КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността.

От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8. 1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Rydapt 25 mg меки капсули 2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ Всяка мека капсула съдържа 25 mg мидостаурин (midostaurin). Помощни вещества с известно действие Всяка мека капсула съдържа приблизително 83 mg безводен етанол и 415 mg макроголглицеролов хидроксистеарат. За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Мека капсула (капсула) Бледооранжева, продълговата капсула, с отпечатано с червено „PKC NVR“. Размерите на капсулата са приблизително 25,4 х 9,2 mm.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания Rydapt е показан:  в комбинация със стандартна индукция с даунорубицин и цитарабин и консолидираща химиотерапия с висока доза цитарабин, и при пациентите с пълен отговор, последвани от поддържаща терапия само с Rydapt, при възрастни пациенти с новодиагностицирана остра миелоидна левкемия (ОМЛ), които са положителни за FLТ3 мутация (вж. точка 4.2);

 като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с агресивна системна мастоцитоза (АСМ), системна мастоцитоза, асоциирана с хематологична неоплазма (СМ-АХН), или мастоклетъчна левкемия (МЛК).

3 4.2 Дозировка и начин на приложение Лечението с Rydapt трябва да бъде започнато от лекар с опит в прилагането на противораково лечение.

Преди да започнат приема на мидостаурин пациентите с ОМЛ трябва да имат потвърдена FLT3 мутация (вътрешна тандемна дупликация [internal tandem duplication – ITD] или в домейна на тирозинкиназата [tyrosine kinase domain – TKD]) с помощта на валидиран тест.

Дозировка Rydapt трябва да се приема перорално два пъти дневно, приблизително на 12-часови интервали. Капсулите трябва да се приемат с храна (вж. точки 4.5 и 5.2).

Профилактичното прилагане на антиеметици трябва да е съгласно локалната медицинска практика и в зависимост от поносимостта на пациента.

Остра миелоидна левкемия (ОМЛ) Препоръчителната доза на Rydapt е 50 mg перорално два пъти дневно.

Rydapt се прилага на 8-21 ден от циклите на индукционна и консолидираща терапия, след което при пациентите с пълен отговор, всеки ден като единствено средство за поддържаща терапия до възникване на рецидив в продължение на до 12 цикъла по 28 дни всеки (вж. точка 4.1).

При пациентите, при които се осъществява трансплантация на хематопоетични стволови клетки (ТСК), приемът на Rydapt трябва да се преустанови 48 часа преди кондициониращия режим за ТСК. 4 Промяна на дозата при ОМЛ Препоръките за промяна на дозата на Rydapt при пациенти с ОМЛ са предоставени в Таблица 1. Таблица 1 Препоръки за прекъсване, намаляване на дозата и спиране на Rydapt при пациенти с ОМЛ Фаза Критерии Доза на Rydapt Индукция, консолидация и поддържаща фаза Белодробен инфилтрат Степен 3/4 Прекъснете приема на Rydapt през останалата част от цикъла.

Подновете приема на Rydapt със същата доза, когато инфилтратът претърпи обратно развитие до Степен ≤1. Друга нехематологична токсичност Степен 3/4 Прекъснете приема на Rydapt докато токсичността, за която се смята, че е наймалкото възможно свързана с Rydapt, претърпи обратно развитие до Степен ≤2, след това подновете приема на Rydapt.

QTc интервал >470 msecs и ≤500 msecs Намалете приема на Rydapt на 50 mg веднъж дневно за останалата част от цикъла. При следващия цикъл подновете приема на Rydapt с първоначалната доза, при условие че в началото на цикъла QTc интервалът е ≤470 msecs.

В противен случай продължете с Rydapt 50 mg веднъж дневно. QTc интервал >500 msecs Задръжте или прекъснете приема на Rydapt за останалата част от цикъла. Ако QTc се подобри до ≤470 msecs непосредствено преди следващия цикъл, подновете приема на Rydapt с първоначалната доза. Ако QTc интервалът не се подобри до началото на следващия цикъл, не прилагайте Rydapt през този цикъл. Приемът на Rydapt може да се задържи, колкото цикли е необходимо, докато се подобри QTc. Само поддържаща фаза Неутропения Степен 4 (АБН <0,5 x 109 /l) Прекъснете приема на Rydapt докато АБН стане ≥1,0 x 109 /l, след което подновете приема с доза 50 mg два пъти дневно. Ако неутропенията (АБН <1,0 x 109 /l) продължава >2 седмици и се подозира, че е свързана с Rydapt, спрете приема на Rydapt. Персистираща токсичност Степен 1/2 Персистиращата токсичност Степен 1 или 2, която е неприемлива за пациентите, може да изисква прекъсване на приема в продължение на 28 дни. АБН: абсолютен брой на неутрофилите АСМ, СМ-АХН и МЛК Препоръчителната начална доза на Rydapt е 100 mg перорално два пъти дневно.

Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или до настъпването на неприемлива токсичност. 5 Промяна на дозата при АСМ, СМ-АХН и МЛК Препоръките за промяна на дозата на Rydapt при пациенти АСМ, СМ-АХН и МЛК са предоставени в Таблица 2.

Таблица 2 Препоръки за прекъсване, намаляване на дозата и спиране на Rydapt при пациенти с АСМ, СМ-АХН или МЛК Критерии Доза на Rydapt АБН <110 x 109 /l, свързан с приема на Rydapt при пациенти без МЛК или АБН под 0,5 x 109 /l, свързан с приема на Rydapt при пациенти със стойности на АБН на изходно ниво 0,5-1,5 x 109 /l Прекъснете приема на Rydapt до АБН ≥1,0 x 109 /l, след това подновете приема на Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, повишете дозата на 100 mg два пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако ниският АБН се задържи >21 дни и ако се подозира, че е свързан с приема на Rydapt. Тромбоцитен брой под 50 x 109 /l, свързан с приема на Rydapt при пациенти без МЛК или тромбоцитен брой под 25 x 109 /l, свързан с приема на Rydapt при пациенти с тромбоцитен брой на изходно ниво25-75 x 109 /l Прекъснете приема на Rydapt докато броят на тромбоцитите стане повече или равен на 50 x 109 /l, след това подновете приема на Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, повишете дозата на 100 mg два пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако ниският тромбоцитен брой се задържи >21 дни и ако се подозира, че е свързан с приема на Rydapt.

Хемоглобин под 8 g/dl, свързан с приема на Rydapt при пациенти без МЛК или животозастрашаваща анемия, свързана с приема на Rydapt при пациенти със стойности на хемоглобина на изходно ниво 8-10 g/dl Прекъснете приема на Rydapt докато хемоглобинът стане повече или равен на 8 g/dl, след това подновете приема на Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, повишете дозата на 100 mg два пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако ниският хемоглобин се задържи >21 дни и ако се подозира, че е свързан с приема на Rydapt. Степен 3/4 гадене и/или повръщане, въпреки прилаганата оптимална антиеметична терапия Прекъснете приема на Rydapt за 3 дни (6 дози), след което го подновете с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, постепенно увеличете дозата до 100 mg два пъти дневно.

Друга нехематологична токсичност Степен 3/4 Прекъснете приема на Rydapt докато събитието претърпи обратно развитие до Степен ≤2, след това подновете приема на Rydapt с доза 50 mg два пъти дневно и ако се понася добре, повишете дозата на 100 mg два пъти дневно.

Преустановете приема на Rydapt, ако токсичността не претърпи обратно развитие до степен≤2 в рамките на 21 дни или ако тежката токсичност се появи отново при понижената доза Rydapt. АБН: абсолютен брой на неутрофилите Тежест според Общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE): Степен 1 = леки симптоми; 2 = умерени симптоми; 3 = тежки симптоми; 4 = животозастрашаващи симптоми 6 Пропуснати дози Ако се пропусне една доза, пациентът трябва да приеме следващата доза според установената терапевтична схема. Ако възникне повръщане, пациентът не трябва да приема допълнителна доза Rydapt, а трябва да приеме следващата доза според установената терапевтична схема.

Специални популации Старческа възраст (≥65 години) Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2). Има ограничен опит с приложението на мидостаурин при пациенти с ОМЛ на възраст 60-70 години и липсва опит при пациенти с ОМЛ на възраст над 70 години.

При пациентите на възраст ≥60 години Rydapt трябва да се прилага само ако пациентите са подходящи да получават интензифицирана индукционна химиотерапия, имат задоволителен функционален статус и са без значими съпътстващи заболявания. Бъбречно увреждане Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Клиничният опит при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане е ограничен и липсват данни при пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh A или B) (вж. точка 5.2). Не са провеждани проучвания при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh C) (вж. точка 4.4). Остра промиелоцитна левкемия Rydapt не е проучван при пациенти с остра промиелоцитна левкемия и поради тази причина употребата му не се препоръчва в тази пациентска популация.

Педиатрична популация Безопасността и ефикасността на Rydapt при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени (вж. точка 5.1). Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени. Начин на приложение Rydapt е за перорално приложение. Капсулите трябва да се гълтат цели с чаша вода.

Не трябва да се отварят, чупят или дъвчат, за да се осигури правилно дозиране и да се избегне неприятния вкус на съдържанието на капсулата. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Съпътстващо приложение с мощни индуктори на CYP3A4, напр. рифампицин, жълт кантарион (Hypericum perforatum), карбамазепин, ензалутамид, фенитоин (вж. точка 4.5).

7 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Неутропения и инфекции Наблюдава се възникване на неутропения при пациентите, приемащи Rydapt като монотерапия и в комбинация с химиотерапия (вж. точка 4.8). В проучванията при АСМ, СМ-АХН и МЛК тежката неутропения (ANC <0,5 x 109 /l) като цяло е била обратима при временно спиране на Rydapt до възстановяване на броя на неутрофилите и при трайно преустановяване на лечението.

Броят на белите кръвни клетки (WBCs) трябва да се следи редовно, особено при започване на лечението. При пациентите, при които се развие необяснимо тежка неутропения, лечението с Rydapt трябва да се прекъсне, докато ANC стане ≥1,0 x 109 /l, съгласно препоръките в Таблици 1 и 2. Rydapt трябва да се спре при пациентите с повторна или продължителна тежка неутропения, за която се подозира, че е свързана с Rydapt (вж. точка 4.2).

Всяка активна сериозна инфекция трябва да бъде под контрол преди започването на лечение с Rydapt като монотерапия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на инфекция, включително всякакви инфекции, свързани с медицинско изделие, и при диагностициране на инфекция, трябва да се започне бързо подходящо лечение, включително, ако е необходимо да се спре приема на Rydapt.

Сърдечна дисфункция Пациентите със симптоматична застойна сърдечна недостатъчност са изключени от клиничните проучвания.

В проучванията при АСМ, СМ-АХН и МЛК се наблюдава възникване на сърдечна дисфункция, като застойна сърдечна недостатъчност (ЗСН) (включително с летален изход) и преходно намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ). В рандомизираното проучване при ОМЛ не се наблюдава разлика в честотата на случаите на ЗСН между рамената на Rydapt + химиотерапия и плацебо + химиотерапия. При рисковите пациенти Rydapt трябва да се прилага с повишено внимание и пациентите да бъдат внимателно наблюдавани, като се оценява ЛКФИ при клинични показания (на изходно ниво и по време на лечението).

Наблюдава се повишена честота на удължаване на QTc интервала при пациенти, лекувани с мидостаурин (вж. точка 4.8), механистично обяснение за това наблюдение обаче не е намерено. Изисква се повишено внимание при пациентите с риск от удължаване на QTc интервала (напр. поради съвместно приеманите лекарствени проукти и/или поради електролитни нарушения). Трябва да се обмисли оценка на QT интервала чрез ЕКГ, ако Rydapt се приема едновременно с лекарствени продукти, които могат да удължат QT интервала.

