Онкология и Изкуствен интелект
Статистики на блога
  • 45 434 посещения

Какво представлява Памитор?

I.Bivolarski
I.Bivolarski
10.02.201927.02.2019

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Pamitor 15 mg/ml, concentrate for solution for infusion
Памитор 15 mg/ml, концентрат за инфузионен разтвор
2. КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН СЪСТАВ
1 ml съдържа динатриев памидронат 15,0 mg, съответствуващ на памидронова киселина 12,6 mg
Обем за напълване:
Съдържание на динатриев памидронат
1 ml 2 ml 4 ml 6 ml 15 mg 30 mg 60 mg 90 mg
3. Лекарствена форма
Концентрат за инфузионен разтвор
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания
Лечение на състояния, свързани с повишена остеокластна активност:
• тумор-индуцирана хиперкалциемия
• тумор-индуцирана остеолиза в случаи на костни метастази на солидни тумори и мултиплен миелом.
• деформираща остеодистрофия (синдром на Paget).
4.2 Дозировка и начин на приложение

Тумор-индуцирана хиперкалциемия

Преди започване на лечението се препоръчва интравенозно рехидратиране с физиологичен разтвор.
Препоръчителната обща доза зависи от плазменото ниво на калция преди да започне лечението.
В резултат на натрупаните клинични данни с некоригирани стойности на калция са обобщени описаните по-долу препоръчителни дозировки. Въпреки това, дозите в рамките на тези интервали са приложими и за рехидратирани пациенти, при които са налице коригирани калциеви нива със серумни протеини или албумин.

Начално плазменоОбщаКонцентрацияПрепоръчителна
ниво на калциядозана инфуз. р-рскорост на инфузия
mmol/1mg% (mg/100ml)mgmg/mlmg/h
до 3,0до 12,03030/12522,5
3,0-3,512,0-14,030 до 6030/12522,5
60/250
3,5-4,014,0-16,060 до60/25022,5
9090/500
>4,0> 16,09090/50022,5

Обикновено, значително понижаване на серумните нива на калция се наблюдава между 24-48 п след започване на лечението със значимо понижение (нормализиране) между третия и седмия ден. В случай, че отново се появи хиперкалциемия или, ако серумното ниво на калций не се понижи в рамките на два дни, лечението може да се повтори, като се съблюдават правилата на дозиране, до постигане на успех. Според клиничните резултати, може да се обобщи, че ефектът на Памитор отслабва с нарастване броя на приложенията му.
Общата доза може да се приложи или като еднократна доза, или разделена в няколко инфузии в продължение на 2 до 4 последователни дни. Максималната доза за един курс на лечение (както за първоначален, така и за повторен) е 90 пщ. Според съществуващите данни приложението на по-високи дози не води до по-голям клиничен успех при лечението.

Пациенти с бъбречни увреждания

При проведеното фармакокинетично проучване при карциномно болни пациенти с нормална или нарушена бъбречна функция е било установено, че не се налага коригиране на дозата при лека (креатининов клирънс 61-90 ml/min) до умерено тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс 30-60 ml/min). При такива пациенти, скоростта на инфузия не трябва да надвишава 90 mg/ 4 h (приблизително 20-22 ml/min). Памитор® не трябва да се назначава при пациенти с остра бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min), с изключение на случаите на животозастрашаваща тумор-индуцирана хиперкалциемия, където евентуалната полза от лечението надвишава потенциалния риск. Подобно на други интравенозно прилагани бифосфонати, преди всяка доза Памитор се препоръчва мониториране на бъбречните показатели, например определяне на серумния креатинин. При пациенти, приемащи Памитор за костни метастази и с признаци на влошаване на бъбречната функция, лечението с Памитор трябва да се преустанови до възстановяване на бъбречната функция в рамките на 10% от изходната.

