ПРИЛОЖЕНИЕ I
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото
установяване на нова информация относно безопасността.

От медицинските специалисти се
изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на
нежелани реакции вижте точка 4.8.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Mekinist 0,5 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб диметилсулфоксид, еквивалентен на 0,5 mg
траметиниб (trametinib).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Mekinist 0,5 mg таблетки
Жълти, модифицирано-овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки с приблизителен размер
4,8 x 8,9 mm и вдлъбнато релефно означение „GS” от едната страна и „TFC” от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Траметиниб е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастазирал
меланом с BRAF V600 мутация.
Траметиниб не е показал клинична активност при пациенти с прогресия на заболяването при
предшестващо лечение с BRAF инхибитор (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с траметиниб трябва да се започва и провежда само под наблюдението на лекар с
опит в приложението на противоракови лекарствени продукти.
Преди да приемат траметиниб, пациентите трябва да имат положителен резултат за наличие на
BRAF V600 мутация, потвърден от валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза траметиниб е 2 mg веднъж дневно.
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза траметиниб, тя трябва да се приеме само ако времето до следващата доза
е повече от 12 часа.

Продължителност на лечението
Препоръчва се лечението с траметиниб да продължи, докато пациентите спрат да се повлияват
или до развитието на неприемлива токсичност.

Корекции в лечението

Овладяването на нежелани лекарствени реакции може да наложи намаляване на дозата,
прекъсване или спиране на лечението (вж. таблица 1 и таблица 2).
Tаблица 1: Нива на намаляване на дозата
Дозово ниво Доза траметиниб
Начална доза 2 mg веднъж дневно
Първо намаляване
на дозата 1,5 mg веднъж дневно
Второ намаляване
на дозата 1 mg веднъж дневно
Не се препоръчва намаляване на дозата на траметиниб под 1 mg веднъж
дневно.
Tаблица 2: Схема на коригиране на дозата
Степен (CTC-AE)* Препоръчително корогиране на дозата на траметиниб
Степен 1 или Степен 2
(поносими)
Лечението да се продължи и проследяването да е според клиничните
показания.
Степен 2
(непоносими) или
Степен 3
Лечението да се прекъсне временно до достигане на степен на
токсичност 0 – 1 и при повторно започване на лечението, дозата да е
с едно дозово ниво по-ниска.
Степен 4 Лечението да се преустанови окончателно или да се прекъсне до
достигане на степен на токсичност 0 – 1 и при повторно започване на
лечението, дозата да е с едно дозово ниво по-ниска.
* Интензитетът на клиничните нежелани събития се степенува според Общи критерии за
терминология на нежеланите събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0)
(CTC-AE).
При ефективно овладяване на нежеланите реакции може да се обмисли повишаване на дозата
по същата схема, която се използва за намаляване. Дозата на траметиниб не трябва да
надвишава 2 mg веднъж дневно.
Подробни насоки за коригиране на дозата при избрани нежелани реакции
Овладяване на обрив
Обрив и други кожни токсични прояви са съобщавани при прием на траметиниб (вж. точки 4.4
и 4.8). Лечението на обрива не е проучвано официално и трябва да се основава на тежестта на
обрива. Следните препоръки са използвани в клинични проучвания с траметиниб и могат да се
използват за овладяване на обрив, проявил се по време на лечение с траметиниб (вж.
таблица 3).

Tаблица 3: Препоръки за поддържаща грижа при обрив
Стъпка Степен
на
обрива
Тежест на
обрива
Лечение на обрива Коригиране на дозата на
траметиниб
1 Лек Локализиран
С минимални
симптоми
Без ефект върху
ежедневните
дейности (ADL)
Без признаци на
суперинфекция
Започнете
профилактичен
режимa
, ако вече не е
започнат.
Направете преоценка
след две седмици; ако
обривът се влоши или
не се подобри,
преминете към
стъпка 2
Продължете с настоящата
доза.
Направете преоценка след две
седмици; ако обривът се
влоши или не се подобри,
преминете към стъпка 2
2 Умерен Генерализиран
Леки симптоми
(напр. сърбеж,
болезненост)
Минимален
ефект върху
ежедневните
дейности (ADL)
Без признаци на
суперинфекция
Започнете
профилактичен
режимa
, ако вече не е
започнат, като
използвате умерено
мощни локални
кортикостероиди.
Направете преоценка
след две седмици; ако
обривът се влоши или
не се подобри,
преминете към
стъпка 3
Намалете дозата с едно дозово
ниво.
Направете преоценка след две
седмици; ако обривът се
влоши или не се подобри,
преминете към стъпка 3
3 Тежък Генерализиран
Тежки симптоми
(напр. сърбеж,
болезненост)
Значителен
ефект върху
ежедневните
дейности (ADL)
Признаци на или
възможност за
суперинфекция
Започнете
профилактичен
режимa
, ако вече не е
започнат, като
използвате умерено
мощни локални
кортикостероиди
ПЛЮС системни
кортикостероиди.
Лечението на обрива
трябва да е според
препоръките на
дерматолог.
Прекъснете лечението, докато
обривът се подобри (умерен,
лек) или изчезне, след това
следвайте стъпките, посочени
за съответната степен.
Направете преоценка след две
седмици; ако обривът се
влоши или не се подобри,
преустановете лечението с
траметиниб.
a Широкоспектърна слънцезащита (слънцезащитен фактор ≥ 15), емолиентен крем без алкохол, слаб
локален кортикостероид и перорални антибиотици за първите 2-3 седмици
ADL = Activity of daily living – Ежедневни дейности
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти, които имат асимптоматично,
абсолютно понижаване > 10 % на LVEF, в сравнение с изходните стойности и фракцията на
изтласкване е под долната граница на установената норма (вж. точка 4.4). Ако LVEF се
възстанови, лечението с траметиниб може да се започне отново, но дозата трябва да се намали с
едно дозово ниво и пациентът да се проследява внимателно (вж. точка 4.4).