Белодробна токсичност Наблюдават се случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ) и пневмонит, понякога с летален изход, при пациенти, лекувани с Rydapt като монотерапия или в комбинация с химиотерапия.

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за поява на белодробни симптоми, показващи наличие на ИББ или пневмонит и Rydapt трябва да бъде спрян при пациентите с белодробни симптоми, показващи наличие на ИББ или пневмонит, които са ≥ Степен 3 (NCI CTCAE). 8 Ембриофетална токсичност и кърмене Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода; жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да направят тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението с Rydapt и да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението. Жените използващи хормонални контрацептиви, трябва да добавят и бариерен метод за контрацепция.

Поради възможността Rydapt да предизвика сериозни нежелани реакции при кърмачетата, жените трябва да спрат кърменето по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението (вж. точка 4.6). Тежко чернодробно увреждане

Изисква се повишено внимание, когато се обмисля приложението на мидостаурин при пациенти с тежко чернодробно увреждане и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на токсичност (вж. точка 5.2).

Тежко бъбречно увреждане Изисква се повишено внимание, когато се обмисля приложението на мидостаурин при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на токсичност (вж. точка 5.2).

Взаимодействия Изисква се повишено внимание при съвместно предписване на мидостаурин с лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A4, като например, но не само, противогъбични средства (напр. кетоконазол), определени противовирусни средства (напр. ритонавир), макролидни антибиотици (напр. кларитромицин) и нефазодон, тъй като те могат да повишат плазмената концентрация на мидостаурин, особено при започване(подновяване) на лечението с мидостау

рин (вж. точка 4.5). Трябва да се имат предвид алтернативни лекарствени продукти, които не инхибират силно активността на CYP3A4. В случаите, в които не съществуват задоволителни терапевтични алтернативи, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на токсичност, свързана с мидостаурин. Помощни вещества Rydapt съдържа макроглицерол хидроксистеарат, който може да предизвика стомашен дискомфорт и диария. Доза от 100 mg Rydapt съдържа приблизително 14 об. % безводен етанол, което съответства на 333 mg алкохол. Това е еквивалентно на 8,4 ml бира или 3,5 ml вино.

Алкохолът може да бъде вреден за пациенти с проблеми, свързани с алкохола, епилепсия или чернодробни проблеми, или по време на бременност, или кърмене. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Мидостаурин претърпява екстензивен чернодробен метаболизъм предимно чрез CYP3A4 ензимите, които се индуцират или инхибират от едновременния прием на редица лекарствени продукти. 9 Ефект на други лекарствени продукти върху Rydapt Лекарствени продукти или вещества с известен ефект върху активността на CYP3A4 могат да повлияят плазмената концентрация на мидостаурин, а оттам и безопасността и/или ефикасността на Rydapt. Силни индуктори на CYP3A4 Съпътстващото приложение на Rydapt със силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, рифампицин, ензалутамид, фенитоин, жълт кантарион [Hypericum perforatum]) е противопоказана (вж. точка 4.3). Силните индуктори на CYP3A4 понижават експозицията на мидостаурин и неговите активни метаболити (CGP52421 и CGP62221).

В проучване при здрави доброволци едновременното приложение на силния индуктор на CYP3A4 рифампицин (600 mg дневно) в стационарно състояние с единична доза мидостаурин 50 mg понижава Cmax на мидостаурин средно със 73%, а AUCinf съответно с 96%. При CGP62221 се наблюдава подобна тенденция.

Средната AUClast на CGP52421 се понижава с 60%. Силни инхибитори на CYP3A4 Силните инхибитори на CYP3A4 могат да повишат концентрацията на мидостаурин в кръвта.

В проучване при 36 здрави доброволци съпътстващото приложение на силния инхибитор на CYP3A4 кетоконазол в стационарно състояние с единична доза мидостаурин 50 mg води до значимо повишаване на експозицията на мидостаурин (повишаване на Cmax 1,8 пъти и повишаване на AUCinf 10 пъти) и повишаване на AUCinf на CGP62221 3,5 пъти, докато Cmax на активните метаболити (CGP62221 и CGP52421) намалява наполовина (вж. точка 5.2). Приложението на мидостаурин в стационарно състояние (50 mg два пъти дневно в продължение на 21 дни) със силния инхибитор на CYP3A4 итраконазол в стационарно състояние при група пациенти (N=7), повишава експозицията на мидостаурин в стационарно състояние (Cmin) с 2,09 пъти. Cmin на CGP52421 се повишава 1,3 пъти като не се наблюдава значим ефект върху експозицията на CGP62221 (вж. точка 4.4).

Ефект на Rydapt върху други лекарствени продукти Мидостаурин не инхибира CYP3A4 in vivo. Фармакокинетиката на мидазолам (чувствителна на действието на CYP3А4 проба) не се повлиява след тридневно приложение на мидостаурин при здрави доброволци. Въз основа на in vitro данни мидостаурин и/или неговите метаболити имат потенциала да инхибират CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A4/5 ензимите. Въз основа на in vitro данни мидостаурин и/или неговите метаболити имат потенциала да индуцират CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5 ензимите. Мидостаурин инхибира OATP1B1, BCRP и P-гликопротена (P-gp) in vitro (вж- точка 5.2). Комбинацията от данни in vivo за автоиндукция на мидостаурин при многократно прилагане и повишаване на плазмените нива на 4β-OH холестерола предполага, че мидостаурин може да е най-малкото умерен индуктор на CYP3A4 in vivo. Не са провеждани проучвания in vivo за изследване на индукцията и инхибирането на ензимите и транспортерите от мидостаурин и активните метаболити. Лекарствените продукти с тесни терапевтични интервали, които са субстрати на CYP1A2 (напр. тизанидин), CYP2D6 (напр. кодеин), CYP2C8 (напр. паклитаксел), CYP2C9 (напр. варфарин), CYP2C19 (напр. омепразол), CYP2E1 (напр. хлорзоксазон), CYP3A4/5 (напр. такролимус), CYP2B6 (напр. ефавиренц), P-gp (напр. паклитаксел), BCRP (напр. аторвастатин) или OATP1B1 (напр. дигоксин) трябва да се използват с повишенно внимание, когато се прилагат съвместно с мидостаурин и може да се наложи коригиране на дозата, за да се запази оптималната експозиция (вж. точка 5.2).