Костни метастази и мултиплен миелом

Препоръчителната доза за лечение на костни метастази и мултиплен миелом е еднократно приложение (инфузия) на 90 ггщ Памитор на всеки 4 седмици.
При пациенти с костни метастази, които едновременно провеждат химиотерапия през интервали от три седмици, Памитор може също да се прилага на интервали от три седмици.
ПоказаниеЛечебна схемаИнфузионен разтвор (mg/ml)Скорост на инфузия(т^h)
костни метастази90 mg/2h на всеки 4 седмици90/25045
мултиплен миелом90 mg/2h на всеки 4 седмици90/50022,5

Синдром на Paget

Препоръчителната обща доза за един курс на лечение с Памитор е 180 – 210 mg. Тя може да бъде назначена в 6 единични дози от 30 mg, веднъж седмично (общо 180 mg) или в 3 единични дози от 60 mg през седмица. Ако се прилагат единични дози от 60 mg, препоръчва се да се започне с начална доза от 30 mg (обща доза в този случай е 210 mg) тъй като при първата инфузия често се появяват грипоподобни симптоми. Тази схема на приложение (без началната доза) може да се повтаря през интервали от 6 месеца до постигане на ремисия или поява на рецидив на заболяването.

Лечебна схема

Дозировка

Инфузионен разтвор (mg/ml)

Скорост на инф. (mg/h)
обща доза 180 mg 6 х 30 mg веднъж седмично, 6 седмици 30/> 250-50015
обща доза 210 mg Първоначално 30 mg, а след това – 3 х 60 mg през интервали от две седмици30 или 60/> 250-50015
повторение на всеки 6 месеца; обща доза 180 mg 3 х 60 1тщ през интервали от два месеца 60/50015

Чернодробни увреждания
При проведено фармакокинетично проучване е било установено, че при пациенти с леки до средно тежки нарушения на чернодробните функции не е необходимо коригиране на дозата (Виж 5.2. Фармакокинетични свойства).

Начин на употреба и продължителност на приложение

За бавна венозна инфузия, разреден с физиологичен разтвор или 5% разтвор на глюкоза. Памитор не трябва да се назначава като bolus i.v. инжекция.

Скоростта на инфузия не трябва да надвишава 60 mg/h (lmg/min), а концентрацията на Памитор в инфузионния разтвор не бива да бъде по-голяма от 90 mg/ 250 ml. Обикновено, доза от 90 mg трябва да се прилага, като двучасова инфузия.

При пациенти с мултиплен миелом и пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия се препоръчва да се приложат 90 mg с максимална концентрация на инфузионния разтвор 90 mg/500 ml и продължителност на инфузията 4 h, което съответствува на скорост на инфузия 22,5 mg/h.

За осигуряване на по-слаба реакция при пробождане, иглата трябва да се вкара внимателно във венозен съд с относително голям размер.

Поради липса на достатъчно опит, приложението на Памитор се препоръчва само при възрастни пациенти.

Памитор не трябва да се прибавя към инфузионни разтвори, съдържащи калций. Да се използват само прясно приготвени и бистри разтвори!
4.3 Противопоказания
– Данни за свръхчувствителност към натриев памидронат или други бифосфонати.
– Бременност;
– Кърмене;

Няма натрупан опит с приложение при деца.

Особено внимателно трябва да се прилага при пациенти с напреднала бъбречна недостатъчност, (със стойности на серумния креатинин двойно по-високи от нормалните, виж “Дозировка”).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

След започване на лечение с Памитор трябва да се проследяват серумните- концентрации на електролити, калций и фосфати.

Трябва редовно да се провежда лабораторно и клинично изследване на бъбречните функции при пациенти на лечение с Памитор, особено на тези с хиперкалциемия или с данни за наличие на бъбречно заболяване.

Памитор не трябва да се прилага при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 ml/min), с изключение на случаите на живото-застрашаваща тумор-индуцирана хиперкалциемия, където ползата от лечението превишава потенциалния риск.

При пациенти с тежка чернодробна недостатъчност не могат да се правят специфични препоръки поради липса на натрупан клиничен опит.

Поради наличие на риск от клинично значимо влошаване на бъбречната функция, което може да прогресира до бъбречна недостатъчност, еднократните дози Памитор не трябва да превишават 90 mg при строго спазване на препоръчителното време за инфузия (вж. точка 4.2).