При левокамерна сърдечна дисфункция степен 3 или степен 4 или когато LVEF не се
възстановява, лечението с траметиниб трябва да се спре окончателно (вж. точка 4.4).
Оклузия на ретиналната вена и отлепване на пигментния епител на ретината

Препоръчва се незабавна консултация с офталмолог, ако пациентите съобщят за новопоявили
се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на
зрението по всяко време, докато са на лечение с траметиниб. При пациентите, които са
диагностицирани с оклузия на ретиналната вена, лечението с траметиниб трябва да се спре
окончателно. Ако се постави диагноза отлепване на пигментния епител на ретината, трябва да
се следва схемата за коригиране на дозата в таблица 4 по-долу за траметиниб (вж. точка 4.4).
Tаблица 4. Препоръчителни корекции на дозата за траметиниб при отлепване на пигментния
епител на ретината

Степен 1 отлепване на пигментния
епител на ретината
Продължете лечението при оценка на ретината всеки
месец до възстановяване. Ако отлепването на
пигментния епител на ретината се влоши, следвайте
дадените по-долу инструкции и спрете лечението с
траметиниб до 3 седмици.
Степен 2-3 отлепване на пигментния
епител на ретината
Спрете лечението с траметиниб до 3 седмици
Степен 2-3 отлепване на пигментния
епител на ретината с подобрение до
степен 0-1 в рамките на 3 седмици
Започнете отново лечение с траметиниб с по-ниска
доза (намалена с 0,5 mg) или спрете лечението с
траметиниб при пациенти, които приемат траметиниб
1 mg дневно
Степен 2-3 отлепване на пигментния
епител на ретината без подобрение до
поне степен 1 в рамките на 3 седмици
Спрете окончателно лечението с траметиниб
Интерстициална белодробна болест/Пневмонит
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за интерстициална
белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи
белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или
инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания. Траметиниб трябва да се
спре окончателно при пациенти, диагностицирани с интерстициална белодробна болест или
пневмонит, свързани с лечението.

Бъбречно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане
(вж. точка 5.2). Няма данни за траметиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане и затова
не може да се определи потенциалната нужда от промяна на началната доза. Траметиниб трябва
да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).

Няма клинични данни при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане и затова
не може да се определи потенциалната нужда от промяна на началната доза. Траметиниб трябва
да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно
увреждане.

Пациенти от неевропеидна раса
Безопасността и ефикасността на траметиниб не е установена при прациенти от раса, различна
от европеидната. Липсват данни.

Пациенти в старческа възраст

Не се налага коригиране на началната доза при пациенти на възраст > 65 години.

По-често коригиране на дозата (вж. таблица 1 и 2 по-горе) може да се наложи при пациенти на
възраст > 65 години (вж. точка 4.8).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на траметиниб при деца и юноши (< 18 години) не са
установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Препоръчва се дозата на траметиниб да се приема по едно и също време всеки ден.
Траметиниб трябва да се приема през устата с пълна чаша вода. Таблетките траметиниб не
трябва да се дъвчат или чупят. Траметиниб не трябва да се приема с храна и трябва да се
приема най-малко 1 час преди или 2 часа след хранене.
Ако пациентът повърне след прием на траметиниб, не трябва да приема нова доза, а трябва да
изчака до следващата доза по схема.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,
изброени в точка 6.1.