Понастоящем не е ясно дали мидостаурин може да понижи ефективността на хормоналните контрацептиви и поради тази причина жените, използващи хормонални контрацептиви трябва да добавят бариерен метод за контрацепция (вж. точка 4.6). 10 Взаимодействия с храни При здрави доброволци абсорбцията на мидостаурин (AUC) се повишава средно с 22%, когато Rydapt се прилага едновременно със стандартна закуска и средно с 59%, когато се прилага едновременно с храна, богата на мазнини. Пиковата концентрация на мидостаурин (Cmax) се намалява с 20% при прием със стандартна закуска и с 27% при прием с храна, богата на мазнини, спрямо приема на гладно (вж. точка 5.2). Препоръчва се Rydapt да се прилага с храна. 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че проучванията при животни показват, че мидостаурин може да увреди развиващия се плод. На сексуално активните жени с детероден потенциал се препоръчва да си направят тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението с Rydapt, след което да използват ефективни методи за контрацепция (методи, при които възможността за настъпване на бременност е под 1%) докато приемат Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението с Rydapt. Понастоящем не е ясно дали мидостаурин може да понижи ефективността на хормоналните контрацептиви и поради тази причина жените, използващи хормонални контрацептиви трябва да добавят и бариерен метод за контрацепция. Бременност Мидостаурин може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени. Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Репродуктивните проучвания при плъхове и зайци показват, че мидостаурин предизвиква фетотоксичност (вж. точка 5.3). Rydapt не се препоръчва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременните жени трябва да бъдат запознати с потенциалния риск за плода. Кърмене Не е известно, дали мидостаурин или неговите активни метаболити се екскретират в кърмата. Наличните данни при животни показват, че мидостаурин и неговите активни метаболити преминават в млякото на плъхове в период на лактация. Кърменето трябва да се спре по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението. Фертилитет Липсват данни за влиянието на Rydapt върху фертилитета при хора. Проучванията при животни с мидостаурин показват нарушаване на фертилитета (вж. точка 5.3). 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Rydapt повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за замаяност и световъртеж при пациенти, приемащи Rydapt и трябва да се имат предвид, когато се оценява способността на пациента да шофира и да работи с машини. 11 4.8 Нежелани лекарствени реакции Обобщение на профила на безопасност ОМЛ Оценката на безопасността на Rydapt (50 mg два пъти дневно) при пациенти с новодиагностицирана ОМЛ, положителна за FLT3 мутация, се основава на рандомизирано, двойносляпо плацебо контролирано проучване фаза III със 717 пациенти. Общата медиана на продължителността на експозиция е 42 дни (интервал 2 до 576 дни) при пациентите в рамото на лечение с Rydapt плюс стандартна химиотерапия спрямо 34 дни (интервал 1 до 465 дни) при пациентите в рамото на лечение с плацебо плюс стандартна химиотерапия. При 205 пациенти (120 в рамото на Rydapt и 85 в рамото на плацебо), включени в поддържащата фаза, медианата на продължителността на експозиция в поддържащата фаза е 11 месеца и в двете рамена (16 до 520 дни при пациентите в рамото на Rydapt и 22 до 381 дни в рамото на плацебо). Най-честите нежелани лекарствени реакции (НЛР) в рамото на лечение с Rydapt са фебрилна неутропения (83,4%), гадене (83,4%), ексфолиативен дерматит (61,6%), повръщане (60,7%), главоболие (45,9%), петехии (35,8%) и пирексия (34,5%). Най-честите НЛР Степен 3/4 са фебрилна неутропения (83,5%), лимфопения (20,0%), инфекция, свързана с изделие (15,7%), ексфолиативен дерматит (13,6%), хипергликемия (7,0%) и гадене (5,8%). Най-честите лабораторни отклонения са понижаване на хемоглобина (97,3%), понижаване на АБН (86,7%), повишаване на АЛАТ (84,2%), повишаване на АСАТ (73,9%) и хипокалиемия (61,7%). Найчестите лабораторни отклонения от Степен 3/4 са понижаване на АБН (85,8%), понижаване на хемоглобина (78,5%), повишаване на АЛАТ (19,4%) и хипокалиемия (13,9%). Сериозни НЛР са наблюдавани с подобна честота при пациентите в рамото на лечение с Rydapt спрямо рамото на лечение с плацебо. Най-честата сериозна НЛР в двете рамена е фебрилна неутропения (16%). Преустановяване на лечението поради някаква нежелана реакция настъпва при 3,1% от пациентите в рамото на Rydapt спрямо 1,3% в рамото на плацебо. Най-честата нежелана реакция Степен 3/4, довела до преустановяване на лечението в рамото на Rydapt, е ексфолиативен дерматит (1,2%). Профил на безопасност по време на поддържащата фаза Докато Таблица 3 предоставя честотата на НЛР в рамките на цялата продължителност на проучването, при самостоятелна оценка на поддържащата фаза (прилагане само на Rydapt или плацебо) се наблюдава разлика във вида и тежестта на НЛР. Общата честота на НЛР по време на поддържащата фаза като цяло е по-ниска, отколкото през индукционната и консолидиращата фаза. Независимо от това, честотата на НЛР е по-висока при Rydapt отколкото в плацебо рамото по време на поддържащата фаза. НЛР, възникващи по-често в рамото на мидостаурин, отколкото при плацебо по време на поддържащата фаза включват: гадене (46,4% спрямо 17,9%), хипергликемия (20,2% спрямо 12,5%), повръщане (19% спрямо 5,4%) и удължаване на QT интервала (11,9% спрямо 5,4%). Най-често съобщаваните хематологични отклонения възникват по време на индукционната и консолидиращата фаза, когато пациентите получават Rydapt или плацебо в комбинация с химиотерапия. Най-честите хематологични отклонения Степен 3/4, съобщени по време на поддържащата фаза с Rydapt, са понижаване на АБН (20,8% спрямо 18,8%) и левкопения (7,5% спрямо 5,9%). НЛР, наблюдавани по време на поддържащата фаза, водят до преустановяване на лечението при 1,2% от пациентите в рамото на Rydapt и при нито един в рамото на плацебо. 12 АСМ, СМ-АХН и МЛК Безопасността на Rydapt (100 mg два пъти дневно), като самостоятелно средство за лечение при пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК, е оценена при 142 пациенти в две отворени, многоцентрови проучвания с едно рамо. Медианата на продължителността на експозицията на Rydapt е 11,4 месеца (интервал: 0 до 81 месеца). Най-честите НЛП са гадене (82%), повръщане (68%), диария (51%), периферни отоци (35%) и умора (31%). Най-честите НЛР Степен 3/4 са умора (8,5%), сепсис (7,7), пневмония (7%), фебрилна неутропения (7%) и диария (6,3%). Най-честите нехематологични лабораторни отклонения са хипергликемия (93,7%), повишаване на общия билирубин (40,1%), повишаване на липазата (39,4%), повишаване на аспартат аминотрансферазата (АСАТ) (33,8%) и повишаване на аланин аминотрансферазата (АЛАТ) (33,1%), докато най-честите хематологични лабораторни отклонения са понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите (73,2%) и понижаване на АБН (58,5%). Най-честите лабораторни отклонения Степен 3/4 са понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите (45,8%), понижаване на АБН (26,8%), хипергликемия (19%) и повишаване на липазата (17,6%). Промяна на дозата (прекъсване или коригиране) поради НЛР се наблюдава при 31% от пациентите. Най-честите НЛР, които са довели до промяна на дозата (честота ≥5%), са гадене и повръщане. НЛР, които водят до спиране на лечението, се наблюдават при 9,2% от пациентите. Найчестите (честота ≥1%) са фебрилна неутропения, гадене, повръщане и плеврален излив. Таблични списъци на нежеланите лекарствени реакции НЛР са изброени по системо-органни класове, съгласно MedDRA. В рамките на всеки системоорганен клас НЛР са подредени по честота, като най-честите реакции са първи и е използвана следната конвенция (CIOMS III): много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. 13 ОМЛ Таблица 3 представя категориите по честота на НЛР, съобщени в проучването фаза III при пациенти с новодиагностицирана ОМЛ, положителна за FLT3 мутация. Таблица 3 Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани в клиничното проучване при ОМЛ Нежелана лекарствена реакция Всички степени Степен 3/4 Категория по честота Rydapt + химиотерапия n=2291 % Rydapt + химиотерапия n=3451 % Инфекции и инфестации Инфекция, свързана с изделие 24 15,7 Много чести Инфекция на горните дихателни пътища 5,2 0,6 Чести Неутропеничен сепсис 0,9 3,5 Нечести Нарушения на кръвта и лимфната система Фебрилна неутропения 83,4 83,5 Много чести Петехии 35,8 1,2 Много чести Лимфопения 16,6 20 Много чести Нарушения на имунната система Свръхчувствителност 15,7 0,6 Много чести Нарушения на метаболизма и храненето Хиперурикемия 8,3 0,6 Чести Психични нарушения Безсъние 12,2 0 Много чести Нарушения на нервната система Главоболие 45,9 2,6 Много чести Синкоп 5,2 4,6 Чести Тремор 3,9 0 Чести Нарушения на очите Оток на клепача 3,1 0 Чести Сърдечни нарушения Хипотония 14,4 5,5 Много чести Синусова тахикардия 9,6 1,2 Чести Хипертония 7,9 2,3 Чести Перикарден излив 3,5 0,6 Чести Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Епистаксис 27,5 2,6 Много чести Ларингеална болка 11,8 0,6 Много чести Задух 10,9 5,5 Много чести Плеврален излив 5,7 0,9 Чести Назофарингит 8,7 0 Чести Остър респираторен дистрес синдром 2,2 2,3 Чести Стомашно-чревни нарушения Гадене 83,4 5,8 Много чести Повръщане 60,7 2,9 Много чести Стоматит 21,8 3,5 Много чести Болка в горната част на корема 16,6 0 Много чести Хемороиди 15,3 1,4 Много чести Аноректален дискомфорт 7 0,9 Чести Стомашен дискомфорт 3,5 0 Чести 14 Нарушения на кожата и подкожната тъкан Ексфолиативен дерматит 61,6 13,6 Много чести Хиперхидроза 14,4 0 Много чести Суха кожа 7 0 Чести Кератит 6,6 0,3 Чести Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Болка в гърба 21,8 1,4 Много чести Артралгия 14 0,3 Много чести Костна болка 9,6 1,4 Чести Болка в крайниците 9,6 1,4 Чести Болка във врата 7,9 0,6 Чести Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Пирексия 34,5 3,2 Много чести Катетър-свързана тромбоза 3,5 2 Чести Изследвания Понижаване на хемоглобина* 97,3 78,5 Много чести Понижаване на АБН* 86,7 85,8 Много чести Повишаване на АЛАТ* 84,2 19,4 Много чести Повишаване на АСАТ* 73,9 6,4 Много чести Хипокалиемия* 61,7 13,9 Много чести Хипергликемия 20,1 7 Много чести Хипернатриемия * 20 1,2 Много чести Удължено активирано парциално тромбопластиново време 12,7 2,6 Много чести Хиперкалциемия * 6,7 0,6 Чести Повишаване на теглото 6,6 0,6 Чести 1Участващите в проучването центрове от Северена Америка са събирали всички степени нежелани реакции за 13-те предварително определени нежелани събития. За всички останали нежелани събития са събирали само тези от Степен 3 и 4. Поради тази причина е направено обобщение на нежеланите събития от всички степени само за пациентите извън центровете в Северна Америка, докато събитията от Степен 3 и 4 са обобщени за пациентите от всички центрове, участващи в проучването. * Честотата е базирана на лабораторни стойности. 15 АСМ, СМ-АХН и МЛК Таблица 4 представя категориите по честота на НЛР въз основа на сборни данни от две проучвания при пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК. Таблица 4 Нежелани лекарствени реакции, наблюдавани в проучванията при АСМ, СМ-АХН и МЛК Нежелана лекарствена реакция Rydapt (100 mg два пъти дневно) N=142 Категория по честота Всички степени % Степен 3/4 % Инфекции и инфестации Инфекция на пикочните пътища 13 2,8 Много чести Инфекция на горните дихателни пътища 11 1,4 Много чести Пневмония 8,5 7,0 Чести Сепсис 7,7 7,7 Чести Бронхит 5,6 0 Чести Орален херпес 4,9 0 Чести Цистит 4,2 0 Чести Синузит 4,2 0,7 Чести Еризипел 3,5 1,4 Чести Херпес зостер 3,5 0,7 Чести Нарушения на кръвта и лимфната система Фебрилна неутропения 7,7 7,0 Чести Нарушения на имунната система Свръхчувствителност 2,1 0 Чести Анафилактичен шок 0,7 0,7 Нечести Нарушения на нервната система Главоболие 26 1,4 Много чести Замаяност 13 0 Много чести Нарушение на вниманието 7 0 Чести Тремор 6,3 0 Чести Нарушения на ухото и лабиринта Вертиго 4,9 0 Чести Съдови нарушения Хипотония 9,2 2,1 Чести Хематом 6,3 0,7 Чести Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Диспнея 18 5,6 Много чести Кашлица 16 0,7 Много чести Плеврален излив 13 4,2 Много чести Епистаксис 12 2,8 Много чести Орофарингеална болка 4,2 0 Чести Стомашно-чревни нарушения Гадене 82 5,6 Много чести Повръщане 68 5,6 Много чести Диария 51 6,3 Много чести Запек 29 0,7 Много чести Диспепсия 5,6 0 Чести Гастроинтестинално кървене 4,2 3,5 Чести 16 Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Периферни отоци 35 3,5 Много чести Умора 31 8,5 Много чести Пирексия 27 4,2 Много чести Астения 4,9 0,7 Чести Студени тръпки 4,9 0 Чести Оток 4,2 0,7 Чести Изследвания Хипергликемия (не на гладно)* 93,7 19,0 Много чести Понижаване на абсолютния брой на лимфоцитите* 73,2 45,8 Много чести Понижаване на АБН* 58,5 26,8 Много чести Повишаване на общия билирубин* 40,1 4,9 Много чести Повишаване на липазата* 39,4 17,6 Много чести Повишаване на АСАТ* 33,8 2,8 Много чести Повишаване на АЛАТ* 33,1 3,5 Много чести Повишаване на амилазата* 20,4 7,0 Много чести Повишаване на теглото 5,6 2,8 Чести Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции Контузия 6,3 0 Чести Падане 4,2 0,7 Чести * Честотата е базирана на лабораторни стойности. Описание на избрани нежелани реакции Стомашно чревни нарушения Наблюдавани са гадене, повръщане и диария при пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК. При пациентите с АСМ, СМ-АХН и МЛК тези събития са довели до коригиране на дозата или прекъсване на лечението в 26% от случаите и до преустановяване на лечението в 4,2% от случаите. Повечето от събитията са настъпили в рамките на първите 6 месеца от лечението и са лекувани с поддържащи профилактични лекарствени продукти. Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V. 4.9 Предозиране Съобщеният опит с предозиране при хора е силно ограничен. Единични дози до 600 mg са били прилагани с приемлива остра поносимост. Наблюдаваните нежелани реакции са диария, коремна болка и повръщане. Не е известен специфичен антидот на мидостаурина. В случай на предозиране, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за поява на признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично и поддържащо лечение. 17 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01XE39 Механизъм на действие Мидостаурин инхибира множество рецепторни тирозинкинази, включително FLT3 и KIT киназата. Мидостаурин инхибира FLT3 рецепторния сигнален път и предизвиква арест на клетъчния цикъл и апоптоза в левкемичните клетки, експресиращи FLT3 ITD или TKD мутантни рецептори или свръхекспресиращи FLT3 рецептори див тип. Данните in vitro показват, че мидостаурин инхибира D816V мутантните KIT рецептори при нивата на експозиция, които се постигат при пациентите (средната постигната експозиция е по-висока от IC50). Данните in vitro показват, че дивия тип KIT рецептори се инхибират в по-малка степен при тези концентрации (средната постигната експозиция е по-ниска от IC50). Мидостаурин интерферира с аберантен KIT D816V-медииран сигнален път и инхибира пролиферацията на мастоцитите, тяхната преживяемост и освобождаването на хистамин. В допълнение, мидостаурин инхибира няколко други рецепторни тирозинкинази като PDGFR (рецептора за произхождащия от тромбоцитите растежен фактор) или VEGFR2 (рецептор 2 за съдовия ендотелен растежен фактор), както и членове на серин/треонин киназното семейство PKC (протеинкиназа C). Мидостаурин се свързва с каталитичния домен на тези кинази и инхибира митогенните сигнали на съответните растежни фактори в клетките, което води до арест в растежа. Мидостаурин в комбинация с други химиотерапевтици (цитарабин, доксорубицин, идарубицин и даунорубицин) води до синергично инхибиране на растежа на FLT3-ITD експресиращите клетъчни линии при ОМЛ. Фармакодинамични ефекти Установени са два основни метаболита в миши модели и при хора, т.е. CGP62221 и CGP52421. При оценка на пролиферацията с FLT3-ITD експресиращи клетки, CGP62221 показва ефикасност, подобна на изходното вещество, докато CGP52421 е приблизително 10 пъти помалко ефикасен. Сърдечна електрофизиология В проучване на QT интервала при 192 здрави доброволци приложението на 75 mg два пъти дневно не води до клинично значимо удължаване на QT от мидостаурин и CGP62221, но проучването не е било достатъчно дълго, за да се оценят ефектите върху удължаването на QTc интервала на дългодействащия CGP52421. Поради тази причина промяната в QTcF интервала спрямо изходното ниво с увеличаване на концентрацията на мидостаурин и двата метаболита е проучена допълнително в проучване фаза II при 116 пациенти с АСМ, СМ-АХН или МЛК. При медианата на пиковите Cmin концентрации, постигнати при доза 100 mg два пъти дневно, нито мидостаурин, нито CGP62221 или CGP52421, показват потенциал да предизвикат клинично значимо удължаване на QTcF интервала, тъй като горните граници на прогнозираната промяна при тези концентрационни нива са били по-малки от 10 msec (съответно 5,8, 2,4 и 4,0 msec). В популацията с АСМ, СМ-АХН и МЛК 25,4% от пациентите са имали поне едно направено ЕКГ с QTcF интервал, по-голям от 450 ms, а 4,7% с по-голям от 480 ms. 18 Клинична ефикасност ОМЛ Ефикасността и безопасността на мидостаурин в комбинация със стандартна химиотерапия спрямо плацебо плюс стандартна химиотерапия и приложен самостоятелно като поддържаща терапия са проучени при 717 пациенти (18 до 60 годишна възраст) в рандомизирано, двойносляпо, проучване фаза III. Пациентите с новодиагностицирана ОМЛ, положителна за FLT3 мутация, според протокола на клиничното проучване са рандомизирани (1:1) да получават мидостаурин 50 mg два пъти дневно (n=360) или плацебо (n=357) последователно в комбинация със стандартна индукция с даунорубицин (60 mg/m 2 дневно на ден 1-3)/цитарабин (200 mg/m 2 дневно на ден 1-7) и консолидация с висока доза цитарабин (3 g/m 2 на всеки 12 часа на ден 1, 3, 5), последвано от постоянно лечение с мидостаурин или плацебо в зависимост от първоначалното разпределение в продължение на до 12 допълнителни цикъла (28 дни/цикъл). Проучването включва пациенти с различни цитогенетични отклонения, свързани с ОМЛ, а пациенти с остра промиелоцитна левкемия (M3) или ОМЛ, свързана с лечение, са изключени. Пациентите са стратифицирани в зависимост от FLT3 мутационния статус: TKD, ITD с алелно съотношение <0,7 и ITD с алелно съотношение ≥0,7. Двете терапевтични групи като цяло са балансирани по отношение на изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването. Медианата на възрастта на пациентите е 47 години (интервал: 18 до 60 години), мнозинството от пациентите имат ECOG функционален статус 0 или 1 (88,3%) и повечето пациенти имат de novo ОМЛ (95%). От пациентите, съобщили расова принадлежност, 88,1% са от европеидната раса. Мнозинството от пациентите (77,4%) имат FLT3-ITD мутации, повечето от които (47,6%) са с ниска алелна честота (<0,7), а 22,6% от пациентите имат FLT3-TKD мутации. Четиридесет и осем процента в рамото на мидостаурин са от мъжки пол и 41% в плацебо рамото. Пациентите, които са преминали към трансплантация на хемопоетични стволови клетки (ТСК) са спрели приема на проучваното лекарство преди началото на кондициониращия режим на ТСК. Като цяло честотата на ТСК е 59,4% (214/360) при пациентите в рамото на мидостаурин плюс стандартна химиотерапия спрямо 55,2% (197/357) в рамото на плацебо плюс стандартна химиотерапия. Всички пациенти са проследени по отношение на преживяемостта. 19 Първичната крайна точка на проучването е общата преживяемост (ОП), изчислена от датата на рандомизацията до настъпването на смърт поради някаква причина. Първичният анализ е проведен след минимално проследяване от приблизително 3,5 години след рандомизацията на последния пациент. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение на ОП, с 23% понижаване на риска от настъпване на смърт, в рамото на мидостаурин плюс стандартна химиотерапия спрямо плацебо плюс стандартна химиотерапия (вж. Таблица 6 и Фигура 1). Фигура 1 Крива на Кaplan-Meier за общата преживяемост, нецензурирана по отношение на ТСК Mесеци Mидостаурин Плацебо Пациенти в риск 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 84 360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22 0 357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20 0 78 1 1 Mесеци Мидостаурин (n=360) Медиана: 74,7 месеца Плацебо (n=357) Mедиана: 25,6 месеца HR: 0,774 (95% CI, 0,629-0,953) P = 0,0078 0 20 40 60 80 100 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Вероятност за обща преживяемост, % В 20 Основните вторични крайни точки са преживяемост без събитие (ПБС; събитие се дефинира като неуспех да се постигне пълна ремисия (ПР) в рамките на 60 дни след започване на терапията по протокол или настъпване на рецидив или смърт поради някаква причина). ПБС показва статистически значимо подобрение при мидостаурин плюс стандартна химиотерапия спрямо плацебо плюс стандартна химиотерапия (HR: 0,78 [95% CI, 0,66 до 0,93] р = 0,0024), а медианата на ПБС е съответно 8,2 месеца и 3,0 месеца; вж. Таблица 5. Таблица 5 Eфикасност на мидостаурин при ОМЛ Показатели за ефикасност Мидостаурин n=360 Плацебо n=357 HR* (95% CI) Pстойност¥ Обща преживяемост (ОП) 1 Медиана на ОП в месеци (95% CI) 74,7 (31,5; NE) 25,6 (18,6; 42,9) 0,77 (0,63; 0,95) 0,0078 Изчисления по Kaplan-Meier на 5-тата година (95% CI) 0,51 (0,45; 0,56) 0,43 (0,38; 0,49) Преживяемост без събитие (ПБС) 2 Медиана на ПБС в месеци, като се има предвид ПР в рамките на 60 дни от започване на лечението (95% CI) 8,2 (5,4; 10,7) 3,0 (1,9; 5,9) 0,78 (0,66; 0,93) 0,0024 Медиана на ПБС в месеци, като се има предвид ПР във всеки един момент по време на индукцията (95% CI) 10,2 (8,1; 13,9) 5,6 (2,9; 6,7) 0,73 (0,61; 0,87) 0,0001 Преживяемост без заболяване (ПБЗ) Медиана на ПБЗ в месеци (95% CI) 26,7 (19,4; NE) 15,5 (11,3; 23,5) 0,71 (0,55; 0,92) 0,0051 Пълна ремисия (ПР) В рамките на 60 дни от започване на лечението (%) 212 (58,9) 191(53,5) NE 0,073§ Във всеки един момент по време на индукцията (%) 234 (65,0) 207 (58,0) NE 0,027§ Кумулативна честота на рецидивите (КЧР) Медиана (95% CI) NE (25,7; NE) 17,6 (12,7; 46,3) 0,68 (0,52; 0,89) 0,0023 1 първична крайна точка; 2 основни вторични крайни точки; NE: Не е определен *Коефициент на риск (HR), определен с помощта на регресионен модел на Cox, стратифициран според рандомизационния FLT3 мутационен фактор. ¥ 1-странна p-стойност, изчислена с помощта на log-ранк тест, стратифициран според рандомизационния FLT3 мутационен фактор. §Незначима Съществува тенденция в полза на мидостаурин по отношение на честотата на ПР на ден 60 в рамото на мидостаурин (58,9% спрямо 53,5%; p=0,073), която се запазва, имайки предвид общия процент на постигнатата ПР по време на индукцията (65,0% спрямо 58,0%; р=0,027). В допълнение, при пациентите, постигнали пълна ремисия по време на индукцията, кумулативната честота на рецидивите на 12-ия месец е 26% в рамото на мидостаурин спрямо 41% в плацебо рамото. Сензитивни анализи както на ОП, така и на ПБС, когато има цензуриране при ТСК, също подкрепят клиничната полза от приложението на Rydapt плюс стандартна химиотерапия спрямо плацебо. 