Подобно на други бифосфонати за интравенозно приложение се препоръчва изследване на бъбречната функция, например, измерване на серумния креатинин преди прилагане на всяка доза Памитор.

При пациенти със сърдечни заболявания, особено в напреднала възраст, допълнително натоварване с натриев хлорид може да предизвика сърдечна недостатъчност (левокамерна недостатъчност или декомпенсирана сърдечна недостатъчност). Треската (грипоподобни симптоми) също може да допринесе за подобно влошаване.

На пациенти с костни заболявания на Paget, които са изложени на риск от дефицит на калций и витамин D, трябва да се дават калций и витамин D, за да се сведе до минимум рискът от хипокалциемия.

Остеонекроза на челюстта

При пациенти с карцином, лекувани с бифосфонати са получени съобщения за развитие на остеонекроза на челюстта. Много от тези пациенти също са получавали химиотерапия и кортикостероиди. Болшинството от случаите са били свързани със стоматологични процедури, като вадене на зъб. Много от пациентите са имали признаци на локална инфекция, включително остеомиелит.

При пациенти, изложени на съпътстващи рискови фактори (напр. карцином, химиотерапия, кортикостероиди, лоша устна хигиена), преди лечението с бифосфонати е необходимо провеждането на стоматологичен преглед с подходящи превантивни стоматологични процедури.

Ако е възможно, по време на терапията тези пациенти трябва да избягват извършването на инвазивни стоматологични процедури. При пациенти, при които по време на терапията с бифосфонати се е развила остеонекроза на челюстта, стоматологичните оперативни интервенции могат да влошат състоянието. Няма данни, дали ако се налага извършването на стоматологични процедури, прекратяването на лечението с бифосфонати би намалило риска от развитие на остеонекроза на челюстта.

Терапевтичната схема трябва да бъде определена от лекуващия лека въз основа на индивидуалната клинична оценка на съотношението полза/риск.
Поради електролитните промени, свързани с развитието на хиперкалциемия и нейното лечение, може да се наблюдават еластични състояния.

Памитор не трябва да се назначава, като bolus i.v. инжекция, защото твърде високи концентрации може да предизвикат сериозни локални реакции и тромбофлебит.
Ето защо, Памитор трябва винаги да се разрежда и да се прилага, като бавна интравенозна инфузия (виж “Дозировка, начин и продължителност на приложение”).

Памитор не трябва да се прибавя към инфузионни разтвори, съдържащи калций.

Артериалното инжектиране трябва да се избягва.

При всички манипулации трябва да се има предвид опасността от микробно замърсяване.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Памитор е прилаган заедно с онкологични лекарствени продукти, без да са наблюдавани някакви взаимодействия.

Памитор е назначаван в комбинация с калцитонин при пациенти с тежка степен на хиперкалциемия, при което са наблюдавани синергичен ефект и бързо понижаване на серумната концентрация на калций.

Изисква се повишено внимание при едновременно приложение на Памитор с други потенциално нефрототоксични продукти. При болни с мултиплен миелом, рискът от бъбречна дисфункция може да се повиши, когато Памитор се използва в комбинация с талидомид.

Памитор не трябва да се прилага едновременно с други бифосфонати, тъй като съвместните им ефекти не са достатъчно добре проучени.

4.6 Бременност и кърмене

При проведените с опитни животни проучвания, не е бил установен отрицателен ефект на динатриевия памидронат по отношение на зародиша и/или плода, както и по отношение на основната репродуктивна способност или фертилитета.

Наблюдаваният при плъхове пролонгиран процес на раждане, както и ниската степен на преживяемост на новородените, вероятно се дължат на пониженото серумното ниво на калций при майката. При бременни плъхове е било установено, че Памитор може да преминава през плацентарната бариера и да кумулира в костите на плода така, както при възрастните животни.

Има изключително ограничен клиничен опит (един случай) с доказателства за приложението на Памитор при бременни жени. Ето защо, не се препоръчва приложението на продукта по време на бременност, с изключение на случаите на живото-застрашаваща хиперкалциемия.

