ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА 

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение.

Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8. 1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Kisqali 200 mg филмирани таблетки 2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа рибоциклиб сукцинат, еквивалентен на 200 mg рибоциклиб (ribociclib). Помощни вещества с известно действие Всяка филмирана таблетка съдържа 0,344 mg соев лецитин. За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1. 3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Филмирана таблетка Бледосивкаво-виолетова, без делителна черта, кръгла, със скосени ръбове (приблизителен диаметър: 11,1 mm), с вдлъбнато релефно означение „RIC“ от едната страна и „NVR“ от другата страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания Kisqali в комбинация с ароматазен инхибитор е показан за лечение на постменопаузални жени с хормон-рецептор (HR)-позитивен, човешки епидермален растежен фактор рецептор 2 (HER2)-негативен локално авансирал или метастатичен рак на гърдата като начална хормонално базирана терапия. 4.2 Дозировка и начин на приложение Лечението с Kisqali трябва да се започне от лекар с опит в приложението на противоракови терапии.

Дозировка

Препоръчителната доза е 600 mg (три филмирани таблетки по 200 mg) рибоциклиб веднъж дневно в продължение на 21 последователни дни, последвани от 7 дни без лечение, което води до пълен цикъл от 28 дни.

Лечението трябва да продължи, докато пациентът има клинична полза от терапията или до настъпването на неприемлива токсичност. Kisqali трябва да се прилага заедно с 2,5 mg летрозол или друг ароматазен инхибитор. Ароматазният инхибитор трябва да се приема перорално веднъж дневно в продължение на 28-дневния цикъл.

Моля, вижте Кратката характеристика на продукта (КХП) на ароматазния инхибитор за повече подробности. 3 Kisqali може да се приема със или без храна (вж. точка 4.5).

Пациентите трябва да бъдат насърчавани да приемат своята доза приблизително по едно и също време всеки ден, за предпочитане сутрин. Ако пациентът повърне след приема на дозата или пропусне една доза, не трябва да приема допълнителна доза този ден.

Следващата предписана доза трябва да се приеме в обичайното време. Промяна на дозата Лечението на тежки или свързани с непоносимост нежелани лекарствени реакции (НЛР) може да налага временно прекъсване на лечението, намаляване на дозата или преустановяване на приема на Kisqali.

Ако се изисква намаляване на дозата, указанията за препоръчителното намаляване на дозата са описани в Таблица 1.

Таблица 1 Указания за препоръчителна промяна на дозата Kisqali Доза Брой таблетки по 200 mg Начална доза 600 mg/ден 3

Първо намаляване на дозата 400 mg/ден 2 Второ намаляване на дозата 200 mg*/ден 1 * Ако се изисква допълнително намаляване на дозата под 200 mg/ден, лечението трябва окончателно да се преустанови.

Таблици 2, 3, 4 и 5 обобщават препоръките за прекъсване на лечението, намаляване на дозата или преустановяване на приема на Kisqali при лечение на определени НЛР.

Клиничната преценка на лекуващия лекар трябва да ръководи терапевтичния план при всеки пациент въз основа на индивидуална оценка на съотношението полза/риск (вж. точка 4.4). Необходимо е да се изследва пълна кръвна картина (ПКК) преди започване на лечението с Kisqali.

След започване на лечението ПКК трябва да се проследява на всеки 2 седмици през първите 2 цикъла, в началото на всеки от следващите 4 цикъла, а след това по клинични показания. 4 Таблица 2

Промяна на дозата и лечение – неутропения Степен 1 или 2* (АБН 1 000/mm3 – ≤ДГН) Степен 3* (АБН 500 – <1 000/mm3 ) Степен 3* фебрилна неутропения** Степен 4* (АБН <500/mm3 ) Неутропения Не се изисква коригиране на дозата Прекъснете лечението до възстановяване до степен ≤2. Подновете приема на Kisqali при същата доза.

При повторна поява на токсичност степен 3: прекъснете лечението до възстановяване до степен ≤2, след което подновете приема на Kisqali, като намалите дозата с 1 дозово ниво. Прекъснете лечението до възстановяване до степен ≤2.

Подновете приема на Kisqali, като намалите дозата с 1 дозово ниво. Прекъснете лечението до възстановяване до степен ≤2. Подновете приема на Kisqali, като намалите дозата с 1 дозово ниво. * Степени по CTCAE версия 4.03 (CTCAE= Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events))

** Степен 3 неутропения с еднократно повишаване на температурата >38,3°C (или над 38°C в продължение на повече от един час и/или съпътстваща инфекция) АБН = абсолютен брой на неутрофилите; ДГН = долна граница на нормата Необходимо е да се изследват чернодробните функционални показатели (ЧФП) преди започване на лечението с Kisqali. След започване на лечението ЧФП трябва да се правят на всеки 2 седмици през първите 2 цикъла, в началото на всеки от следващите 4 цикъла, а след това по клинични показания след това.

Ако се забележат отклонения степен ≥2, се препоръчва по-често проследяване. 5 Таблица 3 Промяна на дозата и лечение – хепатобилиарна токсичност Степен 1* (> ГГН – 3 x ГГН) Степен 2* (>3 до 5 x ГГН) Степен 3* (>5 до 20 x ГГН) Степен 4* (>20 x ГГН) Повишаване на АСАТ и/или АЛАТ спрямо изходното ниво**, без повишаване на общия билирубин над 2 x ГГН Не се изисква коригиране на дозата.

Изходно ниво степен <2: Прекъснете лечението до възстановяване до степен ≤ изходното ниво, след което подновете приема на Kisqali в същата доза. При повторна поява на токсичност степен 2, подновете приема на Kisqali, като намалите дозата с едно дозово ниво. Прекъснете лечението с Kisqali до възстановяване до степен ≤ изходното ниво, след което подновете лечението, като намалите дозата с едно дозово ниво.

При поява на токсичност степен 3 преустановете приема на Kisqali. Преустановете приема на Kisqali. Изходно ниво степен = 2: Не се изисква прекъсване на лечението. Комбинирано повишаване на АСАТ и/или АЛАТ, заедно с повишаване на общия билирубин, при липса на холестаза

Ако пациентите имат повишаване на АЛАТ и/или АСАТ >3 x ГГН заедно с общ билирубин >2 x ГГН, независимо от степента на изходно ниво, преустановете приема на Kisqali. * Степени по CTCAE версия 4.03 (CTCAE= Общи терминологични критерии за нежелани събития) ** Изходно ниво = преди започване на лечението ГГН = горна граница на нормата Необходимо е да се направи оценка на ЕКГ преди започване на лечението с Kisqali.

След започване на лечението, ЕКГ трябва да се повтори приблизително на ден 14 от първия цикъл и в началото на втория цикъл, а след това по клинични показания. В случай на удължаване на QTcF интервала по време на лечението се препоръчва по-често проследяване.

Таблица 4 Промяна на дозата и лечение – удължаване на QT интервала ЕКГ с QTcF >480 msec 1. Лечението трябва да се прекъсне 2.

Ако удълженият QTcF стане отново <481 msec, подновете лечението в същата доза 3.

Ако отново се появи QTcF ≥481 msec, прекъснете лечението, докато QTcF стане отново <481 msec и след това подновете приема на Kisqali, като намалите дозата с едно дозово ниво ЕКГ с QTcF >500 msec Ако QTcF е по-голям от 500 msec при поне 2 отделни ЕКГ, прекъснете приема на Kisqali докато QTcF стане <481 msec, след което подновете приема на Kisqali, като намалите дозата с едно дозово ниво.

Ако удължаването на QTcF интервала е по-голямо от 500 msec или има по-голяма от 60 msec промяна спрямо изходното ниво в комбинация с torsade de pointes или полиморфна камерна тахикардия или признаци/симптоми на сериозна аритмия, спрете окончателно приема на Kisqali. Таблица 5

Промяна на дозата и лечение – друга токсичност* Друга токсичност Степен 1 или 2** Степен 3** Степен 4** Не се изисква коригиране на дозата. Започнете подходяща терапия и проследявайте според клиничните показания. Прекъснете лечението до възстановяване до степен ≤1, след което подновете приема на Kisqali в същата доза.

При повторна поява на степен 3 подновете приема на Kisqali, като намалите дозата с едно дозово ниво.

Преустановете приема на Kisqali. * Изключва се неутропения, хепатобилиарна токсичност и удължаване на QT интервала. ** Степени по CTCAE версия 4.03 (CTCAE= Общи терминологични критерии за нежелани събития) Вижте КХП на ароматазния инхибитор за указания за промяна на дозата и друга информация, свързана с безопасността, в случай на токсичност.

Промяна на дозата при употреба на Kisqali със силни инхибитори на CYP3A4 Съпътстващата употреба на силни инхибитори на CYP3A4 трябва да се избягва и да се има предвид съпътстващото приложение на алтернативни лекарствени продукти с по-слаб потенциал да инхибират CYP3A4.

Ако пациентът трябва да приема силен инхибитор на CYP3A4 заедно с рибоциклиб, дозата на Kisqali трябва да се намали до 400 mg веднъж дневно (вж. точка 4.5).

При пациенти, при които дозата е намалена на 400 mg рибоциклиб дневно и при които започването на силен CYP3A4 инхибитор не може да бъде избегнато, дозата трябва да се намали допълнително на 200 mg.