21 Резултатите за ОП според ТСК статуса са показани на Фигура 2. За ПБС, като се има предвид постигнатата пълна ремисия в рамките на 60 дни след началото на лечението, HR е 0,602 (95% CI: 0,372; 0,974) при пациентите с ТСК и 0,827 (95% CI: 0,689; 0,993) при пациентите без ТСК в полза на мидостаурин. Фигура 2 Крива на Kaplan Meier за общата преживяемост според ТСК статуса при ОМЛ 214 207 178 154 137 122 117 112 84 76 50 33 12 1 0 197 184 151 118 105 97 93 90 67 58 42 28 12 1 0 146 107 91 80 71 67 64 62 49 44 27 17 10 0 160 100 70 61 58 55 55 51 43 37 29 17 8 0 No. of patients still at risk 1 2 3 4 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Overall survival (months) 0% 20% 40% 60% 80% 100% Probability of Survival (%) Censored 4: PLACEBO – no SCT 3: MIDOSTAURIN – no SCT 2: PLACEBO – SCT 1: MIDOSTAURIN – SCT 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Overall survival (months) 0% 20% 40% 60% 80% 100% Probability of Survival (%) Censored 4: PLACEBO – no SCT 3: MIDOSTAURIN – no SCT 2: PLACEBO – SCT 1: MIDOSTAURIN – SCT В субгрупов анализ не се наблюдава видима полза по отношение на ОП при пациентките от женски пол обаче се наблюдава терапевтична полза по отношение на всички вторични крайни точки за ефикасност (вж. Таблица 6). Таблица 6 Преглед на ОП, ПБС, ПР, ПБЗ и КЧР в зависимост от пола при ОМЛ Крайна точка Общо 95% CI Мъже 95% CI Жени 95% CI ОП (HR) 0,774 (0,629; 0,953) 0,533 (0,392; 0,725) 1,007 (0,757; 1,338) ПБС (индукция на ПР) (HR) 0,728 (0,613; 0,866) 0,660 (0,506; 0,861) 0,825 (0,656; 1,037) Индукция на ПР (OR) 0,743* (0,550; 1,005) 0,675* (0,425; 1,072) 0,824* (0,552; 1,230) ПБЗ (индукция на ПР) (HR) 0,663 (0,516; 0,853) 0,594 (0,408; 0,865) 0,778 (0,554; 1,093) КЧР (индукция на ПР) (HR) 0,676 (0,515; 0,888) 0,662 (0,436; 1,006) 0,742 (0,516; 1,069) *Съотношение на щансовете, изчислено като (Липса на пълна ремисия при лечение/Пълна ремисия при лечение)/(Липса на пълна ремисия при плацебо/Пълна ремисия при плацебо) HR= Коефициент на риск; OR=съотношение на шансовете Ефикасността и безопасността при пациенти на възраст 60-70 години са оценени в инициирано от изследователя проучване фаза II с едно рамо на мидостаурин в комбинация с интензифицирана индукция, консолидация, включваща алогенна ТСК и поддържаща фаза с едно средство при пациенти с ОМЛ с FLT3 ITD мутация. Въз основа на междинния анализ, процентът на ПБС на 2-та година (първична крайна точка) е 27,1% (95% CI: 16,6; 44,1), а медианата на ОП е 15,5 месеца при пациентите на възраст над 60 години (46 от 145 пациенти). 1: МИДОСТАУРИН – ТСК 2: ПЛАЦЕБО – ТСК 3: МИДОСТАУРИН – без ТСК 4: ПЛАЦЕБО – без ТСК Цензурирани Обща преживяемост (месеци) Вероятност за преживяемост (%) Пациенти в риск МИДОСТАУРИН – ТСК ПЛАЦЕБО – ТСК МИДОСТАУРИН – без ТСК ПЛАЦЕБО – без ТСК HR (95% CI) – ТСК HR (95% CI) – без ТСК 0,780 (0,593, 1,026) 0,798 (0,580, 1,098) Участници 214 197 146 160 Събития 100 105 71 81 Медиана на преживяемост (месеци) 74,7 35,9 31,7 14,7 95% 37,3 22,6 16,9 10,0 CI N.E. N.E. N.E. 36,9 HR (95% CI) – ТСК 0,780 (0,593; 1,026) HR (95% CI) – без ТСК 0,798 (0,580; 1,098) 22 АСМ, СМ-АХН и МЛК Ефикасността на мидостаурин при пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК, които групово се приемат за авансирала системна мастоцитоза (СМ), е оценена в две отворени, многоцентрови проучвания с едно рамо (142 пациенти общо). Основното проучване е многоцентрово проучване фаза II с едно рамо при 116 пациенти с авансирала СМ (Проучване CPKC412D2201). Мидостаурин се прилага перорално в доза 100 mg два пъти дневно до прогресия на заболяването или настъпване на неприемлива токсичност. От включените 116 пациенти за 89 се счита, че са подходящи за оценка на терапевтичния отговор и съставляват популацията за първична оценка за ефикасност. От тях 73 пациенти са с АСМ (57 с АХН) и 16 пациенти са с МКЛ (6 с АХН). Медианата на възрастта в популацията за първична оценка за ефикасност е 64 години, като приблизително половината от пациентите са ≥65 години. Приблизително една трета (36%) са получавали предшестваща антинеопластична терапия за АСМ, СМ-АХН или МЛК. На изходно ниво в популацията за първична оценка за ефикасност 65% от пациентите имат >1 измерима C-находка (тромбоцитопения, хипоалбуминемия, анемия, висок общ билирубин, трансфузионно зависима анемия, загуба на тегло, неутропения, висок АЛАТ или висок АСАТ). KIT D816V мутация се установява при 82% от пациентите. Първичната крайна точка е степента на цялостния терапевтичен отговор (ЦТО). Степента на терапевтичния отговор е оценена въз основа на модифицираните критерии на Valent и Cheson, а вида на терапевтичния отговор е определен от комисия, ръководеща проучването. Вторичните крайни точки включват продължителност на отговора, време до постигането на терапевтичен отговор и обща преживяемост. Терапевтичните отговори към мидостаурин са показани в Таблица 7. Активност е наблюдавана независимо от броя на предшестващите терапии и наличието или липсата на АХН. Потвърден отговор се наблюдава както при пациентите с KIT D816V мутация (НОО=63%), така и при тези с див тип KIT D816V или с неизвестен статус (НОО=43,8%). Медианата на преживяемостта при пациентите с KIT D816V мутация обаче е подълга, а именно 33,9 месеца (95% CI: 20,7; 42), отколкото при пациентите с див тип KIT D816V или с неизвестен статус, при които е 10 месеца (95% CI: 6,9; 17,4). Четиредесет и шест процента от пациентите имат намаление на инфилтрацията в костния мозък, което надвишава 50%, а 58% имат намаление и на нивата на серумните триптази, което надвишава 50%. Големината на слезката намалява с ≥10% при 68,9% от пациентите с поне 1 преглед след този на изходно ниво (26,7% от пациентите имат намаление с ≥35%, което корелира с 50% намаление при палпация). 23 Медианата на времето за постигане на терапевтичен отговор е 0,3 месеца (интервал: 0,1 до 3,7 мсеца). Медианата на продължителността на проследяване е 43 месеца. Таблица 7 Ефикасност на мидостаурин при АСМ, СМ-АХН и МЛК: популация за първична оценка за ефикасност Всички АСМ СМ-АХН Пациенти с МКЛ N=89 N=16 N=57 N=16 Първична крайна точка Цялостен терапевтичен отговор, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (95% CI) (48,6; 69,8) (47,6;92,7) (44,1; 70,9) (24,7; 75,3) Голям отговор, n (%) 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8) Частичен отговор, n (%) 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3) Стабилно заболяване, n (%) 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8) Прогресиращо заболяване, n (%) 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8) Вторични крайни точки Медиана на продължително стта на отговора, месеци (95% CI) 18,6 (9,9; 34,7) 36,8 (5,5; NE) 10,7 (7,4; 22,8) NR (3,6; NE) Медиана на общата преживяемост, месеци (95% CI) 26,8 (17,6; 34,7) 51,1 (28,7; NE) 20,7 (16,3; 33,9) 9,4 (7,5, NE) Изчисления по Kaplan-Meier на 5-тата година (95%CI) 26,1 (14,6, 39,2) 34,8 (1,7; 76,2) 19,9 (8,6; 34,5) 33,7 (12,3, 56,8) NE: Не е определен, NR: Не е постигнат За пациентите, които получават антинеопластична терапия, която не е включена в проучването, се приема, че имат прогресия към момента на започване на новата терапия. 24 Въпреки че проучването е планирано да бъде оценено според модифицираните критерии на Valent и Cheson, като post-hoc експлоративен анализ, ефикасността е оценена също така и според консенсусните критерии на Международната работна група – Проучване и лечение на миелопролиферативни неоплазми – Европейска мрежа за мастоцитоза (International Working Group – Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment – European Competence Network on Mastocytosis – IWG-MRT-ECNM) от 2013 г. Отговорът към Rydapt е определен като е използван изчисляващ алгоритъм, приложен без крайно решение. От 116-те пациента 113 имат С-находка, така както е дефинирана според критериите за отговор на IWG (асцитът се изключва като С-находка). Взети са предвид всички отговори и е изискано 12-седмично потвърждение (вж. таблица 8). Таблица 8 Ефикасност на мидостаурин при АСМ, СМ-АХН и МЛК според консенсусните критерии на IWG-MRT-ECNM при използване на алгоритъмен подход Всички оценени пациенти АСМ СМ-АХН МЛК Неизвестен подтип N=113 N=15 N=72 N=21 N=5 Цялостен терапевтичен отговор, n (%) 32 (28,3) 9 (60,0) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20,0) (95% CI) (20,2; 37,6) (32,3; 83,7) (12,2; 32,0) (14,6; 57,0) (0,5; 71,6) Най-добър цялостен отговор, n (%) Пълна ремисия 1 (0,9) 0 0 1 ( 4,8) 0 Частична ремисия 17 (15,0) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20,0) Клинично подобрение 14 (12,4) 4 (26,7) 7 (9,7) 3 (14,3) 0 Продължителност на отговора* n/N (%) 11/32 (34,4) 4/9 (44,4) 4/15 (26,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0,0) медиана (95% CI) NE (27,0; NE) 36,8 (10,3; 36,8) NE (17,3; NE) NE (4,1; NE) NE Обща преживяемост n/N (%) 65/113 (57,5) 4/15 (26,7) 49/72 (68,1) 12/21 (57,1) 0/5 (0,0) медиана (95% CI) 29,9 (20,3; 42,0) 51,1 (34,7; NE) 22,1 (16,8; 32,2) 22,6 (8,3; NE) NE *Период за потвърждаване на отговора: 12 седмици Анализът изключва асцита като С-находка За пациентите, които получават антинеопластична терапия, която не е включена в проучването, се приема, че имат прогресия към момента на започване на новата терапия. Подкрепящото проучване е многоцентрово, отворено проучване фаза II с едно рамо при 26 пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК (CPKC412A2213). Мидостаурин се прилага перорално в доза 100 mg два пъти дневно на цикли по 28 дни. Липсата на голям отговор (ГО) или частичен отговор (ЧО) в края на втория цикъл изисква спиране на лечението. Двадесет (76,9%) пациенти са с АСМ (17 [85%] с АХН), а 6 пациенти (23,1%) са МКЛ (2 [33,3%] с АХН). Медианата на възрастта е 64,5 години, като половината от пациентите са ≥65 години). На изходно ниво 88,5% имат >1 C-находка, а при 69,2% е провеждана поне една предшестваща антинеопластична терапия. 25 Първичната крайна точка е степента на ЦТО, оценена въз основа на критериите на Valent по време на първите два цикъла на лечение. Деветнадесет пациенти (73,1%; 95% CI = [52,2, 88,4]) постигат терапевтичен отговор през първите два цикъла на лечение (13 ГО; 6 ЧО). Медианата на продължителността на проследяване е 73 месеца, а медианата на продължителността на отговора не е постигната. Медианата на общата преживяемост е 40,0 месеца (пациентите са проследени само в продължение на една година след спиране на лечението по отношение на преживяемостта). Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rydapt във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на злокачествена мастоцитоза и мастоцитна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rydapt в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на остра миелоидна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). 5.2 Фармакокинетични свойства Мидостауринът е вещество с добра абсорбция и лоша разтворимост. Два от неговите метаболити демонстрират фармакологична активност (CGP52421 и CGP62221). След многократно приложение фармакокинетиката на мидостаурин и CGP62221 е зависима от времето, с първоначално повишение, което се наблюдава през първата седмица, последвано от спадане на концентрацията след достигане на стационарно състояние на ден 28. Изглежда, че концентрацията на CGP52421 не спада така значимо както на мидостаурин и CGP62221. Абсорбция Абсолютната бионаличност на мидостаурин след перорално приложение е неизвестна. При хора абсорбцията на мидостаурин е бърза след перорално приложение, като Tmax от общата радиоактивност се наблюдава 1-3 часа след приема на дозата. Популационен фармакокинетичен анализ показва, че абсорбцията при пациентите е по-ниска от пропорционална на дозата при дози >50 mg два пъти дневно. При здрави доброволци, след приложение на единична доза мидостаурин 50 mg с храна, AUC на мидостаурин се повишава до 20800 ng*h/ml, а Cmax се понижава до 963 ng/ml (вж. точка 4.5). Подобно на това при CGP52421 и CGP62221 AUC се повишава съответно до 19000 и 29200 ng*h/ml, а Cmax се понижава до 172 и 455 ng/ml. Времето за достигане на пиковата концентрация се удължава при наличие на храна, богата на мазнини. Tmax се удължава при всичките, медианата на Tmax на мидостаурин е 3 h, а за CGP52421 и CGP62221 Tmax се удължава съответно до 6 и 7 часа. В клиничните проучвания ефикасността и безопасността на Rydapt са проучени при приложение с лека храна. След перорално приложение на единична доза мидостаурин 100 mg след хранене при пациенти с АСМ, СМ-АХН и МКЛ, AUCinf, Cmax и Tmax на мидостаурин са съответно 49600 ng*h/ml, 2940 ng/ml и 3 h. AUC0-12h и Cmax на CGP52421 са съответно 2770 ng*h/ml и 299 ng/ml. AUC0-12h и Cmax на CGP62221 са съответно 8700 ng*h/ml и 931 ng/ml. След многократно перорално приложение на 100 mg мидостаурин два пъти дневно плазмената Cmin,ss на мидостаурин при пациенти с ОМЛ и АСМ, СМ-АХН и МКЛ е съответно 919 и 1060 ng/ml. Cmin, ss на CGP62221 в популацията с ОМЛ и АСМ, СМ АХН и МКЛ е съответно 1610 ng/ml и 2020 ng/ml. Cmin,ss на CGP52421 в популацията с ОМЛ и АСМ, СМ АХН и МКЛ е съответно 8630 ng/ml и 2860 ng/ml. 26 Разпределение Мидостаурин има тъканно разпределение с геометрична средна 95,2 l (Vz/F). Мидостаурин и неговите метаболити се разпределят предимно в плазмата, а не в червените кръвни клетки. In vitro данни показват, че мидостауринът повече от 98% се свързва с плазмените протеини, като албумин, α1-кисел гликопротеин (КГП) и липопротеин. Биотрансформация Мидостаурин се метаболзира с помощта на CYP3A4 предимно чрез окисление. Основните плазмени компоненти включват мидостаурин и двата главни активни метаболита, CGP62221 (чрез О-деметилиране) и CGP52421 (чрез хидроксилиране), съставляващи съответно 27,7±2,7% и 38,0±6,6% от общата плазмена експозиция 96 часа след приложението на единична доза мидостаурин. Елиминиране Медианите на терминалния полуживот на мидостаурин, CGP62221 и CGP52421 в плазмата са приблизително 20,9, 32,3 и 471 часа. Средният привиден плазмен клирънс (CL/F) е 2,4-3,1 l/h при здрави участници. При пациенти с ОМЛ и АСМ, СМ-АХН и МЛК популационните фармакокинетични изчисления на клирънса на мидостаурин в стационарно състояние са съответно 5,9 l/h и 4,4 l/h. Резултатите от проучване за баланс на масите при хора показват, че фекалната екскреция е основния път за екскреция (78% от дозата), предимно под формата на метаболити (73% от дозата), докато непромененият мидостаурин съставлява 3% от дозата. Само 4% от дозата се открива в урината. Линейност/нелинейност Като цяло мидостаурин и неговите метаболити не показват голямо отклонение от пропорционалността на дозата след прилагане на единична доза в интервала от 25 mg до 100 mg. Независимо от това, съществува по-малко от пропорционално на дозата повишаване в експозицията след многократно прилагане на дози в интервала 50 mg до 225 mg дневно. След многократно прилагане на перорални дози мидостаурин показва зависима от времето фармакокинетика с първоначално повишаване на плазмената концентрация през първата седмица (пикова Cmin) последвано от спадане с течение на времето до достигане на стационарно състояние след приблизително 28 дни (понижение 2,5 пъти). Точният механизъм на спадане на концентрацията на мидостаурин е неясен, вероятно се дължи на автоиндуциращите свойства на мидостаурин и неговите два активни метаболита CGP52421 и CGP62221 върху CYP3A4. Фармакокинетиката на CGP62221 метаболита показва подобна тенденция. Концентрацията на CGP52421 се повишава до 2,5 пъти при АСМ, СМ-АХН и МЛК и до 9 пъти при ОМЛ спрямо мидостаурин след едномесечно лечение. In vitro оценка на възможността за лекарствени взаимодействия Ензимни лекарствени взаимодействия Инхибиране на цитохром P450 Въз основа на in vitro данни мидостаурин и неговите активни метаболити CGP52421 и CGP62221 се считат за инхибитори и е възможно да доведат до повишаване на експозицията на съвместно приложени лекарствени продукти, които основно се метаболизират чрез CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A4/5. Освен това се наблюдава зависимо от времето инхибиране на CYP3A4 от мидостаурин, CGP52421 и CGP62221 in vitro. 27 Индукция на цитохром P450 Въз основа на in vitro данни мидостаурин и неговите активни метаболити CGP52421 и CGP62221 се считат също и за индуктори и могат да доведат до понижаване на експозицията на съвместно приложени лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5 (вж. точка 4.5). Транспортерни лекарствени взаимодействия Експерименти in vitro показват, че мидостаурин, CGP52421 и CPG62221 е възможно да инхибират P-gp, BCRP, OATP1B1 и BSEP. Специални популации Пациенти в старческа възраст Въз основа на данните от популационен фармакокинетичен анализ не се установява значимо влияние на възрастта върху фармакокинетиката на мидостаурин и двата му метаболита при пациенти на възраст между 65 и 85 години. При възрастни пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК или ОМЛ не се налага коригиране на дозата в зависимост от възрастта. Педиатрични пациенти Не се препоръчва употребата на Rydapt при деца и юноши (вж. точка 4.2). Фармакокинетиката на мидостаурин при педиатрични пациенти е изследвана в проучване фаза I с повишаване на дозата, където е прилаган като монотерапия при 22 пациенти (12 на възраст 0-2 години и 10 на възраст 10-17 години) с ОМЛ или ОЛЛ с MLL пренареждане, като е използван популационен фармакокинетичен подход. Фармакокинетиката на мидостаурин е по-малко от дозозависима при дози 30 mg/m 2 и 60 mg/m 2 след прилагане на единични дози и многократно прилагане. Поради прекалено ограничените фармакокинетични данни при педиатрични пациенти, не може да се направи сравнение с фармакокинетиката на мидостаурин при възрастни. Пол Въз основа на данните от популационен фармакокинетичен модел, анализиращ ефекта на пола върху клирънса на мидостаурин и неговите активни метаболити, не се наблюдава статистически значима находка и очакваните промени в експозицията (<20%) не изглежда да са клинично значими. Не се налага коригиране на дозата на мидостаурин в зависимост от пола. Раса/етнос Няма разлика във фармакокинетичния профил между представителите на европеидната раса и афроамериканците. Въз основа на данните от проучване фаза I, проведено при здрави доброволци японци, фармакокинетичният профил на мидостаурин и неговите метаболити (CGP62221 и CGP52421) е подобен на този, наблюдаван при останалите фармакокинетични проучвания при бели и афроамериканци. Не се налага коригиране на дозата на мидостаурин в зависимост от расата. 28 Чернодробно увреждане Специално проучване при чернодробно увреждане оценява системната експозиция на мидостаурин, след перорално приложение на 50 mg два пъти дневно в продължение на 6 дни, при участници с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане на изходно ниво (съответно Child-Pugh клас A или B) и контролни участници с нормална чернодробна функция. Максимална концентрация се постига между 2 и 3 часа след приложението на единична доза или многократно прилагане във всички групи. На ден 1 AUC0-12 и Cmax са съответно 8 130 ng*h/ml и 1 206 ng/ml при здравите участници. AUC0-12 се понижава с 39% и 36% съответно при участниците с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане. На ден 7 AUCCtrough (площ под кривата на Ctrough от ден 1 до ден 7) е 5 410 ng*h/ml при здрави участници и се понижава с 35% и 20% съответно при участниците с лека и умерено тежка степен на чернодробно увреждане. AUCtau се понижава съответно с 28% и 20% на ден 7. Накрая са анализирани дългосрочните данни от пациентите, като е използван популационен фармакокинетичен подход. Не може да се установи влияние на чернодробното увреждане при пациентите с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане в популацията с АСМ, СМ-АХН, МЛК и ОМЛ. Като цяло няма клинично значимо повишаване на плазмената експозиция на мидостаурин (AUC) при участниците с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане спрямо участниците с нормална чернодробна функция. Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с лека или умерено тежка степен на чернодробно увреждане на изходно ниво. Фармакокинетиката на мидостаурин не е оценявана при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) (вж. точка 4.4). Бъбречно увреждане Елиминирането през бъбреците е второстепенен път на елиминиране за мидостаурин. Не е провеждано специално проучване на мидостаурин при бъбречно увреждане. Проведен е популационен фармакокинетичен анализ като са използвани данните от клиничните проучвания при пациенти с ОМЛ (n=180) и АСМ, СМ-АХН и МЛК (n=141). От включените 321 пациенти 177 пациенти показват наличие на предшестваща лека степен (n=113), умерена степен (n=60) или тежка степен (n=4) на бъбречно увреждане (15 ml/min ≤ креатининов клирънс [CrCL] <90 ml/min). 144 пациенти са с нормална бъбречна функция на изходно ниво (CrCL >90 ml/min). Въз основа на данните от популационен фармакокинетичен анализ, клирънсът на мидостаурин не се повлиява значимо от наличието на бъбречно увреждане и поради тази причина не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. 5.3 Предклинични данни за безопасност Поради дозолимитираща токсичност клиничните терапевтични нива не могат да бъдат достигнати при животни. Всички находки при животни описани по-долу са наблюдавани при експозиция на мидостаурин, значително по-ниска от терапевтичните нива. Фармакологични проучвания за безопасност и токсичност при еднократно/многократно прилагане Фармакологичните проучвания за безопасност показват, че мидостаурин е малко вероятно да повлияе виталните функции на централната нервна система. In vitro мидостаурин не инхибира активността на hERG каналите до граница на разтворимост от 12 µM. Двата главни метаболита при хора GGP52421 и CGP62221 (изследвани също до границата им на разтворимост) инхибират потока през hERG съответно при умерени граници на безопасност. В проучванията за токсичност при многократно прилагане при кучета се наблюдават спадане на сърдечната честота, удължаване на P-Q интервала и спорадично настъпване на атриовентрикуларен блок при отделни животни. 29 В проучванията за токсичност при многократно прилагане прицелните органи за токсичност са гастроинтестиналния тракт (повръщане при кучета и маймуни, диария и лигавични промени), тестисите (намалена сперматогенеза), костния мозък (хипоцелуларитет) и лимфните органи (намаляване/атрофия). Ефектът върху костния мозък и лимфоидните органи е съпроводен от хематологични промени – понижаване на показателите на белите кръвни клетки, лимфоцитите и еритроцитите. Наблюдава се съответстващо повишаване на чернодробните ензими (АЛАТ и АСАТ) при плъхове и кучета в дългосрочни проучвания, с продължителност ≥3 месеца, без хистопатологична корелация. Репродуктивна токсичност В проучване за фертилитета при плъхове мидостаурин е свързан с намаляване на фертилитета, тестикуларна дегенерация и атрофия, намалена подвижност на сперматозоидите, олиго- и аспермия, повишена честота на случаите на резорбция на плода, намаляване на настъпилите бременности, броя на имплантатите и живите ембриони. В проучванията за ембриофетално развитие при плъхове и зайци се наблюдават повишена честота на случаите на късна резорбция на плода, понижено фетално тегло и намалена скелетна осификация. В проучване за пре- и постнатално развитие при плъхове се наблюдава дистокия при майката и намаляване на поколението, по-ниско телесно тегло на малките, ускорено пълно отваряне на очите и забавена онтогенеза на аурикуларния септум. Ювенилни проучвания при животни В ювенилно проучване за токсичност при плъхове мидостаурин се прилага от ден 7 до 70 след раждането. Наблюдават се понижаване на телесното тегло, хеморагия и смесена клетъчна инфилтрация в белите дробове и еритроцитоза/еритрофагоцитоза в мезентериалните лимфни възли. Не се наблюдават ефекти върху физическото развитие, сензорната функция или поведението. Индексът на чифтосване, индексът на фертилитет и честотата на концепция се понижават при at 0, 5 и 15 mg/kg/ден, но не и при 2 mg/kg/ден. Генотоксичност In vitro и in vivo проучванията за генотоксичност, покриващи съответните крайни точки за генотоксичност, не показват данни за мутагенна или кластогенна активност. Не са провеждани проучвания за канцерогенност. Оценка на риска за околната среда (ERA) Проучвания, оценяващи риска за околната среда, показват, че мидостаурин притежава потенциал да бъде устойчив, биокумулативен и токсичен за околната среда. 30 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества Капсулно съдържимо Макроголглицеролов хидроксистеарат Макрогол 400 Етанол, безводен Царевично олио моно-ди-триглицериди All-rac-α-токоферол Състав на капсулата Желатин Глицерол Титанов диоксид (E171) Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Пречистена вода Печатно мастило Кармин (E120) Хипромелоза Пропиленгликол 6.2 Несъвместимости Неприложимо 6.3 Срок на годност 3 години 6.4 Специални условия на съхранение Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. 6.5 Вид и съдържание на опаковката PA/Al/PVC-Al блистери. Един блистер съдържа 4 меки капсули. Опаковки, съдържащи 56 (2 опаковки по 28) или 112 (4 опаковки по 28) меки капсули. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 31 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Ирландия 8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/17/1218/001-002 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 18 септември 2017 г. 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu 32 ПРИЛОЖЕНИЕ II A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ 33 A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Име и адрес на производителя, отговорен за освобождаване на партидите Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Германия Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I: Кратка характеристика на продукта, точка 4.2). В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА  Периодични актуализирани доклади за безопасност Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този лекарствен продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства. Притежателят на разрешението за употреба трябва да подаде първия периодичен актуализиран доклад за безопасност за този продукт в срок от 6 месеца след разрешаването за употреба. 34 Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ  План за управление на риска (ПУР) ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР. Актуализиран ПУР трябва да се подава:  по искане на Европейската агенция по лекарствата;  винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум).  Задължение за провеждане на мерки след разрешаване за употреба В определения срок ПРУ трябва да изпълни следните мерки: Описание Срок Постмаркетингово проучване за ефикасност (PAES): За да оцени ефикасността при пациенти в старческа възраст, ПРУ трябва да подаде окончателните резултати от проучването фаза II ADE02T на мидостаурин в комбинация с интензифицирана индукция, консолидация, включваща алогенна ТСК и поддържаща терапия с едно средство при пациенти на възраст 18-70 години с ОМЛ и FLT3 ITD мутация. Окончателен доклад за безопасност на химичното вещество (CSR): септември 2021 г. Постмаркетингово проучване за ефикасност (PAES): За да оцени ефикасността при пациенти в старческа възраст, ПРУ трябва да проведе и подаде резултатите от A2408 – проучване, оценяващо безопасността и ефикасността на мидостаурин в комбинация със стандратна химиотерапия при индукция и консолидация, последвани от 12-месечна монотерапия с мидостаурин при възрастни пациенти (на възраст ≥18 години) с новодиагностицирана ОМЛ с FLT3 мутация. Окончателен доклад за безопасност на химичното вещество (CSR): декември 2022 г. Постмаркетингово проучване за ефикасност (PAES): За да оцени ефикасността при пациенти в старческа възраст, ПРУ трябва да проведе и подаде резултатите от рандомизираното, двойносляпо проучване E2301 на мидостаурин спрямо плацебо в комбинация с химиотерапия по време на индукция и консолидация, последвани от 12-месечна монотерапия с мидостаурин при възрастни пациенти (на възраст ≥18 години) с новодиагностицирана ОМЛ без FLT3 мутация. Протоколът включва обширно събиране на изходни данни (включително биомаркери), видове лечение след проучването и оценка на минималната резидуална болест (MRD). Окончателен доклад за безопасност на химичното вещество (CSR): юни 2023 г. 35 ПРИЛОЖЕНИЕ III ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА 36 A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА 37 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА КАРТОНЕНА КУТИЯ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Rydapt 25 mg меки капсули мидостаурин 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка мека капсула съдържа 25 mg мидостаурин. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Съдържа макроголглицеролов хидроксистеарат и безводен етанол. За допълнителна информация вижте листовката. 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА Мека капсула 56 (2 опаковки по 28) капсули 112 (4 опаковки по 28) капсули 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Преди употреба прочетете листовката. Перорално приложение 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. 38 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Ирландия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/17/1218/001 112 (4 опаковки по 28) капсули EU/1/17/1218/002 56 (2 опаковки по 28) капсули 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Парт. № 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Rydapt 25 mg 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД Двуизмерен баркод с включен уникален идентификатор 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА PC: SN: NN: 39 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА МЕЖДИННА КАРТОНЕНА КУТИЯ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Rydapt 25 mg меки капсули мидостаурин 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка мека капсула съдържа 25 mg мидостаурин. 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА Съдържа макроголглицеролов хидроксистеарат и безводен етанол. За допълнителна информация вижте листовката. 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА Мека капсула 28 капсули. Да не се продава отделно. 5. НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Преди употреба прочетете листовката. Перорално приложение 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. 40 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Ирландия 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/17/1218/001 112 (4 опаковки по 28) капсули EU/1/17/1218/002 56 (2 опаковки по 28) капсули 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Парт. № 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Rydapt 25 mg 17. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДВУИЗМЕРЕН БАРКОД 18. УНИКАЛЕН ИДЕНТИФИКАТОР — ДАННИ ЗА ЧЕТЕНЕ ОТ ХОРА 41 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ БЛИСТЕРИ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Rydapt 25 mg капсули мидостаурин 2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. ДРУГО 42 Б. ЛИСТОВКА 43 Листовка: информация за пациента Rydapt 25 mg меки капсули мидостаурин (midostaurin) Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте края на точка 4. Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство, тъй като тя съдържа важна за Вас информация. – Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново. – Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. – Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите. – Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4. Какво съдържа тази листовка 1. Какво представлява Rydapt и за какво се използва 2. Какво трябва да знаете, преди да приемете Rydapt 3. Как да приемате Rydapt 4. Възможни нежелани реакции 5. Как да съхранявате Rydapt 6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация 1. Какво представлява Rydapt и за какво се използва Какво представлява Rydapt Rydapt съдържа активното вещество мидостаурин. То принадлежи към клас лекарства, наречени протеинкиназни инхибитори. За какво се използва Rydapt Rydapt се използва за лечение на остра миелоидна левкемия (ОМЛ) при възрастни, които имат дефект в гена, наречен FLT3. Острата миелоидна левкемия е вид рак на определени бели кръвни клетки (наречени „миелоидни“ клетки), при който тялото произвежда прекалено много от тези клетки. Rydapt се използва също при възрастни за лечение на агресивна системна мастоцитоза (АСМ), системна мастоцитоза, асоциирана с хематологична неоплазма (СМ-АХН) или мастоклетъчна левкемия (МЛК). Това са заболявания, при които тялото произвежда прекалено много мастни клетки, вид бели кръвни клетки. Симптомите се дължат на навлизане на твърде много мастни клетки в определени органи, като черен дроб, костен мозък или слезка, и освобождаването на вещества, като например хистамин, в кръвта. 44 Как действа Rydapt Мидостаурин блокира действието на някои ензими (кинази) в болестните клетки и спира тяхното делене и растеж. В началото на лечението на ОМЛ Rydapt винаги се използва заедно с химиотерапия (лекарства за лечение на злокачествено заболяване). Ако имате някакви въпроси относно начина на действие на Rydapt или защо това лекарство Ви е било предписано, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. 2. Какво трябва да знаете, преди да приемете Rydapt Следвайте внимателно указанията на Вашия лекар. Те могат да се различават от общата информация, съдържаща се в тази листовка. Не приемайте Rydapt: – ако сте алергични към мидостаурин или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6). Ако мислите, че може да сте алергични, консултирайте се с Вашия лекар. – ако приемате някое от следните лекарства: – лекарства, използвани за лечение на туберкулоза, като рифампицин; – лекарства, използвани за лечение на епилепсия, като карбамазепин или фенитоин; – ензалутамид, лекарство, използвано за лечение на рак на простатата; – жълт кантарион (познат също като Hypericum perforatum), билка, използвана за лечение на депресия. Тези лекарства трябва да се избягват по време на лечението с Rydapt. Говорете с Вашия лекар, ако Ви е казано, че трябва да започнете да приемате някое от тях по време на лечението с Rydapt. Предупреждения и предпазни мерки Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете Rydapt: – ако имате някакви инфекции; – ако имате сърдечно заболяване; – ако имате проблеми с белите дробове или дишането. Информирайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра незабавно, ако получите някой от тези симптоми по време на лечението с Rydapt: – ако имате висока температура, възпалено гърло или язви в устата, тъй като това може да са признаци, че броят на Вашите бели кръвни клетки е нисък; – ако имате новопоявили се или влошаващи се симптоми, като висока температура, кашлица със или без храчки, гръдна болка, затруднено дишане или задух, тъй като това може да са признаци на инфекция или белодробни проблеми; – ако имате или сте имали гръдна болка или дискомфорт, световъртеж, прималяване, замаяност, синьо оцветяване на устните, дланите или ходилата, задух или подуване на долните крайници (оток) или кожата, тъй като това може да са признаци на сърдечни проблеми. Може да е необходимо Вашият лекар да коригира, временно или изцяло да спре лечението с Rydapt. Проследяване по време на лечението с Rydapt Вашият лекар ще Ви прави редовно кръвни изследвания по време на лечението с Rydapt, за да проследява броя на кръвните клетки (бели кръвни клетки, червени кръвни клетки и тромбоцити) и нивата на електролитите (напр. калций, калий, магнезий) в организма Ви. Също така редовно ще проследява Вашата сърдечна и белодробна функция. 45 Деца и юноши Rydapt не трябва да се прилага при деца и юноши, тъй като не се знае, дали е безопасен и ефективен в тази възрастова група. Други лекарства и Rydapt Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемате други лекарства. Причината за това е, че Rydapt може да окаже влияние върху начина на действие на някои лекарства. Някои други лекарства могат също да окажат влияние върху начина на действие на Rydapt. Следните лекарства трябва да се избягват по време на лечението с: – лекарства, използвани за лечение на туберкулоза, като рифампицин; – лекарства, използвани за лечение на епилепсия, като карбамазепин или фенитоин; – ензалутамид, лекарство, използвано за лечение на рак на простатата; – жълт кантарион (познат също като Hypericum perforatum), билка, използвана за лечение на депресия. Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате някое от следните лекарства: – някои лекарства, които се използват за лечение на инфекции, като кетоконазол или кларитромицин; – някои лекарства, които се използват за лечение на ХИВ, като ритонавир или ефавиренц; – нефазодон, лекарство, използвано за лечение на депресия; – някои лекарства, които се използват да предпазят организма от отхвърляне на трансплантирани органи, като такролимус; – някои лекарства, които се използват за лечение на рак, като паклитаксел или циклофосфамид; – някои лекарства, които се използват за контролиране на нивата на мазнините в кръвта, като аторвастатин; – дигоксин, лекарство, което се използва за лечение на сърдечна недостатъчност; – варфарин, лекарство, което се използва за лечение и предпазване от тромбоза; – тизанидин, лекарство, което се използва за отпускане на мускулите; – кодеин, лекарство, което се използва за лечение на болка; – омепразол, лекарство, което се използва при прекомерна секреция на киселина в стомаха, наличие на язва и киселини; – хлороксазон, лекарство, което се използва за лечение на дискомфорт, причинен от мускулни спазми. Ако приемате някое от тези лекарства, може да се наложи Вашият лекар да Ви предпише друго лекарство по време на лечението с Rydapt. Също така трябва да информирате Вашия лекар, ако вече приемате Rydapt и Ви предпишат ново лекарство, което не сте приемали преди това по време на лечението с Rydapt. Попитайте Вашия лекар или фармацевт, ако не сте сигурни, дали Вашето лекарство е някое от лекарствата, изброени по-горе. Бременност и кърмене Rydapt може да увреди плода и не се припоръчва по време на бременност. Ако сте бременна, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност, посъветвайте се с Вашия лекар преди употребата на това лекарство. Rydapt може да увреди Вашето дете. Не трябва да кърмите по време на лечението с Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след спиране на лечението. 46 Контрацепция при жени Ако забременеете, докато приемате Rydapt, той може да увреди Вашето дете. Вашият лекар ще Ви помоли да си направите тест за бременност преди започване на лечението с Rydapt, за да се увери, че не сте бременна. Трябва да използвате ефективни методи за контрацепция, докато приемате Rydapt и в продължение на поне 4 месеца след като сте спрели да го приемате. Ако използвате хормонални контрацептиви, трябва да използвате също така и бариерен метод, като презерватив или диафрагма. Вашият лекар ще обсъди с Вас най-подходящите методи за контрацепция, които да използвате. Ако забременеете или мислите, че сте бременна, информирайте Вашия лекар незабавно. Фертилитет Rydapt може да намали мъжкия и женския фертилитет. Трябва да обсъдите това с Вашия лекар, преди да започнете лечение. Шофиране и работа с машини Обърнете специално внимание, когато шофирате и работите с машини, тъй като може да получите замаяности и световъртеж, докато приемате Rydapt. Rydapt съдържа безводен етанол (алкохол) Rydapt съдържа около 14 об. % безводен етанол, което съответства на 333 mg алкохол за доза. Това е еквивалентно на 8,4 ml бира или 3,5 ml вино. Алкохолът може да бъде вреден, ако имате проблеми, свързани с алкохола, епилепсия или чернодробни проблеми, или ако сте бременна или кърмите. Rydapt съдържа макроглицеролов хидроксистеарат (рициново масло) Rydapt съдържа макроглицеролов хидроксистеарат, който може да предизвика стомашен дискомфорт и диария. 3. Как да приемате Rydapt Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт. Не превишавайте дозата, предписана от Вашия лекар. Колко Rydapt да приемете Вашият лекар ще Ви каже точно колко капсули да приемете. – Пациенти с ОМЛ Обичайната дневна доза е 50 mg (2 капсули) два пъти дневно. – Пациенти с АСМ, СМ-АХН или МЛК Обичайната дневна доза е 100 mg (4 капсули) два пъти дневно. В зависимост от това, как отговаряте на лечението с Rydapt, Вашият лекар може да намали дозата Ви или временно да спре лечението. 47 Прием на лекарството – Приемът на Rydapt по едно и също време всеки ден ще Ви помогне да не забравяте да приемате Вашето лекарство; – Приемайте Rydapt два пъти дневно на около 12-часови интервали (например със закуската и с вечерята). – Приемайте Rydapt с храна. – Гълтайте капсулите цели с чаша вода. Не ги отваряйте, не ги чупете и не ги дъвчете, за да осигурите правилно дозиране и да избегнете неприятния вкус на съдържанието на капсулата. – При пациентите с ОМЛ Rydapt се прилага заедно с химиотерапия. Много е важно да следвате препоръките на Вашия лекар. – Ако повърнете след като сте глътнали капсулата, не вземайте повече капсули до следващата Ви доза според установената схема. Колко дълго да приемате Rydapt – Продължете приема на Rydapt толкова дълго, колкото Ви е казал Вашият лекар. Вашият лекар ще проверява редовно състоянието Ви, за да се увери, че лечението има желания ефект. – Ако се лекувате за ОМЛ, след като спрете да приемате Rydapt заедно с химотерапия, ще продължите да приемате Rydapt самостоятелно в продължение на до 12 месеца. – Ако се лекувате за АСМ, СМ-АХН или МЛК, ще приемате Rydapt като дългосрочно лечение, което може да продължи месеци или години. Ако имате някакви въпроси, относно това, колко дълго да приемате Rydapt, говорете с Вашия лекар или фармацевт. Ако сте приели повече от необходимата доза Rydapt Ако сте приели повече капсули, отколкото трябва, или ако някой друг е приел Вашето лекарство, говорете с Вашия лекар или отидете в болница незабавно, вземайки опаковката със себе си, тъй като може да се наложи провеждането на лечение.