Няма натрупан клиничен опит, свързан с приложението на Памитор по време на кърмене. Тъй като при проведено проучване със сучещи плъхове е било установено, че Памитор преминава в майчиното мляко, кърменето трябва да се избягва по време на лечение с този продукт.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Рядко, след инфузионно приложение на Памитор, може да се проявят обърканост и/или световъртеж. В тези случаи пациентът не трябва да шофира, да работи с потенциално опасни машини и е необходимо да се въздържа от каквито и да било други дейности, където пониженото внимание може да е опасно.

 

4.8 Нежелани лекарствени реакции
Обикновено нежеланите реакции са незначителни и преходни. Най-често срещани са безсимптомна хипокалциемия и треска (повишаване на телесната температура с повече от
1°С, което се проявява най-вече по време на първото приложение и персистира най-много 48 h).

Повишаването на телесната температура не изисква лечение.
Симптоматичната хипокалциемия е рядко срещана.

Категории за честота: много чести (>1/10), чести (>1/100, <1/10), нечести (>1/1000, <1/100), редки (>1/10 000, <1/1000), много редки (<1/10000, в т.ч. изолирани случаи).

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
много чести: треска и грипоподобни симптоми, понякога придружени с физическо неразположение, студени тръпки, умора и зачервяване.

Локални реакции
чести: реакции около мястото на пункция – болка, зачервяване, подуване, уплътняване, флебит, тромбофлебит.

Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан
чести: преходни болки в костите (по-силни при заболяване на Paget), артралгия, миалгия, генерализирана болка.
нечести: мускулни крампи.

Нарушения на стомашно-чревния тракт
чести: гадене, повръщане
редки: анорексия, коремна болка, диария, обстипация, диспепсия, много редки: гастрит

Нарушеня на нервната система чести: главоболие
нечести: двигателна възбудимост, обърканост, световъртеж, безсъние, сънливост, летаргия.
Изолирани случаи: симптоматична хипокалциемия (парестезия, тетания, спазми),
много редки: зрителни халюцинации

Нарушения на кръвта и лимфната система
чести: лимфоцитопения редки: левкопения
много редки: тромбоцитопения. Има съобщение за единичен случай на остра лимфобластна левкемия. Не е изяснено, обаче, до каква степен е съществувала причинно-следствена връзка с лечението.

Сърдечносъдова система
Нечести: хипотония, хипертония.
много редки: левокамерна сърдечна недостатъчност (диспнея, белодробен оток), конгестивна недостатъчност (едем), предизвикана от хиперхидратация.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Редки: огнищна сегментна гломерулосклероза, включително с колапс, нефритен синдром.
Много редки: хематурия, остра бъбречна недостатъчност, влошаване на съществуващо бъбречно заболяване.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: екзантем, пруритус

Сензорни органи
много редки: конюнктивит, увеит, ирит, иридоциклит, склерит, еписклерит, ксантопсия.

Други
Нечести: алергични реакции, включително анафилактични реакции, бронхоспазъм/ диспнея, едем на Quinke (ангионевротичен оток).
много редки: анафилактичен шок, реактивация на херпес симплекс и херпес зостер.

Промени в биохимичните показатели много чести: хипокалцемия, хипофосфатемия чести: хипомагнезиемия
редки: хиперкалиемия, хипокалиемия, хипернатриемия

В постмаркетинговите проучвания на пациенти лекувани с бифосфонати се съобщава за единични случаи на остеонекроза (предимно на долна челюст).

При много от тях са налице доказателства за развитието на локални инфекции, включително остеомиелит. Повечето от тези съобщения са се отнасяли до пациенти с карцином, след зъбна екстракция или друга орална хирургична интервенция.

Налице са многобройни рискови фактори за развитие на остеонекроза на челюстта, включително онкологична диагноза, съпътстващо лечение (напр. химиотерапия, лъчетерапия, употреба на кортикостероиди) и съпътстващи заболявания (напр. анемия, коагулопатии, инфекция и съпътстващи заболявания на устната кухина). Въпреки че не е възможно да се установи причинно-следствена връзка, препоръчително е да се избягва зъбната хирургия, тъй като процесът на възстановяване може да бъде по-продължителен (вж. точка 4.4).