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Изследване за BRAF V600

Безопасността и ефикасността на траметиниб не са установени при пациенти с меланом, който
е негативен при тест за BRAF V600 мутация.
Монотерапията с траметиниб не е сравнявана с терапия с BRAF инхибитор в клинично
проучване при пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом, положителен за BRAF
V600 мутация. От сравнения между проучванията, данните за обща преживяемост и
преживяемост без прогресия показват сходна ефективност на траметиниб и BRAF
инхибиторите. Все пак, степента на общ отговор е по-ниска при пациенти, лекувани с
траметиниб, в сравнение с тази, съобщена при пациенти, лекувани с BRAF инхибитори.
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция
Има съобщения, че траметиниб понижава LVEF (вж. точка 4.8). В клинични изпитвания
средното време до поява на левокамерна дисфункция и понижаване на LVEF е между 2 и
4 месеца.
Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с влошена функция на
лявата камера. Пациенти с левокамерна дисфункция, със сърдечна недостатъчност клас ІІ, ІІІ
или ІV по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart
6
Association), с остър коронарен синдром през последните 6 месеца, с клинично значими
неконтролирани аритмии и с неконтролирана хипертония, са изключвани от клинични
изпитвания. Поради това, безопасността при тези групи пациенти не е известна. LVEF трябва
да се оцени при всички пациенти преди започване на лечение с траметиниб, един месец след
започване на терапията и след това на интервали от приблизително 3 месеца, докато
продължава лечението (вж. точка 4.2 за коригиране на дозата).
Хипертония
Повишаване на кръвното налягане, свързано с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или
без предшестваща хипертония (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се измерва при
започване на лечението и да се проследява по време на лечението с траметиниб, като
хипертонията се контролира със стандартна терапия, както е подходящо.
Интерстициална белодробна болест/Пневмонит
В изпитване фаза 3, 2,4 % (5/211) от пациентите на лечение с траметиниб са развили
интерстициална белодробна болест или пневмонит. При всичките петима пациенти се е
наложила хоспитализация. Медианата на времето до първа поява на интерстициална
белодробна болест или пневмонит е 160 дни (диапазон: от 60 до 172 дни).
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за интерстициална
белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи
белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или
инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания. Траметиниб трябва да се
спре окончателно при пациенти, диагностицирани с интерстициална белодробна болест или
пневмонит, свързани с лечението (вж. точки 4.2 и 4.8).
Кръвоизлив
Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития (определени като
симптоматично кървене в критична област или орган) са настъпвали при пациенти, приемащи
траметиниб. Възможността за такива събития при пациенти с мозъчни метастази или с нисък
брой на тромбоцитите (< 100 000) не е установена, тъй като пациенти с такива състояния са
били изключвани от клинични изпитвания. Рискът от кръвоизлив може да е повишен при
едновременно приложение на антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако настъпи
кръвоизлив, пациентите трябва да бъдат лекувани според клиничните показания (вж. точка 4.8).
Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи траметиниб. В някои случаи пациентите
са били в състояние да продължат приема на траметиниб. При по-сериозни случаи се е налагала
хоспитализация, прекъсване или окончателно спиране на траметиниб. Признаците или
симптомите на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според
показанията (вж. точка 4.8).
Нарушение на зрението
Проблеми, свързани с нарушено зрение, включително отлепване на пигментния епител на
ретината и оклузия на ретиналната вена, са наблюдавани с траметиниб. В клинични изпитвания
с траметиниб са съобщавани симптоми като замъглено зрение, понижена зрителна острота и
други зрителни феномени (вж. точка 4.8). Tраметиниб не се препоръчва при пациенти с
анамнеза за оклузия на ретиналната вена.
Безопасността на траметиниб не е установена при пациенти с предразполагащи фактори за
оклузия на ретиналната вена, включително неконтролирана глаукома или очна хипертония,
7
неконтролирана хипертония, неконтролиран захарен диабет или анамнеза за синдроми на
хипервискозитет или свръхсъсирваемост на кръвта.
Препоръчва се незабавна консултация с офталмолог, ако пациентите съобщят за новопоявили
се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на
зрението по всяко време, докато са на лечение с траметиниб. Ако се постави диагноза
отлепване на пигментния епител на ретината, трябва да се следва схемата за коригиране на
дозата в таблица 4 (вж. точка 4.2). При пациенти с диагноза оклузия на ретиналната вена,
лечението с траметиниб трябва да се спре окончателно.
Обрив
В клинични проучвания с траметиниб обрив е наблюдаван при около 60 % от пациентите (вж.
точка 4.8). По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на
лечението или намаляване на дозата. Препоръките за лечение на обрив, дадени в таблица 3, са
използвани в клиничните изпитвания с траметиниб (вж. точка 4.2).
Чернодробни събития
В клинични изпитвания с траметиниб са съобщавани чернодробни нежелани реакции.
Препоръчва се при пациентите на лечение с траметиниб да се проследява чернодробната
функция на всеки четири седмици за 6 месеца след започване на лечение с траметиниб.
Проследяването на чернодробната функция след това може да продължи според клиничните
показания (вж. точка 4.8).
Чернодробно увреждане
Тъй като основните пътища на елиминиране на траметиниб са метаболизма и жлъчната
екскреция, приложението на траметиниб при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно
увреждане, трябва да става с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 5.2).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефект на други лекарствени продукти върху траметиниб
