Сигналните пътища Wnt са група от пътища на сигнална трансдукция, които започват с протеини, които предават сигнали в клетка през рецептори на клетъчната повърхност. Името Wnt е комбинация, създадено от имената Wingless и Int-1. Сигналните пътища на Wnt използват или близка клетъчна комуникация (паракринна), или същата клетъчна комуникация (автокринна). Те са силно еволюционно запазени при животните, което означава, че са сходни при животинските видове от плодови мушици до хора.

Охарактеризирани са три Wnt сигнални пътя: каноничният Wnt път, неканоничният път на планарната клетъчна полярност и неканоничният Wnt/калциев път. И трите пътя се активират чрез свързването на лиганд на Wnt-протеин към рецептор на семейство Frizzled, който предава биологичния сигнал към протеина Disheveled вътре в клетката. Каноничният Wnt път води до регулиране на генната транскрипция и се смята, че е отрицателно регулиран отчасти от SPATS1 гена. Неканоничният път на полярността на планарната клетка регулира цитоскелета, който е отговорен за формата на клетката. Неканоничният Wnt/калциев път регулира калция вътре в клетката.

Wnt сигнализирането първо е било идентифицирано за ролята му в канцерогенезата, и след това за функцията му в ембрионалното развитие. Ембрионалните процеси, които контролира, включват моделиране на телесната ос, спецификация на клетъчната съдба, клетъчна [[пролиферация и клетъчна миграция. Тези процеси са необходими за правилното формиране на важни тъкани, включително кости, сърце и мускули. Неговата роля в ембрионалното развитие беше открита, когато генетични мутации в протеини на пътя на Wnt произведоха анормални ембриони на плодова муха. По-късно изследване установи, че гените, отговорни за тези аномалии, също са повлияли развитието на рак на гърдата при мишки. Wnt сигнализирането също контролира регенерацията на тъканите в костния мозък, кожата и червата на възрастен.

Клиничното значение на този път е демонстрирано от мутации, които водят до различни заболявания, включително рак на гърдата и простатата, глиобластом, [диабет]] тип II и други. През последните години изследователите съобщават за първото успешно използване на инхибитори на пътя на Wnt при миши модели на заболяване.

История и етимология

Откриването на Wnt сигнализирането е повлияно от изследвания върху онкогенни (причиняващи рак) ретровируси. През 1982 г. Roel Nusse и Harold Varmus заразиха мишки с миши туморен вирус на млечната жлеза, за да мутират миши гени, за да видят кои мутирали гени могат да причинят тумори на гърдата. Те идентифицираха нов миши протоонкоген, който нарекоха int1 (интеграция 1).

Int1 е силно запазен в множество видове, включително хора и Drosophila. Неговото присъствие в D. melanogaster накара изследователите да открият през 1987 г., че генът int1 в Drosophila всъщност е вече известният и характеризиран ген на Drosophila, известен като Wingless (Wg). Тъй като предишни изследвания на Christiane Nüsslein-Volhard и Eric Wieschaus (които им спечелиха Нобелова награда за физиология или медицина през 1995 г.) вече бяха установили функцията на Wg като сегментен поляритетен ген, участващ във формирането на телесната ос по време на ембрионалното развитие, изследователите установи, че бозайниковият int1, открит при мишки, също участва в ембрионалното развитие.

Продължаващите изследвания доведоха до откриването на други гени, свързани с int1; обаче, тъй като тези гени не са идентифицирани по същия начин като int1, номенклатурата на int гена е неадекватна. По този начин семейството int/Wingless стана семейството Wnt и int1 стана Wnt1. Името Wnt е портманто от int и Wg и означава „сайт за интеграция, свързан с Wingless“.

Протеини

Кристална структура на Wnt8, е свързана с богатия на цистеин домен на Frizzled8. Wnt включва разнообразно семейство от секретирани липидно-модифицирани сигнални гликопротеини, които са с дължина 350-400 аминокиселини. Липидната модификация на всички Wnt пътища е палмитолеоилиране на единичен напълно запазен серинов остатък. Палмитолеоилирането е необходимо, тъй като се изисква Wnt да се свърже с неговия носител протеин Wntless (WLS), така че да може да се транспортира до плазмената мембрана за секреция и позволява на Wnt протеина да свърже своя рецептор Frizzled Wnt протеините също претърпяват гликозилиране, което прикрепя въглехидрати, за да се осигури правилна секреция. При Wnt сигнализирането тези протеини действат като лиганди за активиране на различните Wnt пътища чрез паракринни и автокринни пътища.

Тези протеини са силно запазени при различните видове. Те могат да бъдат открити в мишки, хора, Xenopus, риба зебра, Drosophila и много други.

Основа за Wnt

Wnt сигнализирането започва, когато Wnt протеин се свърже с богатия на N-краен извънклетъчен цистеин домейн на рецептор от семейство Frizzled (Fz). Тези рецептори обхващат плазмената мембрана седем пъти и съставляват отделно семейство от G-протеин свързани рецептори (GPCRs) ). Въпреки това, за да се улесни Wnt сигнализирането, може да са необходими ко-рецептори заедно с взаимодействието между Wnt протеина и Fz рецептора. Примерите включват липопротеинов рецептор-свързан протеин (LRP)-5/6, рецепторна тирозин киназа (RTK) и ROR2. При активиране на рецептора се изпраща сигнал към фосфопротеина Disheveled (Dsh), който се намира в цитоплазмата. Този сигнал се предава чрез директно взаимодействие между Fz и Dsh. Dsh протеините присъстват във всички организми и всички те споделят следните силно запазени протеинови домени: амино-краен DIX домен, централен PDZ домен и карбокси-краен DEP домен. Тези различни домейни са важни, защото след Dsh сигналът Wnt може да се разклони в множество пътища и всеки път взаимодейства с различна комбинация от трите домейна.

   Send article as PDF