За много от тези нежелани реакции не може да бъде открита причинно-следствената връзка; възможно е те да са свързани с основното заболяване.
4.9. Предозиране
Пациенти, на които е приложена доза по-висока от препоръчителната, трябва да бъдат внимателно мониторирани. В случай на клинично установена хипокалциемия с парестезия, тетания и хипотензия, състоянието може да се подобри с включване на инфузия с калциев глюконат.
5 ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитор на костната резорбция;
АТС код: М05ВА03

Динатриевият памидронат е високо ефективен инхибитор на остеокластната костна резорбция. In vitro той се прикрепва здраво към повърхността на кристалите на хидроксилапатит и инхибира тяхното образуване и разтваряне. Възможно е, инхибирането in vivo на остеокластната костна резорбция, поне отчасти да е резултат от свързването с минералната част на костната тъкан.

Памитор има достъп до остеокластните прекурсори на повърхността на костната тъкан и така затруднява превръщането им в зрели абсорбиращи остеокласти. Локалният и директният антирезорбтивен ефект, обаче, изглежда са преобладаваща част от ефективността на свързаните с костите бифосфонати in vitro и in vivo.

При проведените клинични проучвания е било установено, че Памитор инхибира тумор-индуцираната остеолиза, ако се приложи преди или едновременно с инокулацията или трансплантацията на туморни клетки.

Понижаване на нивото на серумния калций и екскрецията на калций, фосфати и хидроксипролин в урината са биохимични показатели за ефект на инхибиране на тумор-индуцирана остеолиза и, особено, на тумор-индуцирана хиперкалциемия.
Нормализирането на плазмените нива на калция може да доведе до нормализиране и на плазменото ниво на паратиреоидния хормон (ПТХ), понижено от хиперкалиемията на достатъчно рехидратирани пациенти.
При проведените клинични проучвания е било установено, че редица пациенти с костни метастази са получили трайно облекчаване на болките в костите след лечение с Памитор, което позволява редуциране на приема на аналгетици. Приложен в комбинация със стандартната противотуморна терапия, Памитор предизвиква забавяне на развитието на костни метастази. В допълнение, радиологично доказани признаци на стабилизиране и склерозиране могат да се появят в 11-17 % от случаите с остеолитични костни метастази, които не се поддават лесно на лечение с цитотоксична и хормонална терапия.

Синдромът на Paget, който се характеризира с локални участъци на костна резорбция и осцификация с качествени промени в повторното изграждане на костта, реагира добре на лечението с Памитор. С костни сцинтиграфии, понижаване на хидроксипролина в урината, чрез намаляване на алкалната фосфатаза в серума и чрез симптоматично подобряване, възстановяването може да бъде клинично и биохимично установено.

Подобно на други бифосфонати, при Памитор са наблюдавани ефекти върху структурните изменения на костта, като остеопороза, но те са били установени само при открити клинични проучвания или проучвания, включващи малък брой пациенти.
5.2 Фармакокинетични свойства
Общи свойства
Динатриевият памидронат има голям афинитет към калциращата се тъкан. Пълно елиминиране на Памитор от организма не е могло да бъде наблюдавано при проведените проучвания. Ето защо, калциращата се тъкан се разглежда като място на “очевидно елиминиране”.

Абсорбция
Памитор се прилага чрез венозна инфузия, като лекарството е абсорбирано напълно след края на инфузията.

Разпределение
След началото на инфузията, плазмената концентрация на Памитор се повишава бързо, както и бързо се понижава след прекратяване на инфузията. Привидният плазмен полуживот във фаза на разпределение е около 0,8 h. Концентрации при стационарно състояние (steady state) се получават при инфузии с продължителност повече от 2-3 h. Максимални плазмени концентрации от порядъка на 10 nmol/l Памитор се достигат след венозна инфузия на 60 mg в продължение на 1 h.
Плазменият клирънс е приблизително 180 ml/min.
Установено е, че при опитни животни и хора, след всяко приложение на динатриев памидронат в организма се задържа еднакъв процент. Ето защо, натрупването на Памитор в костите няма ограничен капацитет, а зависи само от приложената обща кумулативна доза.
Количеството Памитор в кръвообръщението, свързано с плазмените протеини, е относително ниско (около 54 %) и нараства при патологично повишаване йа концентрацията на калций.