Тъй като траметиниб се метаболизира главно чрез деацетилиране, медиирано от хидролитични
ензими, малко вероятно е фармакокинетиката му да се повлияе от други средства чрез
метаболитни взаимодействия (вж. точка 5.2). Лекарствени взаимодействия чрез тези
хидролитични ензими не могат да се изключат и могат да повлияят експозицията на
траметиниб.
Ефект на траметиниб върху други лекарствени продукти
Според in vitro и in vivo данни е малко вероятно траметиниб да повлияе значимо
фармакокинетиката на други лекарствени продукти чрез взаимодействие с CYP ензими или
транспортери (вж. точка 5.2). Траметиниб може да доведе до преходно инхибиране на
субстратите на BCRP (напр. питавастатин) в червата, което може да се сведе до минимум като
прилагането на тези средства и траметиниб се разпредели във времето (през 2 часа едно от
друго).
Ефект на храната върху траметиниб
Пациентите трябва да приемат траметиниб най-малко един час преди или два часа след хранене
заради ефекта на храната върху абсорбцията на траметиниб (вж. точки 4.2 и 5.2).
8
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени
Жените с репродуктивен потенциал да бъдат посъветвани да използват високо ефективна
контрацепция по време на лечение с траметиниб и за 4 месеца след лечението.
Понастоящем не е известно дали хормоналните контрацептиви се повлияват от траметиниб. За
да се предотврати бременност, жените, използващи хормонални контрацептиви, се съветват да
използват допълнителен или алтернативен метод на контрацепция по време на лечението и за
4 месеца след спиране на траметиниб.
Бременност
Няма адекватни и добре контролирани проучвания на траметиниб при бременни жени.
Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Траметиниб
не трябва да се прилага при бременни жени и майки кърмачки. Ако траметиниб се използва по
време на бременност или ако пациентката забременее по време на лечение с траметиниб, тя
трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали траметиниб се екскретира в кърмата при човека. Тъй като много
лекарствени продукти се екскретират в кърмата, не може да се изключи риск за кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето, или да се преустанови терапията с
траметиниб, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за
жената.
Фертилитет
Няма данни при хора за траметиниб. Не са провеждани проучвания за фертилитета при
животни, но са наблюдавани нежелани ефекти върху женските репродуктивни органи (вж.
точка 5.3). Траметиниб може да увреди фертилитета при хора.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Траметиниб има слабо влияние върху способността за шофиране и работа с машини. При
определяне на способността за извършване на задачи, които изискват преценка, моторни и
когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничния статус на пациента и профила на
нежелани реакции. Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността тези дейности да
бъдат повлияни от умора, замаяност или проблеми с очите.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на траметиниб е оценен в интегрирана популация за безопасност от
329 пациенти с метастатичен меланом на лечение с траметиниб 2 mg веднъж дневно. От тези
пациенти, 211 са били на лечение с траметиниб за меланом с BRAF V600 мутация, в
рандомизирано, открито, проучване фаза ІІІ (вж. точка 5.1). Най-честите нежелани лекарствени
реакции (≥ 20 %) за траметиниб включват обрив, диария, умора, периферен оток, гадене и
акнеиформен дерматит.
9
Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органен клас по MedDRA.
Следната конвенция е използвана за класификацията по честота:
Много чести ≥ 1/10
Чести ≥ 1/100 до < 1/10
Нечести ≥ 1/1 000 до < 1/100
Редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Категориите са определени според абсолютната честота по данни от клинични изпитвания.
Tаблица 5: Нежелани реакции, наблюдавани при пациенти на лечение с траметиниб в
интегрираната популация за безопасност (n=329)
Системо-органен клас Честота (всички степени) Нежелани реакции
Нарушения на кръвта и
лимфната система
Чести Анемия
Нарушения на имунната
система
Чести Свръхчувствителностa
Нарушения на
метаболизма и храненето
Чести Дехидратация
Нарушения на очите
Чести
Замъглено зрение
Периорбитален едем
Зрително нарушение
Нечести
Хориоретинопатия
Папилоедем
Отлепване на ретината
Оклузия на ретиналната вена
Сърдечни нарушения
Чести
Левокамерна дисфункция
Понижаване на фракцията на
изтласкване
Нечести Сърдечна недостатъчност
Съдови нарушения
Много чести Хипертония
Кръвоизливб
Чести Лимфедем
Респираторни, гръдни и
медиастинални нарушения
Много чести
Кашлица
Диспнея
Чести Пневмонит
Нечести Интерстициална белодробна
болест
Стомашно-чревни
нарушения Много чести
Диария
Гадене
Повръщане
Констипация
Коремна болка
Сухота в устата
Чести Стоматит
Нарушения на кожата и
подкожната тъкан
Много чести
Обрив
Акнеиформен дерматит
Суха кожа
Сърбеж
Алопеция
Чести Eритем
10
Системо-органен клас Честота (всички степени) Нежелани реакции
Синдром на
палмарно-плантарна
еритродизестезия
Кожни фисури
Напукване на кожата
Нарушения на мускулноскелетната система и
съединителната тъкан
Нечести Рабдомиолиза
Общи нарушения и ефекти
на мястото на приложение
Много чести
Умора
Периферен оток
Пирексия
Чести
Оток на лицето
Възпаление на лигавиците
Aстения
Инфекции и инфестации Чести
Фоликулит
Паронихия
Целулит
Пустулозен обрив
Изследвания
Много чести Повишени нива на аспартат
аминотрансферазата
Чести
Повишени нива на аланин
аминотрансферазата
Повишени нива на алкална
фосфатаза в кръвта
Повишени нива на креатин
фосфокиназа в кръвта a Може да се манифестира със симптоми като повишена температура, обрив, повишени
стойности на чернодробните функционални показатели и зрителни нарушения
б Събитията включват: епистаксис, хематохезия, кървене от венците, хематурия и ректално,
хемороидално, стомашно, вагинално, конюнктивално и постоперативно кървене.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
Описание на избрани нежелани реакции
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция
Има съобщения, че траметиниб понижава LVEF. В клинични изпитвания средното време до