При пациенти, при които дозата е намалена на 200 mg рибоциклиб дневно и при които започването на силен CYP3A4 инхибитор не може да бъде избегнато, лечението с Kisqali трябва да се прекъсне. 

Поради интериндивидуална вариабилност между пациентите, препоръчителните корекции на дозата може да не са оптимални за всички пациенти, поради тази причина се препоръчва внимателно проследяване за признаци на токсичност.

При преустановяване на силния инхибитор, дозата на Kisqali трябва да се промени до дозата, прилагана преди започването на силния инхибитор на CYP3A4 след поне 5 полуживота на силния CYP3A4 (вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2).

Специални популации Бъбречно увреждане Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Необходимо е повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане с внимателно проследяване за признаци на токсичност, тъй като липсва опит с Kisqali в тази популация (вж. точка 5.2)

Чернодробно увреждане Въз основа на фармакокинетично проучване при здрави доброволци и пациенти без злокачествено заболяване с нарушена чернодробна функция, не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с лека степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас A).

Пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас В) и тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) могат да имат повишена (по-малко от 2 пъти) експозиция на рибоциклиб и се препоръчва началната доза на Kisqali да е 400 mg веднъж дневно. Рибоциклиб не е проучван при пациенти с рак на гърдата с умерена и тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Kisqali при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени.

Липсват данни. Старческа възраст Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2). Начин на приложение Kisqali трябва да се приема перорално веднъж дневно със или без храна. Таблетките трябва да се гълтат цели и не трябва да се дъвчат, разтрошават или разделят преди да се глътнат.

Не трябва да се приема таблетка, която е счупена, напукана или с нарушена по друг начин цялост. 4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към фъстъци, соя или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Критично висцерално заболяване

Ефикасността и безопасността на рибоциклиб не са проучени при пациенти с критично висцерално заболяване.

Неутропения В зависимост от тежестта на неутропенията може да се наложи лечението с Kisqali да се прекъсне, да се намали дозата или да се преустанови, както е описано в Таблица 2 (вж. точки 4.2 и 4.8). 8

Чернодробна токсичност Преди започване на лечението с Kisqali трябва да се направят чернодробни функционални тестове. След започване на лечението чернодробната функция трябва да се проследява (вж. точки 4.2 и 4.8).

В зависимост от степента на повишаване на трансаминазите може да се наложи лечението с Kisqali да се прекъсне, да се намали дозата или да се преустанови, както е описано в Таблица 3 (вж. точки 4.2 и 4.8). Препоръки при пациентите, които имат повишени изходни нива на АСАТ/АЛАТ степен ≥3, не могат да бъдат дадени.

Удължаване на QT интервала

Необходимо е да се направи оценка на ЕКГ преди започване на лечението. Лечението с Kisqali трябва да се започва само при пациенти със стойности на QTcF под 450 msec. ЕКГ трябва да се повтори приблизително на 14-ия ден от първия цикъл и в началото на втория цикъл; а след това трябва да се прави по клинични показания (вж. точки 4.2 и 4.8).

Необходимо е да се направи подходящо проследяване на серумните електролити (включително калий, калций, фосфор и магнезий) преди започване на лечението, в началото на първите 6 цикъла, а след това по клинични показания.

Всички отклонения трябва да се коригират преди да се започне лечение с Kisqali. Употребата на Kisqali трябва да се избягва при пациенти, които вече имат, или които са изложени на значителен риск от развитие на удължен QTc интервал.

Това се отнася за пациенти:  със синдром на удължен QT интервал;

 с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия и брадиаритмия;

 с отклонения в електролитите. Употребата на Kisqali с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QTc интервала, и/или силни инхибитори на CYP3A4, трябва да се избягва, тъй като това може да доведе до клинично значимо удължаване на QTcF интервала (вж. точки 4.2, 4.5 и 5.1). Ако лечението със силния инхибитор на CYP3A4 не може да се избегне, дозата трябва да се намали до 400 mg веднъж дневно (вж. точки 4.2 и 4.5).

В зависимост от наблюдаваното удължаване на QT интервала по време на лечението може да се наложи лечението с Kisqali да се прекъсне, да се намали дозата или да се преустанови, както е описано в Таблица 4 (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2).

Субстрати на CYP3A4 Рибоциклиб е силен инхибитор на CYP3A4 при доза 600 mg и умерен инхибитор на CYP3A4 при доза 400 mg. Следователно рибоциклиб може да взаимодейства с лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP3A4, което може да доведе до повишена концентрация в серума на субстратите на CYP3A4 (вж. точка 4.5).

Препоръчва се повишено внимание в случай на съвместна употреба с чувствителни субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс и е необходимо да се направи справка с КХП на другия продукт за препоръки относно едновременното приложение с инхибитори на CYP3A4. Соев лецитин Kisqali съдържа соев лецитин.

Пациентите със свръхчувствителност към фъстъци или соя не трябва да приемат Kisqali (вж. точка 4.3). 9 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Вещества, които могат да повишат плазмената концентрация на рибоциклиб Рибоциклиб се метаболизира предимно чрез CYP3A4.

Поради тази причина лекарствени продукти, които могат да повлияят активността на ензима CYP3A4, могат да променят фармакокинетиката на рибоциклиб.

Едновременното приложение на силния инхибитор на CYP3A4 ритонавир (100 mg два пъти дневно в продължение на 14 дни) с единична доза рибоциклиб 400 mg повишава експозицията на рибоциклиб (AUCinf) и пиковата концентрация (Cmax) при здрави доброволци съответно 3,2 и 1,7 пъти, сравнено със самостоятелното приложение на единична доза рибоциклиб 400 mg.

Cmax и AUClast на LEQ803 (известен метаболит на рибоциклиб, отговорен за по-малко от 10% от експозицията на основното вещество) се понижават съответно с 96% и 98%.

Трябва да се избягва едновременната употреба със силни инхибитори на CYP3A4, включително, но не само: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол (вж. точка 4.4).

Трябва да се имат предвид алтернативни съпътстващи лекарствени продукти с по-малък потенциал да инхибират CYP3A4 и пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на нежелани събития, свързани с рибоциклиб (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2). Ако едновременното приложение на Kisqali със силен инхибитор на CYP3A4 не може да се избегне, дозата на Kisqali трябва да се намали, както е описано в точка 4.2.

Няма обаче клинични данни с тези коригирани дози.

Поради интериндивидуална вариабилност при пациентите препоръчителните корекции на дозата може да не са оптимални за всички пациенти.

Поради тази причина се препоръчва внимателно проследяване на всички пациенти за поява на нежелани събития, свързани с рибоциклиб. В случай на токсичност, свързана с рибоциклиб, дозата трябва да се промени или лечението трябва да се прекъсне до отшумяване на токсичността (вж. точки 4.2 и 5.2).

Ако приемът на силния инхибитор на CYP3A4 се преустанови, след най-малкото 5 полуживота на CYP3A4 инхибитора (вж. КХП на въпросния инхибитор на CYP3A4), приемът на Kisqali трябва да се поднови в същата доза, както преди започване на силния инхибитор на CYP3A4.

Физиологично базирани фармакокинетични симулации предполагат, че при доза 600 mg рибоциклиб един умерен инхибитор на CYP3A4 (еритромицин) може да повиши Cmax и AUC на рибоциклиб в стационарно състояние съответно с 1,2 пъти и 1,3 пъти. При пациентите, чиято доза рибоциклиб е понижена на 400 mg веднъж дневно, повишаването на Cmax и AUC в стационарно състояние е изчислено съответно на 1,4 и 2,1 пъти.

Ефектът при дозата от 200 mg веднъж дневно се очаква да бъде повишаване съответно с 1,7 и 2,8 пъти. Не се изисква коригиране на дозата на рибоциклиб при започване на лечение с леки или умерени инхибитори на CYP3A4.

Независимо от това, се препоръчва проследяване за нежелани събития, свързани с рибоциклиб. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват да приемат нар или сок от нар, и грейпфрут или сок от грейпфрут. Известно е, че те инхибират цитохром CYP3A4 ензимите и могат да повишат експозицията на рибоциклиб.

Вещества, които могат да понижат плазмената концентрация на рибоциклиб

Едновременното приложение на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg дневно в продължение на 14 дни) с единична доза рибоциклиб 600 mg понижава AUCinf и Cmax на рибоциклиб съответно с 89% и 81%, сравнено със самостоятелното приложение на рибоциклиб 600 mg при здрави доброволци. Cmax на LEQ803 се повишава 1,7 пъти, а AUCinf се понижава съответно с 27%.

Поради тази причина едновременната употреба със силни индуктори на CYP3A4 може да доведе до понижаване на експозицията и вследствие на това до риск от помалка ефикасност. Едновременната употреба със силни индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва, включително, но не само, фенитоин, рифампин, карбамазепин и жълт кантарион (Hypericum perforatum). Трябва да се има предвид прием на алтернативен лекарствен продукт без или с минимален потенциал да индуцира CYP3A4.

Влиянието на умерено силни индуктори на CYP3A4 върху експозицията на рибоциклиб не е проучено. Физиологично базирани фармакокинетични симулации предполагат, че умерен индуктор на CYP3A4 (ефавиренц) може да понижи Cmax и AUC на рибоциклиб в стационарно състояние съответно с 51% и 70%.