Елиминиране
При проведените проучвания с опитни животни е установено, че чернодробното метаболитно елиминиране на динатриев памидронат е незначително, и че той се екскретира почти изцяло чрез бъбреците. След венозна инфузия, приблизително 20 – 55 % от дозата може да бъде открита в непроменен вид в урината за 72 h. Съобразно часовия график на експерименталните проучвания, остатъкът от дозата остава в организма. Процентът на задържания в организма Памитор зависи както от дозата (в интервал от 15 до 180 mg), така и от скоростта на инфузия (в интервал от 1,25 до 60 т{*/п). По време на бъбречната екскреция на Памитор се наблюдават две фази на елиминиране с полуживот около 1,6 – 72 h. Стойностите на бъбречния клирънс са приблизително 54 ml/пнп, като съществува тенденция на корелация между бъбречния и креатининовия клирънс.
Чернодробната и метаболитната екскреция на динатриев памидронат са незначителни. Поради това, Памитор притежава само малък потенциал за взаимодействие с други лекарствени продукти, както по отношение на метаболизма, така и по отношение на свързването с плазмените протеини.

Чернодробна недостатъчност
Фармакокинетичните особености на динатриевия памидронат са били обект на проучване при мъже със злокачествени заболявания и с риск от костни метастази, с нормална чернодробна функция (n= 6) и със слаба до умерена дисфункция (n= 9). На всеки пациент е направена 4 часова инфузия с еднократна доза от 90 Памитор. Въпреки, че е установена статистически значима разлика във фармакокинетиката на пациенти с нормална, сравнено с тази на пациенти с понижена чернодробна функция се счита, че тази разлика няма клинична значимост.
Пациентите с чернодробна недостатъчност имат по-високи средни стойности (39,7 %) на площта под кривата плазмена концентрация/ време (АиС) и максимална плазмена концентрация (Cmax) (28,6 %). Плазменият клирънс е понижен (,7%). Въпреки това, динатриевият памидронат се елиминира бързо от плазмата. 12 до 30 h след инфузията, при пациентите не се наблюдават следи от лекарството. Кумулиране не може да се очаква, тъй като Памитор се назначава веднъж месечно. При пациенти с леко до средно отклонение в чернодробната функция, не се препоръчва промяна на режима на дозиране (виж 4.2. Дозировка, начин и продължителност на приложение).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Токсичността на Памитор след венозно приложение се характерезира с директни (цитотоксични) ефекти върху органите с богато кръвоснабдяване, особено бъбреците. Лекарството няма мутагенен ефект и до момента няма доказан канцерогенен потенциал.
6 ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Натриев хлорид
Натриев хидроксид
Вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Памитор не трябва да се добавя към калций съдържащи венозни инфузии, поради вероятност от образуване на комплекси.
6.3 Срок на годност
36 месеца
Ефективността на прясно приготвените разтвори с физиологичен разтвор или 5% разтвор на глюкоза се запазва в продължение на 24 h при температура 2 – 8° С. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да бъде прилаган непосредствено след разреждане.
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Ампули от полиетилен без добавки.
Ампули от безцветно стъкло с точка за отваряне (тип 1).
Големина на опаковката: 1 и 4 х 1 ml
1 и 4 х 1 и 4 х 1 и 4 х
2ml 4ml 6ml
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
“Чайкафарма Висококачествените Лекарства” АД
бул. “Г.М. Димитров” № 1, гр. София 1172, България
тел.: 02/ 962 54 54
факс: 02/960 37 03
e-mail: info@tchaikapharma.eom
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20050362
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
04.07.2005 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Септември, 2010

   Send article as PDF   
Лекарства