поява на левокамерна дисфункция и понижаване на LVEF е между 2 и 4 месеца. Траметиниб
трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със заболявания, които могат да
увредят функцията на лявата камера (вж. точки 4.2 и 4.4).
Хипертония
Повишаване на кръвното налягане, свързано с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или
без предшестваща хипертония. Кръвното налягане трябва да се измерва при започване на
лечението и да се проследява по време на лечението, като хипертонията се контролира със
стандартна терапия, както е подходящо (вж. точка 4.4).
11
Интерстициална белодробна болест/Пневмонит
При пациенти на лечение с траметиниб може да се развие интерстициална белодробна болест
или пневмонит. Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за
интерстициална белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се
или прогресиращи белодробни симптоми и находки, включително кашлица, диспнея, хипоксия,
плеврален излив или инфилтрати, при които предстои провеждане на клинични изследвания.
Траметиниб трябва да се спре окончателно при пациенти, диагностицирани с интерстициална
белодробна болест или пневмонит, свързани с лечението (вж. точки 4.2 и 4.4).
Нарушение на зрението
С траметиниб са наблюдавани проблеми, свързани с нарушено зрение, включително отлепване
на пигментния епител на ретината и оклузия на ретиналната вена. В клинични изпитвания с
траметиниб са съобщавани симптоми като замъглено зрение, понижена зрителна острота и
други зрителни нарушения (вж. точки 4.2 и 4.4).
Обрив
В клинични проучвания с траметиниб обрив е наблюдаван при около 60 % от пациентите.
По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на лечението или
намаляване на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Кръвоизлив
Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития (определени като
симптоматично кървене в критична област или орган) са настъпвали при пациенти, приемащи
траметиниб. Рискът от кръвоизлив може да се повиши при едновременно приложение на
антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако настъпи кръвоизлив, лечението трябва да
бъде според клиничните показания (вж. точка 4.4).
Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи траметиниб. Признаците или симптомите
на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според показанията (вж.
точка 4.4).
Чернодробни събития
В клинични изпитвания с траметиниб са съобщавани чернодробни нежелани реакции. От
чернодробните нежелани реакции най-чести са повишаване на АЛАТ и АСАТ, като в по-голяма
част от случаите тези реакции са били Степен 1 или 2. За лечението с траметиниб, повече от
90 % от тези чернодробни събития са наблюдавани през първите 6 месеца на лечение.
Чернодробни събития са регистрирани в клинични изпитвания и са проследявани на всеки
четири седмици. Препоръчва се при пациентите на лечение с траметиниб да се проследява
чернодробната функция на всеки четири седмици за 6 месеца. Проследяването на
чернодробната функция след това може да продължи според клиничните показания (вж.
точка 4.4).
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
В проучване фаза III на траметиниб при пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом
(n = 211) 49 пациенти (23 %) са били на възраст ≥ 65 години и 9 пациенти (4 %) са били на
възраст ≥ 75 години. Процентът пациенти, получили нежелани събития (НС) и сериозни
нежелани събития, е бил сходен при пациентите на възраст < 65 и тези на възраст ≥ 65 години.
При пациентите на възраст ≥ 65 години е имало по-голяма вероятност за развитие на НС, които
да доведат до окончателно спиране на лекарствения продукт, до намаляване на дозата или до
прекъсване на лечението, в сравнение с пациентите на възраст < 65 години.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане
12
(вж. точка 5.2). Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко
бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежко и тежко
чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
4.9 Предозиране
В клинични изпитвания с траметиниб е съобщен един случай на инцидентно предозиране:
прием на единична доза от 4 mg. Не са съобщени НС след този случай на предозиране на
траметиниб. Няма специфично лечение за предозиране. В случай на предозиране, пациентът
трябва да е на поддържащо лечение с подходящо проследяване според необходимостта.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC
код: L01XE25
Механизъм на действие
Траметиниб е обратим, високо селективен, алостеричен инхибитор на активирането и
киназната активност на митоген-активирана и регулирана от извънклетъчни сигнали киназа 1
(MEK1) и MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1 (MEK1) and MEK2).
MEK протеините са компоненти на пътя на киназа, регулируема от извънклетъчни сигнали
(extracellular signal-related kinase, ERK). При меланом и други злокачествени заболявания, този
път често се активира от мутирали форми на BRAF, който активира MEK. Траметиниб
инхибира активирането на MEK от BRAF и инхибира киназната активност на MEK.
Траметиниб инхибира растежа на BRAF V600 мутантни меланомни клетъчни линии и показва
антитуморни ефекти при животински модели с меланом с BRAF V600 мутация.
Определяне на BRAF мутационния статус
Преди да приемат траметиниб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация
туморен статус, потвърден с валидиран тест.
При клиничните изпитвания е провеждано централно изследване за BRAF V600 мутация с
BRAF мутационен тест, направен на най-скорошната налична туморна проба. Първичният или
метастазен тумор е изследван с валидиран PCR тест (полимеразна верижна реакция),
разработен от Response Genetics Inc. Изследването е специфично предназначено да
отдиференцира V600E и V600K мутации. Само пациенти с положителен за BRAF V600E или
V600K мутация туморен статус са били подходящи за участие в проучването.
Впоследствие, всички проби на пациентите са изследвани отново с bioMerieux (bMx) THxID
BRAF валидиран тест със CE маркировка. Тестът bMx THxID BRAF е алел-специфична PCR,
проведена на ДНК, изолирана от FFPE туморна тъкан. Тестът е предназначен да открива BRAF