Поради тази причина съпътстващата употреба с умерено силни индуктори на CYP3A4 може да доведе до намаляване на експозицията и впоследствие до риск от понижена ефикасност, особено при пациенти, лекувани с рибоциклиб 400 mg или 200 mg веднъж дневно. Вещества, чиито плазмени концентрации могат да бъдат променени от Kisqali

Рибоциклиб е умерен до силен инхибитор на CYP3A4 и може да взаимодейства с лекарствени вещества, които се метаболизират чрез CYP3A4, което може да доведе до повишаване на серумната концентрация на съпътстващия лекарствен продукт.

Едновременното приложение на мидазолам (субстрат на CYP3A4) с многократни дози Kisqali (400 mg) повишава експозицията на мидазолам с 280% (3,80 пъти) при здрави доброволци, сравнено със самостоятелното приложение на мидазолам.

Симулации, използващи физиологично базирани фармакокинетични модели, предполагат, че Kisqali, приложен в клинично значима доза от 600 mg се очаква да повиши AUC на мидазолам 5,2 пъти.

Поради тази причина, като цяло, когато рибоциклиб се прилага заедно с други лекарствени продукти, трябва да се направи справка с КХП на другия лекарствен продукт за препоръки относно едновременното приложение с инхибитори на CYP3A4.

Препоръчва се повишено внимание в случай на съпътстващо приложение с чувствителни субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (вж. точка 4.4).

Може да се наложи понижаване на дозата на чувствителните субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс, включително, но не само, алфентанил, циклоспорин, еверолимус, фентанил, сиролимус и такролимус, тъй като рибоциклиб може да повиши тяхната експозиция.

Едновременното приложение на рибоциклиб с доза 600 mg със следните субстрати на CYP3A4 трябва да се избягва: алфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, ерготамин, дихидроерготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам. Едновременното приложение на кофеин (субстрат на CYP1A2) с многократни дози Kisqali (400 mg) повишава експозицията на кофеин с 20% (1,20 пъти) при здрави доброволци, сравнено със самостоятелното приложение на кофеин.

При клинично значимата доза от 600 mg, симулации, използващи физиологично базирани фармакокинетични модели, прогнозират само слаб инхибиращ ефект на рибоциклиб върху субстратите на CYP1A2 (<2 пъти повишаване на AUC).

Понастоящем е неизвестно, дали Kisqali може да намали ефективността на системно действащи хормонални контрацептиви. 11 Вещества, които са субстрати на транспортери In vitro изследвания показват, че рибоциклиб има потенциал да инхибира активността на лекарствените транспортери Pgp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP.

Препоръчва се повишено внимание и проследяване за поява на токсичност при съпътстващо лечение с чувствителни субстрати на тези транспортери с тесен терапевтичен индекс, включително, но не само, дигоксин, питавастатин, правастатин, розувастатин и метформин.

Взаимодействия на лекарството с храна Kisqali може да се прилага със или без храна (вж. точки 4.2 и 5.2). Лекарствени продукти, които повишават стомашното pH Рибоциклиб показва висока разтворимост при или под pH 4,5 и в биорелевантна среда (при pH 5,0 и 6,5).

Едновременното приложение на рибоциклиб с лекарствени продукти, които повишават стомашното pH, не е оценявано в клинично проучване; независимо от това, не е наблюдавана промяна в абсорбцията на рибоциклиб при популационен фармакокинетичен и некомпартиментен фармакокинетичен анализ.

Лекарствени взаимодействия между рибоциклиб и летрозол Данни от клинично проучване при пациенти с рак на гърдата и популационен фармакокинетичен анализ не показват лекарствено взаимодействие между рибоциклиб и летрозол при едновременно приложение на тези лекарствени продукти.

Очаквани взаимодействия Антиаритмични лекарствени продукти и други лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала Едновременното приложение на Kisqali с лекарствени продукти с известен потенциал да удължават QT интервала, като антиаритмичните лекарствени продукти (включително, но не само, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и други продукти, за които се знае, че удължават QT интервала (включително, но не само, хлорохин, халофантрин, кларитромицин, халоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид, и интравенозен ондансетрон), трябва да се избягва (вж. точка 4.4). 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Преди започване на лечение с Kisqali трябва да се провери дали жената е бременна.

Въз основа на данните при животни рибоциклиб може да увреди плода, когато се прилага при бременни жени (вж. точка 5.3). За допълнителна информация относно бременност, кърмене и фертилитет вижте точка 5.3. 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Kisqali може да повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да бъдат внимателни, когато шофират или работят с машини, в случай че почувстват умора по време на лечението с Kisqali (вж. точка 4.8).

12 4.8 Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност Цялостната оценка на безопасността на Kisqali се основава на данните от 898 пациенти; 568 от тях имат експозиция на рибоциклиб при препоръчителната доза 600 mg, прилагайки предложения терапевтичен режим на рибоциклиб 600 mg (Ден 1-21 от 28-дневен цикъл), и включват 381, които приемат рибоциклиб в комбинация с летрозол 2,5 mg веднъж дневно.

Съобщените по-долу данни за безопасност, се основават на данните от клинично проучване фаза III с медиана на експозицията на рибоциклиб плюс летрозол 13 месеца (58,1% пациенти с експозиция в продължение на ≥12 месеца).

Намаляване на дозата поради нежелано събитие, независимо от причината, настъпва при 44,6% от пациентите, приемащи Kisqali плюс летрозол, а окончателно преустановяване на лечението поради нежелани събития се съобщава при 7,5% от пациентите.

Най-честите НЛР и най-честите НЛР степен 3/4 (съобщени съответно с честота ≥20% и ≥2%), за които честотата при Kisqali плюс летрозол превишава честотата при плацебо плюс летрозол, са съответно неутропения, левкопения, главоболие, болка в гърба, гадене, умора, диария, повръщане, запек, алопеция и обрив, и неутропения, левкопения, отклонения в чернодробните функционални тестове, лимфопения, хипофосфатемия, повръщане, гадене, умора и болка в гърба.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите лекарствени реакции от клиничното проучване фаза III (Таблица 6) са изброени съгласно системо-органните класове по MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са подредени по честота, като най-честите са първи. При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

В допълнение, съответстващата категория по честота за всяка нежелана реакция е базирана на следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 6 Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани в клиничното проучване фаза III Нежелана лекарствена реакция

Честота Инфекции и инфестации Инфекция на пикочните пътища Много чести Нарушения на кръвта и лимфната система Неутропения, левкопения, анемия, лимфопения

Много чести Тромбоцитопения, фебрилна неутропения Чести Нарушения на метаболизма и храненето Понижен апетит Много чести Хипокалциемия, хипокалиемия, хипофосфатемия Чести Нарушения на нервната система Главоболие, безсъние Много чести Нарушения на очите

Повишено сълзене, сухо око Чести Сърдечни нарушения Синкоп Чести 13 Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Диспнея Много чести Епистаксис Чести Стомашно-чревни нарушения Гадене, диария, повръщане, запек, стоматит, коремна болка Много чести Дисгеузия, диспепсия Чести Хепатобилиарни нарушения

Хепатотоксичност Чести Нарушения на кожата и подкожната тъкан Алопеция, обрив2 , сърбеж Много чести Еритем Чести Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Болка в гърба Много чести Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Умора, периферни отоци, астения, пирексия Много чести Изследвания Отклонения в чернодробните функционални тестове3 Много чести Повишен креатинин в кръвта, понижено тегло, удължен QT интервал на електрокардиограма

Чести

1.Хепатотоксичност: хепатоцелуларно увреждане, лекарствено индуцирано чернодробно увреждане, хепатотоксичност, чернодробна недостатъчност (единичен случай без летален изход), автоимунен хепатит (единичен случай).

2.Обрив: обрив, макулопапулозен обрив.

3.Отклонения в чернодробните функционални тестове: повишен АЛАТ, повишен АСАТ, повишен билирубин в кръвта. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции Неутропения Неутропенията е най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция (74,3%), а понижаване на броя на неутрофилите степен 3 или 4 (въз основа на лабораторни находки) се съобщава при 59,6% от пациентите, приемащи Kisqali и летрозол в проучването фаза III.

При пациентите с неутропения степен 2, 3 или 4, медианата на времето до възникване е 16 дни, за тези пациенти, при които е имало събитие.

Медианата на времето до отзвучаване на степен ≥3 (до нормализиране или степен <3) е 15 дни след прекъсване на лечението и/или намаляване на дозата, и/или преустановяване на лечението в терапевтичната група на рибоциклиб плюс летрозол.

Фебрилна неутропения се съобщава при около 1,5% от пациентите с експозиция на Kisqali в проучването фаза III. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всяка поява на повишена температура.

В зависимост от тежестта неутропенията се контролира чрез лабораторно проследяване, прекъсване на лечението и/или промяна на дозата.

Преустановяването на лечението поради неутропения е рядко (0,9%) (вж. точки 4.2 и 4.4). 14 Хепатобилиарна токсичност В клиничното проучване фаза III събития, свързани с хепатобилиарна токсичност, настъпват при по-голям процент от пациентите в рамото на рибоциклиб плюс летрозол в сравнение с рамото на плацебо плюс летрозол (съответно 24,0% спрямо 13,6%), като повече нежелани събития степен 3/4 се съобщават при пациентите, лекувани с рибоциклиб плюс летрозол (съответно 11,4% спрямо 3,6%).