Ако сте пропуснали да приемете Rydapt Ако сте забравили да приемете Rydapt, прескочете пропуснатата доза и вземете следващата доза в обичайното време. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза. Вместо това изчакайте, докато стане време за приема на следващата доза. Ако сте спрели приема на Rydapt Спирането на лечението с Rydapt може да влоши Вашето състояние. Не спирайте приема на лекарството, освен ако Вашият лекар не Ви каже да го направите. Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт. 4. Възможни нежелани реакции Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Спрете приема на Rydapt и информирайте незабавно Вашия лекар, ако забележите нещо от изброеното по-долу, тъй като това може да са признаци на алергична реакция: – затруднено дишане или преглъщане; – замаяност; – оток на лицето, устните, езика или гърлото; – силен сърбеж на кожата, с червен обрив или подутини. 48 Някои нежелани реакции при пациенти с ОМЛ могат да бъдат сериозни. Информирайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра незабавно, ако забележите нещо от изброеното по-долу: – слабост, спонтанно кървене или получаване на синини, чести инфекции със симптоми като висока тем

пература, студени тръпки, възпалено гърло или язви в устата (признаци на понижен брой на белите кръвни клетки); – силен задух, затруднено и необичайно ускорено дишане, замаяност, световъртеж, обърканост и силна умора (признаци на остър респираторен дистрес синдром); – инфекции, висока температура, ниско кръвно налягане, понижено отделяне на урина, ускорен пулс, учестено дишане (признаци на сепсис или неутропеничен сепсис). Други възможни нежелани реакции при пациенти с ОМЛ Другите нежелани реакции включват изброените по-долу. Ако някоя от тези нежелани реакции стане тежка, информирайте Вашия лекар или фармацевт. Повечето от нежеланите реакции са леки до умерени по тежест и като цяло ще изчезнат след няколко седмици лечение.

Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 души) – инфекция на мястото на катетъра; – червени или лилави, плоски, точковидни петна под кожата (петехии); – проблеми със съня (безсъние); – главоболие; – задух, затруднено дишане (диспнея); – замаяност, световъртеж (ниско кръвно налягане); – кървене от носа; – болка в гърлото (ларингеална болка); – афти в устата (стоматит); – гадене, повръщане; – болка в горната част на корема; – хемороиди; – прекомерно потене; – кожен обрив с отслояване на кожата или лющене (ексфолиативен дерматит); – болка в гърба; – ставна болка (артралгия); – висока температура; – жажда, повишено отделяне на урина, тъмна урина, суха зачервена кожа (признаци на високи нива на кръвната захар, познато като хипергликемия); – мускулна слабост, замаяност, обърканост, гърчове, нарушено съзнание (признаци на високи нива на натрий в кръвта, познато като хипернатриемия); – мускулна слабост, мускулни спазми, неправилен сърдечен ритъм (признаци на ниски нива на калий в кръвта, познато като хипокалиемия); – получаване на синини и кървене (дефект в кръвосъсирването); – отклонения в резултатите на кръвните тестове, които могат да покажат на Вашия лекар, колко добре функционират определени части от Вашето тяло: повишени нива на аланин аминотрансферазата (АЛАТ) и/или аспартат аминотрансферазата (АСАТ) (показателни за чернодробната функция). 49 Чести (могат да засегнат до 1 на всеки 10 души) – инфекция на горните дихателни пътища; – гадене, повръщане, запек, коремна болка, често уриниране, жажда, мускулна слабост и потрепване (признаци на високи нива на калций в кръвта, познато като хиперкалциемия); – прималяване; – неволево треперене на тялото; – главоболие, замаяност (високо кръвно налягане); – ускорен сърдечен ритъм (синусова тахикардия); – събиране на течност около сърцето, което, ако е изразено, може да намали способността на сърцето да изпомпва кръв (перикарден излив); – събиране на течност в белия дроб/гръдната кухина, което, ако е изразено, може да Ви остави без дъх (плеврален излив); – възпалено гърло и хрема; – оток на клепача; – дискомфорт в областта на ануса и ректума; – коремна болка, гадене, повръщане, запек (стомашен дискомфорт); – суха кожа; – болка в окото, замъглено зрение, непоносимост към светлина (кератит); – болка във врата; – болка в костите; – болка в крайниците; – повишено тегло; – образуване на съсирек в катетъра; – отклонения в резултатите на кръвните тестове, които могат да покажат на Вашия лекар, колко добре функционират определени части от Вашето тяло: високи нива на пикочната киселина. Някои нежелани реакции при пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК могат да бъдат сериозни.

Информирайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра незабавно, ако забележите нещо от изброеното по-долу: – слабост, спонтанно кървене или получаване на синини, чести инфекции с признаци като висока температура, студени тръпки, възпалено гърло или язви в устата (признаци на понижен брой на белите кръвни клетки); – висока температура, кашлица, затруднено или болезнено дишане, хриптене, гръдна болка при дишане (признаци на пневмония); – инфекции, висока температура, замаяност, световъртеж, понижено отделяне на урина, ускорен пулс, ускорено дишане (признаци на сепсис или неутропеничен сепсис); – повръщане на кръв, черни или кървави изпражнения (признаци на гастроинтестинално кървене). Други възможни нежелани реакции при пациенти с АСМ, СМ-АХН и МЛК Другите нежелани реакции включват тези, изброени по-долу. Ако някоя от тези нежелани реакции стане сериозна, информирайте Вашия лекар или фармацевт. Повечето от нежеланите реакции са леки до умерени по тежест и като цяло ще изчезнат след няколко седмици лечение.

Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 души) – инфекция на пикочните пътища; – инфекция на горни дихателни пътища; – главоболие; – замаяност; – задух, затруднено дишане (диспнея); – кашлица; – събиране на течност в белите дробове/гръдната кухина, което, ако е изразено, може да Ви остави без дъх (плеврален излив); 50 – кървене от носа; – гадене, повръщане; – диария; – запек; – бързо наддаване на тегло, оток на крайниците (прасците, глезените); – чувство за силна умора (умора); – висока температура; – жажда, повишено отделяне на урина, тъмна урина, суха зачервена кожа (признаци на високи нива на кръвната захар, известно като хипергликемия); – пожълтяване на кожата и очите (признак на висок билирубин в кръвта); – отклонения в резултатите на кръвните тестове, които могат да покажат възможни проблеми с панкреаса (високи нива на липаза или амилаза) и черния дроб (високи нива на аланин аминотрансферазата (АЛАТ) или аспартат аминотрансферазата (АСАТ)). Чести (могат да засегнат до 1 на всеки 10 души) – неволно треперене на тялото; – кашлица с храчки, гръдна болка, висока температура (бронхит); – херпес на устните поради вирусна инфекция (орален херпес); – болезнено и често уриниране (цистит) – усещане за напрежение или болка в бузите и челото (синузит); – зачервен, подут болезнен обрив на някоя част на тялото (еризипел); – херпес зостер; – нарушено внимание; – чувство на замаяност с усещане за виене на свят (вертиго); – получаване на синини (хематом); – разстроен стомах, нарушено храносмилане; – усещане за слабост (астения); – студени тръпки; – генерализиран оток (едем); – повишено тегло; – контузия (синини); – падания; – замаяност, световъртеж (ниско кръвно налягане); – възпалено гърло. Съобщаване на нежелани реакции Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5. Как да съхранявате Rydapt – Да се съхранява на място, недостъпно за деца. – Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка и блистера след „Годен до:/ EXP“. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

– Това лекарство не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. – Не използвайте това лекарство, ако забележите, че целостта на опаковката е нарушена или има някакви признаци на фалшифициране. – Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда. 51 6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация Какво съдържа Rydapt – Активното вещество е мидостаурин. Всяка мека капсула съдържа 25 mg мидостаурин. – Другите съставки са: макроглицеролов хидроксистеарат, желатин, макрогол, глицерол, безводен етанол, царевично олио моно-ди-триглицериди, титанов диоксид (E171), all-rac-алфа-токоферол, железен оксид, жълт (E172), железен оксид, червен (E172), кармин (E120), хипромелоза, пропиленгликол, пречистена вода.

Как изглежда Rydapt и какво съдържа опаковката Rydapt 25 mg меки капсули са бледооранжеви, продълговати капсули, с отпечатано с червено „PKC NVR“. Капсулите се предоставят в блистери и се предлагат в опаковки, съдържащи 56 капсули (2 опаковки по 28 капсули) или 112 капсули (4 опаковки по 28 капсули). Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба във Вашата страна.

Притежател на разрешението за употреба Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Ирландия Производител Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nürnberg Германия За допълнителна информация относно това лекарствo, моля, свържете се с локалния представител на притежателя на разрешението за употреба: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28 Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111 Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00 Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00 Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872 Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0 Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 555 52 Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810 Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00 Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12 Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570 España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00 Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888 France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00 Portugal Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600 Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220 România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01 Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55 Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50 Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000 Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1 Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690 Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070 United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370 Дата на последно преразглеждане на листовката Други източници на информация Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu

   Send article as PDF