V600E и V600K мутации с висока чувствителност (до 5 % V600E и V600K секвенция на фона
на див тип секвенция с използване на ДНК, изoлирана от FFPE тъкан). Неклиничните и
клиничните проучвания с ретроспективни, двупосочни, Sanger секвенционни анализи показват,
че тестът открива, с по-ниска чувствителност, и не толкова честите BRAF V600D и
V600E/K601E мутации. От пробите от неклиничните и клиничните проучвания (n=876), които
са били позитивни за мутация чрез теста THxID BRAF и впоследствие са били секвенирани по
13
референтния метод, специфичността на теста е била 94 %.
Фармакодинамични ефекти
Траметиниб подтиска нивата на фосфорилирана ERK при BRAF мутантни меланомни туморни
клетъчни линии и модели с меланомни ксенографти.
При пациенти с меланом, позитивен за BRAF и NRAS мутации, приложението на траметиниб е
довело до дозозависими промени в туморните биомаркери, включително инхибиране на
фосфорилирана ERK, инхибиране на Ki67 (маркер за клетъчна пролиферация) и повишаване на
p27 (маркер за апоптоза). Средните концентрации на траметиниб, наблюдавани след
многократно приложение на доза от 2 mg веднъж дневно, надвишават предклиничната таргетна
концентрация за 24-часовия интервал на прилагане, като така осигуряват непрекъснато
инхибиране на MEK пътя.
Клинична ефикасност и безопасност
В клиничните проучвания са проучвани само пациенти с кожен меланом. Ефикасността при
пациенти с очен или лигавичен меланом не е оценявана.
Пациенти без предшестваща терапия с BRAF инхибитор
Ефикасността и безопасността на траметиниб при пациенти с меланом с BRAF мутация (V600E
и V600K) са оценени в рандомизирано, открито, проучване фаза III (MEK114267). Изисквано е
определянето на статуса на пациентите за BRAF V600 мутация.
Пациенти (N = 322), които не са били на предшестващо лечение или може да са получили един
химиотерапевтичен курс при налични метастази [Intent to Treat (ITT) популация] са
рандомизирани 2:1 да получават траметиниб 2 mg веднъж дневно или химиотерапия
(дакарбазин 1 000 mg/m2 на всеки 3 седмици или паклитаксел 175 mg/m2 на всеки 3 седмици).
Лечението при всички пациенти е продължило до прогресия на заболяването, смърт или
отказване от проучването.
Първичната крайна точка на това проучване е била да се оцени ефикасността на траметиниб в
сравнение с химиотерапия по отношение на преживяемост без прогресия (PFS) при пациенти с
авансирал/метастатичен меланом, позитивен за BRAF V600E мутация, без предшестваща
анамнеза за мозъчни метастази (N = 273), което се приема за основна популация за ефикасност.
Вторичните крайни точки са били преживяемост без прогресия в ITT популацията и обща
преживяемост (OS), степен на общ отговор (ORR) и продължителност на отговора в основната
популация за ефикасност и ITT популацията. На пациентите в рамото на химиотерапия е било
позволено да преминават в рамото на траметиниб след независимо потвърждение за прогресия.
От пациентите с потвърдена прогресия на заболяването в рамото на химиотерапия общо 51
(47 %) са преминали в рамото на траметиниб.
Изходните характеристики са балансирани между групите на лечение в основната популация за
ефикасност и в ITT популацията. В ITT популацията 54 % от пациентите са били мъже и всички
са били от европеидната раса. Медианата на възрастта е била 54 години (22 % са били
≥ 65 години); всички пациенти са имали ECOG скор за функционално състояние 0 или 1; и 3 %
са имали анамнеза за мозъчни метастази. Повечето пациенти (87 %) в ITT популацията са
имали BRAF V600E мутация, а 12 % от пациентите са имали BRAF V600K мутация. Повечето
пациенти (66 %) не са били на предшестваща химиотерапия за авансирало или метастатично
заболяване.
Резултатите за ефикасност в основната популация за ефикасност съответстват на тези за ITT
популацията, поради което в таблица 6 са представени само резултатите за ефикасност за ITT
популацията. Кривите на Kaplan-Meier за обща преживяемост по оценка на изследователя (post
14
hoc анализ 20 май 2013 г.) са представени на фигура 1.
Tаблица 6: Резултати за ефикасност по оценка на изследователя (ITT популация)
Крайна точка Траметиниб Химиотерапияa
Преживяемост без прогресия (N = 214) (N = 108)
Медиана PFS (месеци)
(95 % CI)
4,8
(4,3; 4,9)
1,5
(1,4; 2,7)
Коефициент на риск
(95 % CI)
P стойност
0,45
(0,33; 0,63)
<0,0001
Степен на общ отговор (%) 22 8
ITT = Intent to Treat; PFS = преживяемост без прогресия; CI = доверителен интервал. a Рамото на химиотерапия включва пациенти на дакарбазин (DTIC) 1 000 mg/m2 на всеки 3 седмици или
паклитаксел 175 mg/m2 на всеки 3 седмици.
Резултатът за преживяемост без прогресия е бил сходен в подгрупата на пациенти с меланом,
позитивен за V600K мутация (HR = 0,50; [95 % CI: 0,18; 1,35], p=0,0788).
Направен е допълнителен анализ на общата преживяемост въз основа на събраните данни до
20 май 2013 г. (вж. таблица 7). Към октомври 2011 г. 47 % от пациентите са преминали в
другото рамо, докато към май 2013 г. 65 % от пациентите са преминали в другото рамо.
Taблица 7. Данни за преживяемост от основния и post hoc анализа
Дата на
заключване
на базата
данни
Лечение Брой
смъртни
случаи
(%)
Медиана на
месеци обща
преживяемост
(95% CI)
Коефициент на
риск (95 % CI)
Процент
преживяемост
на 12 месеца
(95 % CI)
26 октомври
2011 г.
Химиотерапия
(n=108)
29 (27) NR
0,54 (0,32; 0,92)
NR
Траметиниб
(n=214)
35 (16) NR NR
20 май
2013 г.
Химиотерапия
(n=108)
67 (62) 11,3 (7,2; 14,8)
0,78 (0,57; 1,06)
50 (39, 59)
Траметиниб
(n=214)
137 (64) 15,6 (14,0; 17,4) 61(54, 67)
NR=недостигната
15
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS – ad hoc анализ 20 май 2013 г.)
Пациенти с предшестващо лечение с BRAF инхибитор
В едно проучване фаза II с едно рамо, предназначено да оцени степента на обективен отговор,
безопасността и фармакокинетиката след прием на траметиниб 2,0 mg веднъж дневно при
пациенти с метастатичен меланом, позитивен за BRAF V600E, V600K или V600D мутация
(MEK113583), са включени две отделни кохорти: Кохорта A: пациенти с предшестващо
лечение с BRAF инхибитор и с друга предшестваща терапия или без друга предшестваща
терапия; Кохорта B: пациенти с най-малко 1 предшестваща химиотерапия или имунотерапия,