Наблюдава се повишаване на трансаминазите. Повишаване на АЛАТ степен 3 или 4 (10,2% спрямо 1,2%) и на АСАТ (6,9% спрямо 1,5%) се съобщава съответно в рамената на рибоциклиб и плацебо. Успоредно повишаване на АЛАТ или АСАТ над три пъти горна граница на нормата и общия билирубин над два пъти горна граница на нормата, при нормална алкална фосфатаза и липса на холестаза, настъпва при 4 (1,2%) пациенти и всички пациенти възстановяват лабораторните показатели до нормални нива в рамките на 154 дни след преустановяване на лечението с Kisqali.

Прекъсване на лечението и/или коригиране на дозата поради събития, свързани с хепатобилиарна токсичност, се съобщава при 8,4% от пациентите, лекувани с рибоциклиб плюс летрозол, предимно поради повишаване на АЛАТ (5,7%) и/или повишаване на АСАТ (4,5%).

Преустановяване на лечението с Kisqali плюс летрозол поради отклонения в чернодробните функционални тестове или хепатотоксичност е регистрирано съответно при 3,0% и 0,6% от пациентите (вж. точки 4.2 и 4.4). В клиничното проучване фаза III и проучване фаза Ib при лечение с рибоциклиб плюс летрозол 83,8% (31/37) от случаите на повишаване на АЛАТ или АСАТ степен 3 или 4 настъпва в рамките на първите 6 месеца от лечението.

При пациентите, които имат повишаване на АЛАТ/АСАТ степен 3 или 4, медианата на времето до възникването е 57 дни в групата на лечение с рибоциклиб плюс летрозол. Медианата на времето до отзвучаване (до нормализиране или степен ≤2) е 24 дни в групата на рибоциклиб плюс летрозол.

Удължаване на QT интервала В клиничното проучване фаза III 7,5% от пациентите в рамото на рибоциклиб плюс летрозол и 2,4% в рамото на плацебо плюс летрозол имат поне едно събитие, свързано с удължаване на QT интервала (включително удължен QT интервал на ЕКГ и синкоп). Преглед на ЕКГ данните (средно от три записа) показва, че 1 пациент (0,3%) има QTcF интервал >500 msec след началото на терапията и 9 пациенти (2,7%) имат удължаване >60 msec спрямо QTcF интервалите на изходно ниво. Няма съобщени случаи на torsade de pointes.

Прекъсване на лечението/коригиране на дозата поради удължен QT интервал на електрокардиограмата и синкоп се съобщава при 0,9% от пациентите, лекувани с рибоциклиб плюс летрозол. Централен анализ на ЕКГ данните (средно от три пъти) показва 11 пациенти (3,3%) и 1 пациент (0,3%) с поне един QTcF интервал >480 msec след началото на лечението съответно в рамото на рибоциклиб плюс летрозол и на плацебо плюс летрозол.

При пациентите с удължаване на QTcF интервала >480 msec, медианата на времето до възникване е 15 дни и промените са обратими при прекъсване на лечението или намаляване на дозата (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2). Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V. 15 4.9

Предозиране

Няма известни случаи на предозиране с Kisqali. В случай на предозиране могат да настъпят симптоми като гадене или повръщане. Освен това може да настъпи хематологична токсичност (напр. неутропения, тромбоцитопения) и е възможно удължаване на QTc интервала. Трябва да се започнат общи поддържащи грижи във всички случаи на предозиране, според необходимостта. 5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01XE42

Механизъм на действие Рибоциклиб е селективен инхибитор на циклин-зависимите кинази (CDK) 4 и 6, водещ до стойности на 50% инхибираща концентрация (IC50) съответно 0,01 (4,3 ng/ml) и 0,039 μM (16,9 ng/ml) при биохимична оценка. Тези кинази се активират чрез свързване с D-циклини и играят ключова роля в сигналните пътища, които водят до прогресия на клетъчния цикъл и до клетъчна пролиферация.

Комплексът циклин D-CDK4/6 регулира прогресията на клетъчния цикъл чрез фосфорилиране на ретинобластомния протеин (pRb). In vitro рибоциклиб намалява фосфорилирането на pRb, водейки до арест в G1 фазата на клетъчния цикъл и намалява клетъчната пролиферация в клетъчни линии от рак на гърдата. In vivo лечението само с рибоциклиб води до регресия на тумора, която корелира с инхибирането на фосфорилирането на pRb.

В проучвания in vivo, използващи модел на естроген-позитивен рак на гърдата с получен от пациент ксенографт, комбинациите на рибоциклиб и антиестрогени (напр. летрозол) водят до превъзходство при инхибиране на туморния растеж, с трайна регресия на тумора и забавено повторно нарастване на тумора след спиране на лечението, сравнено със самостоятелното прилагане на всяко едно от веществата. Когато се изследва в панел от клетъчни линии от рак на гърдата с известен ER статус рибоциклиб демонстрира, че е по-ефикасен при ER+ клетъчни линии от рак на гърдата, отколкото при тези, които са ER-.

Сърдечна електрофизиология

Събрани са серийни трикратни ЕКГ след прилагане на единична доза и в стационарно състояние, за да се оцени ефектът на рибоциклиб върху QTc интервала при пациенти с авансирал рак на гърдата.

Фармакокинетичният-фармакодинамичен анализ включва общо 267 пациенти, лекувани с рибоциклиб в дози вариращи от 50 до 1 200 mg, включително 193 пациенти, лекувани с рибоциклиб 600 mg. Анализът предполага, че рибоциклиб предизвиква зависимо от концентрацията удължаване на QTc интервала. Очакваната средна промяна в QTcF интервала спрямо изходното ниво е 22,87 msec (90% CI: 21,6, 24,1) при средната наблюдавана Cmax в стационарно състояние, Cmax (2237 ng/ml), след прилагане на препоръчителната доза 600 mg (вж. точка 4.4). 16 Клинична ефикасност и безопасност

Проучване CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Kisqali е оценен в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване фаза III за лечение на постменопаузални жени с HR-позитивен, HER2-негативен, авансирал рак на гърдата, без предшестваща терапия на авансиралото заболяване, в комбинация с летрозол спрямо летрозол, прилаган самостоятелно. Общо 668 пациенти са рандомизирани в отношение 1:1 да получават или Kisqali 600 mg и летрозол (n=334), или плацебо и летрозол (n=334), като са стратифицирани в зависимост от наличието на чернодробни и/или белодробни метастази (Да [n=292 (44%)]) спрямо Не [n=376 (56%)]). Демографските и характеристики на заболяването на изходно ниво са балансирани и сравними между двете рамена в проучването.

Kisqali е прилаган перорално в доза 600 mg дневно в продължение на 21 последователни дни, последвани от 7 дни без лечение, в комбинация с летрозол 2,5 mg веднъж дневно в продължение на 28 дни. На пациентите не е позволено да преминават от плацебо към Kisqali по време на проучването или след прогресия на заболяването. Пациентите, включени в проучването, са с медиана на възрастта 62 години (интервал 23 до 91). 44,2% пациенти са по-възрастни от 65 години, включително 69 пациенти са по-възрастни от 75 години.

Включените пациенти са от европеидната раса (82,2%), азиатци (7,6%) и чернокожи (2,5%). Всички пациенти имат ECOG функционален статус 0 или 1. При 43,7% от пациентите е прилагана химиотерапия в неоадювантни или адювантни условия и 52,4% са приемали антихормонална терапия в неоадювантни или адювантни условия преди да бъдат включени в проучването. 34,1% са de novo пациенти. 20,7% от пациентите имат заболяване, засягащо само костите, а 59,0% от пациентите имат висцерално заболяване.

Пациентите с предшестваща (нео)адювантна терапия с анастрозол или летрозол трябва да са приключили с нея поне 12 месеца преди рандомизацията в проучването. Първичната крайна точка на проучването е постигната при плановия междинен анализ, проведен след наблюдаване на 80% от случаите на целева преживяемост без прогресия (ПБП), като са използвани Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST версия 1.1), въз основа на оценка на изследователя на цялата популация (всички рандомизирани пациенти) и потвърдена от заслепена, независима, централна радиологична оценка.

Резултатите за ефикасност, показват статистически значимо подобрение в ПБП при пациентите, приемащи Kisqali плюс летрозол, спрямо пациентите, приемащи плацебо плюс летрозол, в пълния набор за анализ (коефициент на риск 0,556 95% CI: 0,429, 0,720, едностранен стратифициран log-rank тест p-стойност 0,00000329) с клинично значим терапевтичен ефект.

Данните за цялостния здравен статус/качеството на живот показват, че няма значима разлика между рамото на Kisqali плюс летрозол и рамото на плацебо плюс летрозол.

По-скорошна актуализация на данните за ефикасност (заключване на данните 02 януари 2017 г.) е предоставена в Таблици 7 и 8. Медианата на ПБП е 25,3 месеца (95% CI: 23,0, 30,3) при пациентите, лекувани с рибоциклиб плюс летрозол, и 16,0 месеца (95% CI: 13,4, 18,2) при пациентите, приемащи плацебо плюс летрозол. 54,7% от пациентите, приемащи рибоциклиб плюс летрозол, се оценяват без прогресия на 24-ия месец спрямо 35,9% в рамото на плацебо плюс летрозол.

Няма статистически значима разлика в общата преживяемост (ОП) между рамото на Kisqali плюс летрозол и рамото на плацебо плюс летрозол (HR 0,746 [95% CI 0,517, 1,078]). Данните за ОП все още са непълни.

