контейнерите, които влизат в контакт с Torisel, трябва да са изработени от стъкло,
полиолефин или полиетилен.
Сакове и медицински съоръжения от поливинилхлорид (PVC) не трябва да се използват за
прилагането на препарати, съдържащи полисорбат 80, тъй като полисорбат 80 извлича
ди-(2-етилхексил)фталат (DEHP) от PVC.
Torisel концентрат и разтворител трябва да бъде инспектиран визуално за частици и промяна в
цвета преди прилагане.
Да не се употребява ако съдържа частици или е с променен цвят. Да се използва нов
флакон.
Разреждане
Torisel 30 mg концентрат трябва да се разреди с 1,8 ml от осигурения разтворител преди
да се инжектира в сак/бутилка с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
Бележка: За мантелноклетъчен лимфом ще са необходими няколко флакона за всяка доза над
25 mg. Всеки флакон Torisel трябва да се разреди в съответствие с дадените по-долу указания.
Нужното количество смес от концентрат-разтворител от всеки флакон трябва да се смеси в
една спринцовка за да се инжектира бързо в 250 ml сак/бутилка с натриев хлорид 9 mg/ml
(0,9%) инжекционен разтвор.
Сместа концентрат-разтворител трябва да бъде инспектиранa визуално за частици и промяна в
цвета.
Да не се употребява ако съдържа частици или е с променен цвят.
При приготвянето на разтвора следният двуетапен процес трябва да се извърши в асептични
условия в съответствие с местните стандарти за работа с цитотоксични/цитостатични
лекарства:
СТЪПКА 1: РАЗРЕЖДАНЕ НА КОНЦЕНТРАТА С ОСИГУРЕНИЯ РАЗТВОРИТЕЛ
 Изтеглете 1,8 ml от осигурения разтворител.
 Инжектирайте тези 1,8 ml от изтегления разтворител във флакона с Torisel 30 mg
концентрата.
 Смесете разтворителя и концентрата добре чрез обръщане на флакона. Трябва да се
осигури достатъчно време, за да се отделят въздушните мехурчета. Разтворът трябва да е
бистър до леко мътен, безцветен до светло жълт до жълт, по принцип без видими
частици.
Един флакон Torisel 30 mg концентрат съдържа 30 mg темсиролимус; когато 1,2 ml концентрат
се комбинират с 1,8 ml от осигурения разтворител, се получава краен обем от 3,0 ml и
концентрацията на темсиролимус ще е 10 mg/ml. Лекарственият продукт като смес от
концентрат-разтворител е стабилен под 25C до 24 часа .
48
СТЪПКА 2: ПРИЛОЖЕНИЕ НА СМЕСТА КОНЦЕНТРАТ-РАЗТВОРИТЕЛ В ИНФУЗИЯ С
НАТРИЕВ ХЛОРИД
 Изтеглете необходимото количество от сместа концентрат-разтворител (която съдържа
темсиролимус 10 mg/ml) от флакона; напр. 2,5 ml за доза темсиролимус от 25 mg.
 Инжектирайте изтегления обем бързо в 250 ml сак/бутилка с натриев хлорид 9 mg/ml
(0,9%) инжекционен разтвор, за да се осигури съответното смесване.
Сместа трябва да се размеси чрез обръщане на сака или бутилката, като се избягва прекомерно
клатене, тъй като това може да причини запенване.
Крайният разреден разтвор в сака или бутилката трябва да се провери визуално за частици и
промяна в цвета, преди да се прилага. Сместа от Torisel в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)
инжекционен разтвор трябва да се предпазва от прекомерно излагане на стайна или слънчева
светлина.
При мантелноклетъчен лимфом ще са необходими няколко флакона за всяка доза над 25 mg.
Прилагане
 Прилагането на крайния разреден разтвор трябва да се извърши до шест часа от времето
на първото добавяне на Torisel към натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
 Torisel се прилага чрез инфузия за период от 30 до 60 минути веднъж седмично.
Предпочитан метод за прилагане е използването на инфузионна помпа, за да се осигури
точно количество от лекарствения продукт.
 Трябва да се използват подходящи материали за прилагане, за да се избегне
прекомерната загуба на лекарствен продукт и да се понижи степента на екстракция на
DEHP. Материалите за прилагане трябва да се състоят от система, несъдържаща DEHP и
PVC, с подходящ филтър. За прилагането се препоръчва вграден полиетерсулфонен
филтър с размер на порите не повече от 5 микрона, за да се избегне възможността от
инфузиране на частици по-големи от 5 микрона. Ако наборът за приложение няма
включен вграден филтър, в края на набора трябва да се добави филтър (т.е. краен
филтър), преди сместа да стигне до вената на пациента. Могат да се използват различни
крайни филтри с размер на порите на филтъра от 0,2 микрона до 5 микрона. Не се
препоръчва използване и на вътрешен, и на краен филтър.
 След разреждане Torisel съдържа полисорбат 80 и поради това трябва да се използват
подходящи материали за прилагане. Важно е препоръките в точки 4.2 и 6.6 от КХП да се
спазват стриктно.
Изхвърляне
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в
съответствие с местните изисквания.

   Send article as PDF