но без предшестващо лечение с BRAF инхибитор.
В Кохорта А на това проучване траметиниб не е показал клинична активност при пациенти,
чието заболяване е прогресирало по време на предшестваща терапия с BRAF инхибитор.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на
резултатите от проучванията с траметиниб във всички подгрупи на педиатричната популация
при меланом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Траметиниб се абсорбира перорално с медиана на времето за постигане на пикови
концентрации 1,5 часа след прием на дозата. Средната абсолютна бионаличност на единична
доза от 2 mg таблетка е 72 % в сравнение с интравенозно приложена (i.v.) микродоза.
Повишаването на експозицията (Cmax и AUC) е пропорционално на дозата след многократен
прием. След приложение на 2 mg дневно, геометричната средна стойност в стационарно
състояние на Cmax, AUC(0-τ) и концентрацията преди следващата доза са съответно 22,2 ng/ml,
16
370 ng*hr/mL и 12,1 ng/ml с ниско съотношение най-висока:най-ниска концентрация (1,8).
Интериндивидуалната вариабилност в стационарно състояние е ниска (< 28 %).
При многократно ежедневно приложение траметиниб кумулира със средно съотношение на
кумулиране 6,0 при доза 2 mg веднъж дневно. Стационарно състояние се достига до ден 15.
Приложението на единична доза траметиниб с храна с високо съдържание на мазнини и
калории води до понижаване с 70 % и 10 % съответно на Cmax и AUC в сравнение с прием на
гладно (вж. точки 4.2 и 4.5).
Разпределение
Свързването на траметиниб с човешките плазмени протеини е 97,4 %. Обемът на разпределение
на траметиниб след интравенозно приложение на микродоза от 5 μg е приблизително 1 200 l.
Биотрансформация
In vitro проучвания са показали, че траметиниб се метаболизира главно само чрез
деацетилиране или с моноокисление или в комбинация с метаболитни пътища на
глюкурониране. CYP3A4 окислението се счита за второстепенен път на метаболизиране.
Деацетилирането се медиира от хидролитични ензими като карбоксилестерази или амидази.
Ензимите, които участват в метаболизма на траметиниб, обаче, все още не са известни.
След единични и многократни дози траметиниб, главният циркулиращ компонент в плазмата е
изходното съединение траметиниб.
Елиминиране
Средният терминален полуживот е 127 часа (5,3 дни) след приложение на единична доза.
Плазменият клирънс на траметиниб след i.v. приложение е 3,21 l/час.
Възстановяването на общата доза е ниско след 10-дневен период на събиране (< 50 %) след
приложение на единична перорална доза радиомаркиран траметиниб като разтвор, поради
дългия елиминационен полуживот. Фекалната екскреция е основният път на елиминиране след
перорален прием на [14C]-траметиниб, което отговаря за > 80 % от екскретираната възстановена
радиоактивност, докато уринарната екскреция отговаря за < 19 % от екскретираната
възстановена радиоактивност. По-малко от 0,1 % от екскретираната доза е възстановена като
изходното съединение в урината.
Специални популации пациенти
Чернодробно увреждане
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че леко повишени нива на билирубин и/или
АСАТ (според класификацията на Националния онкологичен институт (National Cancer
Institute, NCI) не повлияват значимо пероралния клирънс на траметиниб. Липсват данни при
пациенти с умерено тежко или тежко чернодробно увреждане. Тъй като метаболизъм и жлъчна
екскреция са основните пътища на елиминиране на траметиниб, приложението на траметиниб
трябва да става с повишено внимание при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно
увреждане (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Малко вероятно е бъбречно увреждане да има клинично значим ефект върху
фармакокинетиката на траметиниб, като се има предвид ниската степен на бъбречна екскреция
на траметиниб. Фармакокинетиката на траметиниб е характеризирана при 223 пациенти,
включени в клинични изпитвания с траметиниб, които са имали леко бъбречно увреждане и
35 пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане, като е изпозван популационен
фармакокинетичен анализ. Лекото и умерено тежкото бъбречно увреждане не е имало ефект
17
върху експозицията на траметиниб (< 6 % за всяка група). Няма налични данни при пациенти с
тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Пациенти в старческа възраст
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ (граници от 19 до 92 години),
възрастта не е имала значим клиничен ефект върху фармакокинетиката на траметиниб. Данните
за безопасност при пациенти на възраст ≥ 75 години са ограничени (вж. точка 4.8).
Раса
Няма достатъчно данни, за да се оцени потенциалният ефект на расата върху
фармакокинетиката на траметиниб, тъй като клиничният опит е ограничен до пациенти от
европеидната раса.
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на траметиниб при
педиатрични пациенти.
Пол/Телесно тегло
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ е установено, че полът и теглото
повлияват пероралния клирънс на траметиниб. Въпреки че се предполага, че по-дребните жени
ще имат по-висока експозиция в сравнение с по-тежките мъже, е малко вероятно тези разлики
да имат клинична значимост и не се налага коригиране на дозата.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Ефекти на траметиниб върху лекарствометаболизиращи ензими и върху транспортери: In vitro и
in vivo данни предполагат, че е малко вероятно траметиниб да повлияе фармакокинетиката на
други лекарствени продукти. Според in vitro проучвания, траметиниб не е инхибитор на
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установено е, че траметиниб е инхибитор in
vitro на CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктор на CYP3A4 и инхибитор на транспортерите
OATP1B1, OATP1B3, Pgp и BCRP. Въпреки това, поради ниската клинична системна
експозиция на траметиниб (0,04 µM), в сравнение със стойностите на in vitro инхибиране или
индукция (> 0,34 µM), се приема, че траметиниб не е in vivo инхибитор на тези
ензими/транспортери, въпреки че може да се наблюдава преходно инхибиране на субстратите
на BCRP в червата.