Таблица 7 Резултати за ефикасност – основни резултати за ефикасност (ПБП) от MONALEESA-2 въз основа на радиологичната оценка на изследователя (заключване на данните 02 януари 2017 г.) Актуализиран анализ (заключване на данните 02 януари 2017 г.) Kisqali плюс летрозол N=334 Плацебо плюс летрозол N=334

Преживяемост без прогресия Медиана на ПБП [месеци] (95% CI) 25,3 (23,0-30,3) 16,0 (13,4-18,2) Коефициент на риск (95% CI) 0,568 (0,457-0,704) p-стойностa 9,63×10-8 CI=доверителен интервал; N=брой пациенти; a p-стойността е получена от едностранен стратифициран log-rank тест. Фигура 1 Криви по Kaplan-Meier за ПБП въз основа на оценката на изследователя – MONALEESA-2 (пълен набор за анализ; заключване на данните 02 януари 2017 г.) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 0 20 40 60 80 100 Проведени са серия от предварително определени подгрупови анализи на ПБП в зависимост от прогностичните фактори и изходните характеристики, за да се изследва вътрешното съответствие на терапевтичния ефект.

Намаляване на риска от прогресия на заболяването или смърт в полза на рамото на рибоциклиб плюс летрозол се наблюдава във всички отделни пациентски подгрупи по възраст, раса, предшестваща адювантна или неоадювантна химиотерапия или хормонална терапия, ангажиране на черния дроб и/или белия дроб и наличие само на метастатично костно заболяване.

Това е видно при пациентите с чернодробни и/или белодробни метастази (HR 0,561 [95% CI: 0,424, 0,743], медиана на преживяемостта без прогресия [мПБП] 24,8 месеца за рибоциклиб плюс летрозол спрямо 13,4 месеца само за летрозол) и без чернодробни и/или белодробни метастази (HR 0,597 [95% CI: 0,426, 0,837], мПБП 27,6 месеца спрямо 18,2 месеца). Време на цензуриране Рибоциклиб(N=334)

Плацебо (N=334) Брой събития – Рибоциклиб : 140, Плацебо: 205 Коефициент на риск = 0,568; 95% CI [0,475; 0,704] Медиана по Kaplan-Meier – Рибоциклиб: 25,3 месеца; Плацебо: 16,0 месеца Log rank p-стойност = 9,63*10^(-8) Брой пациенти, изложени на риск Време 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Рибоциклиб 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0 Плацебо 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0 Време (месеци) Вероятност за липса на събития (%) 18 Актуализираните резултати за степента на общия отговор и на клиничната полза са представени в Таблица 8. Таблица 8 Резултати за ефикасност (СОО, СКП) въз основа на оценката на изследователя (заключване на данните 02 януари 2017 г.), от MONALEESA-2 Анализ Kisqali + летрозол (%, 95% CI) Плацебо + летрозол (%, 95% CI) p-стойностc Пълен набор за анализ N=334 N=334 Степен на общ отговорa 42,5 (37,2, 47,8) 28,7 (23,9, 33,6) 9,18 × 10-5 Степен на клинична полза b 79,9 (75,6, 84,2) 73,1 (68,3, 77,8) 0,018 Пациенти с измеримо заболяване N=257 N=245 Степен на общ отговорa 54,5 (48,4, 60,6) 38,8 (32,7, 44,9) 2,54 × 10-4 Степен на клинична полза b 80,2 (75,3, 85,0) 71,8 (66,2, 77,5) 0,018 a СОО: Степен на общ отговор = процент пациенти с пълен отговор + частичен отговор b СКП: Степен на клинична полза = процент пациенти с пълен отговор + частичен отговор (+ стабилно заболяване или непълен отговор/непрогресивно заболяване ≥24 седмици) c p-стойностите са получени от едностранен Cochran-Mantel-Haenszel хи-квадрат тест

Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Kisqali във всички подгрупи на педиатричната популация при рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). 5.2 Фармакокинетични свойства Фармакокинетиката на рибоциклиб е изследвана при пациенти с авансирал рак след перорално приложение на дневни дози от 50 mg до 1 200 mg. Здравите доброволци приемат единични перорални дози, вариращи от 400 mg до 600 mg, или многократни дневни дози (8 дни) от 400 mg.

Абсорбция Абсолютната бионаличност на рибоциклиб е неизвестна. Времето за достигане на Cmax (Tmax) след перорално приложение на рибоциклиб е между 1 и 4 часа. Рибоциклиб има малко повече от пропорционално повишаване на експозицията (Cmax и AUC) в изследвания дозов интервал (50 до 1 200 mg). При многократно приложение веднъж дневно стационарно състояние обикновено се постига след 8 дни и рибоциклиб кумулира със среден геометричен коефициент на кумулиране 2,51 (интервал: 0,97 до 6,40).

Ефект на храната Сравнено с прием на гладно пероралното приложение на единична доза рибоциклиб 600 mg филмирани таблетки с богата на мазнини, висококалорична храна не повлиява скоростта и степента на абсорбция на рибоциклиб. 19 Разпределение Свързването на рибоциклиб с човешките плазмени протеини in vitro е приблизително 70% и е независимо от концентрацията (10 до 10 000 ng/ml). Рибоциклиб се разпределя еднакво между червените кръвни клетки и плазмата със средно съотношение кръв/плазма in vivo 1,04.

Привидният обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) е 1 090 L въз основа на популационен фармакокинетичен анализ. Биотрансформация In vitro и in vivo проучвания показват, че при хора рибоциклиб се елиминира главно чрез чернодробен метаболизъм предимно чрез CYP3A4.

След перорално приложение на единична доза 600 mg [ 14C] рибоциклиб при хора основните метаболитни пътища на рибоциклиб включват окисление (деалкилиране, C и/или N-окисление, окисление (-2H)) и комбинации. Конюгатите от фаза II на метаболитите на рибоциклиб от фаза I се образуват чрез Nацетилиране, сулфатиране, цистеинова конюгация, гликозилиране и глюкурониране.

Рибоциклиб е основното циркулиращо лекарствено вещество в плазмата. Главните циркулиращи метаболити включват метаболит M13 (CCI284, N-хидроксилиране), M4 (LEQ803, N-деметилиране) и M1 (вторичен глюкуронид). Клиничното действие (фармакологично и по отношение на безопасност) на рибоциклиб се дължи предимно на основното лекарство с пренебрежим принос на циркулиращите метаболити. Рибоциклиб се метаболизира екстензивно като непромененото лекарствено вещество представлява 17,3% и 12,1% от приложената доза съответно в изпражненията и урината. Метаболит LEQ803 е значим метаболит в екскретите и представлява приблизително 13,9% и 3,74% от приложената доза съответно в изпражненията и урината. Редица други метаболити се откриват както в изпражненията, така и в урината в минимални количества (≤2,78% от приложената доза). Елиминиране Средно геометричният ефективен плазмен полуживот (въз основа на коефициента на кумулиране) е 32,0 часа (63% CV), а средно геометричният изчислен перорален клирънс (CL/F) е 25,5 l/hr (66% CV) в стационарно състояние и доза 600 mg при пациенти с авансирал рак. Средно геометричният изчислен терминален плазмен полуживот (T1/2) на рибоциклиб варира от 29,7 до 54,7 часа, а средно геометричният CL/F на рибоциклиб варира от 39,9 до 77,5 l/hr при доза 600 mg в проучвания при здрави доброволци. Рибоциклиб и неговите метаболити се елиминират предимно чрез изпражненията, с малък принос на бъбречния път на елиминиране. При 6 здрави доброволци от мъжки пол, след перорано приложение на единична доза [ 14C] рибоциклиб, 91,7% от общата приложена радиоактивна доза се открива в рамките на 22 дни; изпражненията са основният път за екскреция (69,1%), а 22,6% от дозата се открива в урината. Линейност/нелинейност Рибоциклиб има малко повече от пропорционално повишаване на експозицията (Cmax и AUC) в дозовия интервал от 50 mg до 1 200 mg както след прилагане на единична доза, така и при многократно прилагане. Този анализ е ограничен поради малкия размер на извадките при повечето кохортите на различните дози, като повечето от данните идват от кохортата на доза 600 mg. 20 Специални популации Бъбречно увреждане Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, включващ 77 пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ), 76 пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (eGFR 60 до <90 ml/min/1,73 m 2 ) и 35 пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR 30 до <60 ml/min/1,73 m 2 ), наличието на лека и умерена степен на бъбречно увреждане не оказва ефект върху експозицията на рибоциклиб (вж. точка 4.2). Фармакокинетиката на рибоциклиб не е проучвана при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане. Чернодробно увреждане Въз основа на фармакокинетично проучване при пациенти с чернодробно увреждане леката и умерената степен на чернодробно увреждане не оказват влияние върху експозицията на рибоциклиб (вж. точка 4.2). Средната експозиция на рибоциклиб се повишава по-малко от 2 пъти при пациентите с умерена (средно геометрично отношение [СГО]: 1,50 за Cmax; 1,32 за AUCinf) и тежка (СГО: 1,34 за Cmax; 1,29 за AUCinf) степен на чернодробно увреждане. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, който включва 160 пациенти с рак на гърдата с нормална чернодробна функция и 47 пациенти с лека степен на чернодробно увреждане, леката степен на чернодробно увреждане не оказва влияние върху експозицията на рибоциклиб, което допълнително подкрепя данните от специалното проучване при чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Влияние на възрастта, теглото, пола и расата Популационен фармакокинетичен анализ показва, че няма клинично значими ефекти на възрастта, телесното тегло или пола върху системната експозиция на рибоциклиб, които да изискват коригиране на дозата. Данните относно различията във фармакокинетиката, дължащи се на расата, са прекалено оскъдни, за да се правят заключения. Данни за взаимодействия in vitro Влияние на рибоциклиб върху цитохром P450 ензимите In vitro рибоциклиб е обратим инхибитор на CYP1A2, CYP2E1 и CYP3A4/5 и зависим от времето инхибитор на CYP3A4/5 при клинично значими концентрации. Изследванията in vitro показват, че рибоциклиб няма потенциал да инхибира активността на CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6 при клинично значими концентрации. Рибоциклиб няма потенциал за зависимо от времето инхибиране на CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6. In vitro данните показват, че рибоциклиб няма потенциал да индуцира UGT ензимите или CYP ензимите CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 чрез PXR. Поради тази причина е малко вероятно Kisqali да повлияе субстратите на тези ензими. In vitro данните не са достатъчни да се изключи потенциал на рибоциклиб да индуцира CYP2B6 чрез CAR. Влияние на транспортерите върху рибоциклиб Рибоциклиб е субстрат на P-gp in vitro, но въз основа на данни от проучване за баланс на масите, инхибирането на P-gp или BCRP е малко вероятно да окаже влияние върху експозицията на рибоциклиб при терапевтични дози. Рибоциклиб не е субстрат на чернодробните ъптейк транспортери OATP1B1, OATP1B3 или OCT-1 in vitro. Влияние на рибоциклиб върху транспортерите In vitro изследвания показват, че рибоциклиб има потенциал да инхибира активността на лекарствените транспортери P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рибоциклиб не инхибира OAT1, OAT3 или MRP2 in vitro в клинично значими концентрации. 21 5.3 Предклинични данни за безопасност Фармакологични проучвания за безопасност In vivo проучвания за безопасност по отношение на сърцето при кучета показват наличието на зависимо от дозата и концентрацията удължаване на QTc интервала при експозиция, която може да се очаква, че ще бъде достигната при пациенти след прием на препоръчителната доза от 600 mg. Също така съществува възможност за предизвикване на случаи на камерни екстрасистоли при повишена експозиция (приблизително 5 пъти над предвидената клинична Cmax). Токсичност при многократно прилагане Проучвания за токсичност при многократно прилагане (терапевтична схема от 3 седмици на/1 седмица без) с продължителност до 27 седмици при плъхове и до 39 седмици при кучета, показват хепатобилиарната система (пролиферативни промени, холестаза, наличие на песъчинки в жлъчния мехур и сгъстена жлъчка) като основен прицелен орган за токсичност на рибоциклиб. Прицелните органи, свързани с фармакологичното действие на рибоциклиб в проучвания при многократно прилагане, включват костен мозък (хипоцелуларитет), лимфна система (лимфоидно изчерпване), чревна лигавица (атрофия), кожа (атрофия), кости (намалено образуване на костна тъкан), бъбреци (едновременна дегенерация и регенерация на тубулните епителни клетки) и тестиси (атрофия). Освен атрофичните промени, наблюдавани в тестисите, които показват тенденция за обратимост, всички други промени са изцяло обратими след 4 седмици без лечение. Експозицията на рибоциклиб при животни в проучванията за токсичност като цяло е по-малка или равна на тази, наблюдавана при пациенти, приемащи многократно доза 600 mg/дневно (въз основа на AUC). Репродуктивна токсичност/фертилитет Рибоциклиб показва фетотоксичност и тератогенност при дози, които не показват токсичност за майката при плъхове или зайци. При плъховете се забелязва понижено фетално тегло, съпроводено от скелетни промени, за които се счита, че са преходни и/или свързани с пониското фетално тегло. При зайците има нежелани ефекти върху ембриофеталното развитие, което се вижда от повишената честота на аномалии на фетуса (малформации и външни, висцерални и скелетни вариации) и растежа на фетуса (по-ниско фетално тегло). Тези находки включват редуцирани/малки белодробни лобове и допълнителен съд на аортната дъга и диафрагмална херния, липсващ акцесорен лоб или (частично) слети белодробни лобове и редуциран/малък акцесорен белодробен лоб (30 и 60 mg/kg), допълнително/рудиментарно тринадесето ребро и хиоидна кост с неправилна форма и намален брой на фалангите на палеца. Няма данни за ембриофетална смъртност. Рибоциклиб не е оценяван в проучвания по отношение на фертилитета. Проучвания за хронична токсичност при плъхове и кучета обаче установяват атрофични промени в тестисите при хистопатологична оценка. Тези ефекти могат да бъдат свързани с директен антипролиферативен ефект върху тестикуларните герминативни клетки, водещ до атрофия на семиниферните тубули. Рибоциклиб и неговите метаболити преминават в млякото при плъхове. Експозицията на рибоциклиб е по-висока в млякото отколкото в плазмата. Генотоксичност Проучванията за генотоксичност при бактериални in vitro системи и in vitro и in vivo системи при бозайници със или без метаболитна активация не откриват доказателства за наличието на генотоксичен потенциал на рибоциклиб. 22 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Кросповидон тип А Хидроксипропилцелулоза, частично заместена Магнезиев стеарат Силициев диоксид, колоиден безводен Филмово покритие Железен оксид, черен (E172) Железен оксид, червен (E172) Соев лецитин (Е322) Поли(винилов алкохол) (частично хидролизиран) Талк Титанов диоксид (E171) Ксантанова гума 6.2 Несъвместимости Неприложимо 6.3 Срок на годност 2 години 6.4 Специални условия на съхранение Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение. 6.5 Вид и съдържание на опаковката Блистери от PVC/PCTFE (поливинилхлорид/полихлоротрифлуороетилен) или PA/AL/PVC (полиамид/алуминий/поливинилхлорид), съдържащи 14 или 21 филмирани таблетки. Единични опаковки, съдържащи 21, 42 или 63 филмирани таблетки и групови опаковки, съдържащи 63 (3 опаковки по 21), 126 (3 опаковки по 42) или 189 (3 опаковки по 63) филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Обединено кралство 23 8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/17/1221/001-012 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu 24 ПРИЛОЖЕНИЕ II A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ 25 A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Име и адрес на производителя(ите), отговорен(ни) за освобождаване на партидите Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Германия Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I: Кратка характеристика на продукта, точка 4.2). В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА  Периодични актуализирани доклади за безопасност Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този лекарствен продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства. Притежателят на разрешението за употреба трябва да подаде първия периодичен актуализиран доклад за безопасност за този продукт в срок от 6 месеца след разрешаването за употреба. Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ  План за управление на риска (ПУР) ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР. Актуализиран ПУР трябва да се подава:  по искане на Европейската агенция по лекарствата;  винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум). 26 ПРИЛОЖЕНИЕ III ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА 27 A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА 28 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА КАРТОНЕНА КУТИЯ НА ЕДИНИЧНАТА ОПАКОВКА 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Kisqali 200 mg филмирани таблетки рибоциклиб 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка филмирана таблетка съдържа рибоциклиб сукцинат, еквивалентен на 200 mg рибоциклиб. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Съдържа соев лецитин. За повече информация вижте листовката. 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА Филмирана таблетка 21 филмирани таблетки 42 филмирани таблетки 63 филмирани таблетки 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Перорално приложение Преди употреба прочетете листовката. Напишете дните на седмицата, като започнете с 1-ия ден от лечението. Ограждайте с кръгче при приемането на всяка таблетка. Приемайте Вашата доза веднъж дневно в продължение на 3 седмици, последвани от 1-седмична почивка. Без Kisqali тази седмица Ден Седмица 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 29 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Обединено кралство 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/17/1221/001 21 филмирани таблетки (в PCTFE/PVC блистери) EU/1/17/1221/002 21 филмирани таблетки (в PA/Al/PVC блистери) EU/1/17/1221/003 42 филмирани таблетки (в PCTFE/PVC блистери) EU/1/17/1221/004 42 филмирани таблетки (в PA/Al/PVC блистери) EU/1/17/1221/005 63 филмирани таблетки (в PCTFE/PVC блистери) EU/1/17/1221/006 63 филмирани таблетки (в PA/Al/PVC блистери) 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Парт. № 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Kisqali 200 mg 30 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА PC: SN: NN: 31 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА КАРТОНЕНА КУТИЯ НА ГРУПОВАТА ОПАКОВКА (С BLUE BOX) 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Kisqali 200 mg филмирани таблетки рибоциклиб 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка филмирана таблетка съдържа рибоциклиб сукцинат, еквивалентен на 200 mg рибоциклиб. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Съдържа соев лецитин. За повече информация вижте листовката. 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА Филмирана таблетка Групова опаковка: 63 (3 опаковки по 21) филмирани таблетки Групова опаковка: 126 (3 опаковки по 42) филмирани таблетки Групова опаковка: 189 (3 опаковки по 63) филмирани таблетки 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Перорално приложение Преди употреба прочетете листовката. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ 32 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Обединено кралство 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/17/1221/007 63 (3 x 21) филмирани таблетки (в PCTFE/PVC блистери) EU/1/17/1221/008 63 (3 x 21) филмирани таблетки (в PA/Al/PVC блистери) EU/1/17/1221/009 126 (3 x 42) филмирани таблетки (в PCTFE/PVC блистери) EU/1/17/1221/010 126 (3 x 42) филмирани таблетки (в PA/Al/PVC блистери) EU/1/17/1221/011 189 (3 x 63) филмирани таблетки (в PCTFE/PVC блистери) EU/1/17/1221/012 189 (3 x 63) филмирани таблетки (в PA/Al/PVC блистери) 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Парт. № 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Kisqali 200 mg 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА PC: SN: NN: 33 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА МЕЖДИННА КАРТОНЕНА КУТИЯ НА ГРУПОВАТА ОПАКОВКА (БЕЗ BLUE BOX) 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Kisqali 200 mg филмирани таблетки рибоциклиб 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка филмирана таблетка съдържа рибоциклиб сукцинат, еквивалентен на 200 mg рибоциклиб. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Съдържа соев лецитин. За повече информация вижте листовката. 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА Филмирана таблетка 21 филмирани таблетки. Част от групова опаковка. Да не се продава отделно. 42 филмирани таблетки. Част от групова опаковка. Да не се продава отделно. 63 филмирани таблетки. Част от групова опаковка. Да не се продава отделно. 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Перорално приложение Преди употреба прочетете листовката. Напишете дните на седмицата, като започнете с 1-ия ден от лечението. Ограждайте с кръгче при приемането на всяка таблетка. Приемайте Вашата доза веднъж дневно в продължение на 3 седмици, последвани от 1-седмична почивка Без Kisqali тази седмица Ден Седмица 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 34 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Обединено кралство 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/17/1221/007 63 (3 x 21) филмирани таблетки (в PCTFE/PVC блистери) EU/1/17/1221/008 63 (3 x 21) филмирани таблетки (в PA/Al/PVC блистери) EU/1/17/1221/009 126 (3 x 42) филмирани таблетки (в PCTFE/PVC блистери) EU/1/17/1221/010 126 (3 x 42) филмирани таблетки (в PA/Al/PVC блистери) EU/1/17/1221/011 189 (3 x 63) филмирани таблетки (в PCTFE/PVC блистери) EU/1/17/1221/012 189 (3 x 63) филмирани таблетки (в PA/Al/PVC блистери) 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Парт. № 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Kisqali 200 mg 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА 35 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ БЛИСТЕРИ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Kisqali 200 mg филмирани таблетки рибоциклиб 2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Novartis Europharm Limited 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. ДРУГО Понеделник Вторник Сряда Четвъртък Петък Събота Неделя 36 Б. ЛИСТОВКА 37 Листовка: информация за пациента Kisqali 200 mg филмирани таблетки рибоциклиб (ribociclib) Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте края на точка 4. Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство, тъй като тя съдържа важна за Вас информация. – Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново. – Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. – Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите. – Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4. Какво съдържа тази листовка 1. Какво представлява Kisqali и за какво се използва 2. Какво трябва да знаете, преди да приемете Kisqali 3. Как да приемате Kisqali 4. Възможни нежелани реакции 5. Как да съхранявате Kisqali 6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация 1. Какво представлява Kisqali и за какво се използва Какво представлява Kisqali Kisqali съдържа активното вещество рибоциклиб, което принадлежи към група лекарства, наречени инхибитори на циклин-зависими кинази (ЦЗК). За какво се използва Kisqali Kisqali се използва при постменопаузални жени с вид рак на гърдата, наречен хормонрецептор-позитивен, човешки епидермален растежен фактор рецептор 2-негативен рак на гърдата, който е напреднал или се е разпространил в други части на тялото (метастазирал). Използва се в комбинация с друго лекарство, наречено ароматазен инхибитор. Как действа Kisqali Kisqali действа като блокира протеини, наречени циклин-зависими кинази 4 и 6, които са важни за растежа и деленето на клетките. Блокирането на тези протеини може да забави растежа на раковите клетки и да забави прогресията на Вашия рак. Ако имате някакви въпроси за това как действа Kisqali или защо Ви е предписано това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. 2. Какво трябва да знаете, преди да приемете Kisqali Следвайте внимателно указанията на Вашия лекар. Те могат да се различават от общата информация в тази листовка. 38 Не приемайте Kisqali: – ако сте алергични към рибоциклиб, фъстъци, соя или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6). Ако мислите, че може да сте алергични, консултирайте се с Вашия лекар. Предупреждения и предпазни мерки Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете Kisqali. Ако нещо от изброеното по-долу се отнася за Вас, информирайте Вашия лекар или фармацевт преди да приемете Kisqali:  Ако имате висока температура, възпалено гърло или афти в устата поради инфекция (признаци на ниски нива на белите кръвни клетки).  Ако имате някакви проблеми с черния дроб или преди това сте имали някакво чернодробно заболяване.  Ако имате или сте имали сърдечни заболявания или нарушения на сърдечния ритъм, като неправилен сърдечен ритъм, включително състояние, наречено синдром на удължения QT интервал (удължаване на QT интервала) или ниски нива на калий, магнезий, калций или фосфор в кръвта. Проследяване по време на лечението с Kisqali Ще Ви се правят редовни кръвни изследвания преди и по време на лечението с Kisqali, за да се проверяват чернодробната функция, броя на кръвните клетки (бели кръвни клетки, червени кръвни клетки и тромбоцити) и електролитите (солите в кръвта, включващи калий, калций, магнезий и фосфат) в организма. Дейността на сърцето също ще бъде следена преди и по време на лечението с Kisqali с помощта на изследване, наречено електрокардиограма (ЕКГ). Ако е необходимо, Вашият лекар може да реши да намали дозата на Kisqali или временно да спре лечението, за да позволи на черния дроб, кръвните клетки, нивата на електролитите или активността на сърцето да се възстановят. Вашият лекар може също така да реши да спре окончателно лечението с Kisqali. Деца и юноши Kisqali не трябва да се прилага при деца и юноши на възраст под 18 години. Други лекарства и Kisqali Преди да приемете Kisqali, информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемате други лекарства, включително лекарства или добавки, които се отпускат без рецепта, тъй като те могат да повлияят действието на Kisqali. Това включва по-специално:  Някои лекарства, използвани за лечение на гъбични инфекции, като кетоконазол, итраконазол, вориконазол или позаконазол.  Някои лекарства, използвани за лечение на ХИВ/СПИН, като ритонавир, саквинавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, телапревир и ефавиренц.  Някои лекарства, използвани за лечение на гърчове или пристъпи (антиепилептици), като карбамазепин и фенитоин.  Жълт кантарион (познат също като Hypericum perforatum) – билка, използвана за лечение на депресия и други състояния.  Някои лекарства, използвани за лечение на проблеми в сърдечния ритъм или на високо кръвно налягане, като амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин, соталол и верапамил.  Антималарийни средства, като хлорохин.  Антибиотици, като кларитромицин, телитромицин, моксифлоксацин и рифампин.  Някои лекарства, използвани за седиране или анестезия, като мидазолам.  Някои лекарства, използвани като антипсихотици, като халоперидол.  Лекарства, използвани за лечение на стенокардия, като бепридил.  Метадон, използван за лечение на болка или на зависимост към опиати. 39  Лекарства, като интравенозен ондансетрон, използван за предотвратяване на предизвикани от химиотерапия (лечение с противоракови лекарства) гадене и повръщане. Kisqali може да повиши или понижи нивата на някои други лекарства в кръвта. Това се отнася по-специално за:  Лекарства, използвани за лечение на симптоми на доброкачествена хиперплазия на простата, като алфузосин.  Антиаритмични средства, като амиодарон или хинидин.  Антипсихотици, като пимозид и кветиапин.  Лекарства, използвани за коригиране на нивата на мазнините в кръвта, като симвастатин или ловастатин, питавастатин, правастатин или розувастатин.  Лекарства, които се използват за лечение на високи нива на кръвната захар (напр. диабет), като метформин.  Лекарства, които се използват за лечение на сърдечни нарушения, като дигоксин.  Лекарства, използвани за лечение на белодробна артериална хипертония и еректилна дисфункция, като силденафил.  Лекарства, използвани за лечение на ниско кръвно налягане или мигрена, като ерготамин или дихидроерготамин.  Някои лекарства, използвани за лечение на епилептични пристъпи или които се използват за седиране или анестезия, като мидазолам.  Лекарства, които се използват за лечение на нарушения на съня, като триазолам.  Аналгетици, като алфентанил и фентанил.  Лекарства, които се използват за лечение на стомашно-чревни нарушения, като цизаприд.  Лекарства, използвани за предотвратяване на отхвърлянето на трансплантиран орган, като такролимус, сиролимус и циклоспорин (използван също за лечение на възпалението при ревматоиден артрит и псориазис).  Еверолимус, използван при някои видове рак и туберозна склероза (изпозва се също и за предотвратяване отхвърлянето на трансплантиран орган). Уверете се, че сте информирали Вашия лекар за всички лекарства и добавки, включително билки, които приемате, преди да започнете лечение с Kisqali, и ако Ви бъде предписано ново лекарство, след като сте започнали лечението с Kisqali. Попитайте Вашия лекар или фармацевт, ако не сте сигурни дали Вашето лекарство е някое от лекарствата, изброени по-горе. Kisqali с храна и напитки Не трябва да ядете грейпфрут или нар, или да пиете сок от грейпфрут или нар по време на лечението с Kisqali. Това може да промени начина, по който Kisqali се преработва във Вашия организъм и може да повиши количеството на Kisqali в кръвта. Бременност и кърмене Трябва да приемате Kisqali само, ако вече сте преминали периода на менопаузата. Вашият лекар може да поиска да му предоставите отрицателен резултат от тест за бременност преди да започнете лечение с Kisqali. Шофиране и работа с машини Лечението с Kisqali може да доведе до отпадналост. Поради тази причина е необходимо повишено внимание, когато шофирате или работите с машини, по време на лечението с Kisqali. Kisqali съдържа соев лецитин Ако сте алергични към фъстъци или соя, не трябва да използвате това лекарство. 40 3. Как да приемате Kisqali Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар, фармацевт или медицинска сестра. Вашият лекар, фармацевт или медицинска сестра ще Ви кажат, точно колко таблетки да приемете и кои в дни да ги вземате. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Не променяйте дозата на Kisqali или схемата на лечение без да говорите с Вашия лекар. Не превишавайте препоръчителната доза, която Ви е назначена от Вашия лекар. Колко Kisqali да приемате  Препоръчителната начална доза Kisqali е 600 mg (3 таблетки по 200 mg) веднъж дневно. Вашият лекар ще Ви каже, точно колко таблетки Kisqali да приемете. В определени ситуации Вашият лекар може да Ви даде указания да приемате по-ниска доза, напр. 400 mg (2 таблетки по 200 mg) веднъж дневно или 200 mg (1 таблетка по 200 mg) веднъж дневно.  Лечебният цикъл продължава 28 дни. Приемайте Kisqali веднъж дневно само от 1-ви до 21-ви ден от 28-дневния цикъл. Външната картонена опаковка на Kisqali съдържа „календар“, който Ви позволява да проследявате Вашата дневна доза Kisqali, като ограждате с кръгче при приемането на всяка таблетка в рамките на 28-дневния цикъл. Не трябва да приемате Kisqali между 22 и 28 ден от цикъла.  Вашият лекар ще Ви каже дозата на ароматазния инхибитор, който трябва да приемате в комбинация с Kisqali и кога трябва да го приемате. Много е важно да следвате указанията на Вашия лекар. Ако получите някакви нежелани реакции, Вашият лекар може да поиска да намали дозата Ви, да прекъсне лечението Ви с Kisqali или окончателно да го спре. Кога да приемате Kisqali Приемайте Kisqali веднъж дневно по едно и също време всеки ден, за предпочитане сутрин. Това ще Ви помогне да не забравяте да приемате Вашето лекарство. Как да приемате Kisqali Таблетките Kisqali трябва да се гълтат цели (таблетките не трябва да се дъвчат, разтрошават или разделят преди да бъдат глътнати). Не приемайте таблетка, която е счупена, напукана или повредена по друг начин. Kisqali с храна и напитки Трябва да приемате Kisqali веднъж дневно всеки ден по едно и също време, за предпочитане сутрин. Може да го приемате със или без храна. Колко дълго да приемате Kisqali Приемайте Kisqali веднъж дневно на 1-ви до 21-ви ден от 28-дневния цикъл. Продължете лечението с Kisqali толкова дълго, колкото Вашият лекар Ви каже. Това е дългосрочно лечение, което може да продължи месеци или години. Вашият лекар редовно ще проследява Вашето състояние, за да проверява, дали лечението има желания ефект. Ако сте приели повече от необходимата доза Kisqali Ако сте приели прекалено много таблетки или ако някой друг е приел Вашето лекарство, свържете се незабавно с Вашия лекар или с болница за съвет. Покажете опаковката на Kisqali. Може да се наложи оказване на медицинска помощ. Ако пропуснете една доза Kisqali Ако повърнете или забравите да приемете една доза, прескочете пропуснатата доза този ден. Приемете следващата доза в обичайното време. 41 Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза. Вместо това изчакайте докато дойде времето за прием на следващата доза и вземете Вашата обичайна доза. Ако сте спрели приема на Kisqali Спирането на лечението с Kisqali може да влоши Вашето състояние. Не спирайте приема на Kisqali, освен ако Вашият лекар не Ви каже. Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. 4. Възможни нежелани реакции Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Някои нежелани реакции могат да бъдат сериозни Информирайте незабавно Вашия лекар, ако получите някой от изброените симптоми по време на лечението с Kisqali:  Висока температура, треска, слабост и чести инфекции със симптоми като възпалено гърло или афти в устата (признаци на нисък брой на различни видове кръвни клетки). Информирайте незабавно Вашия лекар, ако получите нови симптоми или имате влошаване на симптомите. Много чести( могат да засегнат повече от 1 на 10 души).  Умора, сърбяща жълта кожа или пожълтяване на бялата част на очите, гадене или повръщане, загуба на апетит, болка в горната дясна част на корема, тъмна или кафява урина, кървене или получаване на синини по-лесно от обикновено (това може да са признаци на чернодробни проблеми). Информирайте незабавно Вашия лекар, ако получите нови симптоми или имате влошаване на симптомите. Много чести( могат да засегнат повече от 1 на 10 души).  Гръдна болка или дискомфорт, промени в сърдечния ритъм (ускоряване или забавяне), сърцебиене, световъртеж, припадане, замаяност, посиняване на устните, задух, отичане (едем) на долните крайници или кожата (това може да са признаци на сърдечни проблеми). Информирайте незабавно Вашия лекар, ако получите нови симптоми или имате влошаване на симптомите. Чести( могат да засегнат до 1 на 10 души). Може да се наложи Вашият лекар временно да спре лечението, да намали дозата Ви или окончателно да спре лечението Ви с Kisqali. Други възможни нежелани реакции Другите нежелани реакции включват изброените по-долу. Ако тези нежелани реакции станат тежки, информирайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 души)  Отпадналост, бледа кожа (потенциални признаци на понижен брой на червените кръвни клетки, анемия)  Болезнено и често уриниране (признаци на инфекция на пикочните пътища)  Понижен апетит  Задух, затруднено дишане  Болка в гърба  Гадене  Диария  Повръщане  Запек  Афти в устата с възпаление на венците (стоматит)  Коремна болка  Косопад или изтъняване на косата (алопеция)  Обрив 42  Сърбеж (пруритус)  Отпадналост (умора)  Слабост (астения)  Висока температура (пирексия)  Главоболие  Подути ръце, глезени или ходила (периферни отоци)  Трудно заспиване Чести (могат да засегнат до 1 на 10 души)  Спонтанно кървене или получаване на синини (признаци на понижен брой на тромбоцитите)  Сълзящи очи  Сухи очи  Понижени нива на калция в кръвта, което може понякога да доведе до крампи  Понижени нива на фосфати в кръвта  Кървене от носа  Странен вкус в устата (дисгеузия)  Разстроен стомах, нарушено храносмилане, киселини (диспепсия)  Отклонения в резултатите на бъбречните тестове (високи нива на креатинин в кръвта)  Загуба на тегло  Зачервяване на кожата (еритем) Съобщаване на нежелани реакции Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство. 5. Как да съхранявате Kisqali Да се съхранява на място, недостъпно за деца. Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец. Това лекарство не изисква специални условия на съхранение. Не приемайте това лекарство, ако забележите, че целостта на опаковката е нарушена или има някакви признаци на отваряне. Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда. 43 6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация Какво съдържа Kisqali – Активното вещество е рибоциклиб. Всяка филмирана таблетка съдържа рибоциклиб сукцинат, еквивалентен на 200 mg рибоциклиб. – Другите съставки са: Ядро на таблетката: микрокристална целулоза, кросповидон тип А, частично заместена хидроксипропилцелулоза, магнезиев стеарат, колоиден безводен силициев диоксид. Обвивка: черен железен оксид (E172), червен железен оксид (E172), соев лецитин (E322), поливинилов алкохол (частично хидролизиран), талк, титанов диоксид (E171), ксантанова гума. Как изглежда Kisqali и какво съдържа опаковката Kisqali се предлага като филмирани таблетки в алуминиеви блистери. Филмираните таблетки са бледосивкаво-виолетови на цвят, без делителна черта, кръгли, с вдлъбнато релефно означение „RIC“ от едната страна и „NVR“ от другата. Предлагат се следните видове опаковки: опаковки, съдържащи 21, 42 или 63 филмирани таблетки и групови опаковки, съдържащи 63 (3 опаковки по 21), 126 (3 опаковки по 42) или 189 (3 опаковки по 63) филмирани таблетки. Опаковките Kisqali, съдържащи 63 таблетки са предназначени за употреба от пациенти, приемащи пълната дневна доза рибоциклиб от 600 mg (3 таблетки веднъж дневно). Опаковките Kisqali, съдържащи 42 таблетки са предназначени за употреба от пациенти, приемащи намалената дневна доза рибоциклиб от 400 mg (2 таблетки веднъж дневно). Опаковките Kisqali, съдържащи 21 таблетки са предназначени за употреба от пациенти, приемащи най-ниската дневна доза рибоциклиб от 200 mg (1 таблетка веднъж дневно). Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. Притежател на разрешението за употреба Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Обединено кралство Производител Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Германия За допълнителна информация относно това лекарствo, моля, свържете се с локалния представител на притежателя на разрешението за употреба: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 44 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555 Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Portugal Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070 United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370 Дата на последно преразглеждане на листовката Други източници на информация Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

   Send article as PDF