Ефекти на други лекарства върху траметиниб: In vivo и in vitro данни показват, че е малко
вероятно фармакокинетиката на траметиниб да се повлияе от други лекарствени продукти.
Траметиниб не е субстрат на CYP ензимите или на ефлуксните транспортери P-gp и BCRP.
Траметиниб се деацетилира чрез хидролитични ензими, които като цяло не са свързани с риск
от лекарствени взаимодействия.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучвания за карциногенност не са провеждани с траметиниб. Траметиниб не е бил
генотоксичен в проучвания, оценяващи обратни мутации при бактерии, хромозомни аберации в
клетки на бозайници и микроядра в костен мозък на плъхове.
Траметиниб може да увреди фертилитета при жени, тъй като при проучвания с многократно
приложение при женски плъхове са наблюдавани повишения на кистичните фоликули и
понижаване на броя на жълтите тела при експозиции, по-ниски от клиничната експозиция при
хора въз основа на AUC. При проучвания за токсичност при плъхове и кучета с
продължителност до 13 седмици обаче не са наблюдавани ефекти от лечението върху мъжките
репродуктивни тъкани.
В проучвания за репродуктивна токсичност при плъхове и зайци траметиниб е индуцирал
токсичност при майката и токсичност за развитието. При плъхове са наблюдавани понижаване
18
на феталното тегло и повишаване на постимплантационната загуба при експозиции под или
малко над клиничните експозиции въз основа на AUC. При бременни зайци са наблюдавани
понижено фетално телесно тегло, повишаване на абортите, повишена честота на непълна
осификация и скелетни малформации при субклинични експозиции въз основа на AUC.
В проучвания с многократно приложение, ефекти след експозиция на траметиниб са
наблюдавани главно от страна на кожата, гастроинтестиналния тракт, хематологичната
система, костите и черния дроб. Повечето от находките са обратими след възстановяване до
състояние на пълно очистване от лекарството. При плъхове са наблюдавани хепатоцелуларна
некроза и повишаване на трансаминазите след 8 седмици при ≥ 0,062 mg/kg/ден
(приблизително 0,8 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на AUC).
При мишки са наблюдавани по-ниски сърдечна честота, сърдечно тегло и функция на лявата
камера без сърдечни хистологични промени след 3 седмици на траметиниб ≥ 0,25 mg/kg/ден
(приблизително 3 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на АUC) до 3 седмици. При
плъхове минерализирането на множество органи е свързано с повишен серумен фосфор и е
тясно свързано с некроза на сърцето, черния дроб, бъбреците и кръвоизлив в белия дроб при
експозиции, сравними с клиничната експозиция при хора. При плъхове са наблюдавани
хипертрофия на растежната плочка и повишен костен метаболизъм, но не се очаква
хипертрофията на растежната плочка да е клинично значима за възрастни хора. При плъхове и
кучета, на които е прилаган траметиниб в дози, осигуряващи нива на клиничната експозиция
или под нея, са наблюдавани некроза на костния мозък, лимфоидна атрофия на тимуса и GALT
и лимфоидна некроза на лимфните възли, слезката и тимуса, които имат потенциал да увредят
имунната функция.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Манитол (E421)
Микрокристална целулоза (E460)
Хипромелоза (E464)
Кроскармелоза натрий (E468)
Магнезиев стеарат (E470b)
Натриев лаурилсулфат
Колоиден силициев диоксид (E551)
Филмово покритие на таблетката
Хипромелоза (E464)
Титанов диоксид (E171)
Полиетиленгликол
Жълт железен оксид (E172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
Неотворена бутилка: 18 месеца
Отворена бутилка: 30 дни
19
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Съхранявайте бутилката плътно затворена.
След отваряне бутилката може да се съхранява за 30 дни при не повече от 30°C.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца полипропиленова
запушалка. Бутилката съдържа сушител.
Видове опаковки: една бутилка съдържа 7 или 30 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят
в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex TW8 9GS
Великобритания
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/14/931/01
EU/1/14/931/02
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската
агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
20
Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото
установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се
изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на
нежелани реакции вижте точка 4.8.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Mekinist 1 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб диметилсулфоксид, еквивалентен на 1 mg
траметиниб (trametinib).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Mekinist 1 mg таблетки
Бели, кръгли, двойноизпъкнали филмирани таблетки с приблизителен размер 7,0 mm и
вдлъбнато релефно означение „GS” от едната страна и „LHE” от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Траметиниб е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастазирал
меланом с BRAF V600 мутация.
Траметиниб не е показал клинична активност при пациенти с прогресия на заболяването при
предшестващо лечение с BRAF инхибитор (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с траметиниб трябва да се започва и провежда само под наблюдението на лекар с
опит в приложението на противоракови лекарствени продукти.
Преди да приемат траметиниб, пациентите трябва да имат положителен резултат за наличие на
BRAF V600 мутация, потвърден от валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза траметиниб е 2 mg веднъж дневно.
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза траметиниб, тя трябва да се приеме само ако времето до следващата доза
е повече от 12 часа.
21
Продължителност на лечението
Препоръчва се лечението с траметиниб да продължи, докато пациентите спрат да се повлияват
или до развитието на неприемлива токсичност.
Корекции в лечението
Овладяването на нежелани лекарствени реакции може да наложи намаляване на дозата,
прекъсване или спиране на лечението (вж. таблица 1 и таблица 2).
Tаблица 1: Нива на намаляване на дозата
Дозово ниво Доза траметиниб
Начална доза 2 mg веднъж дневно
Първо намаляване
на дозата 1,5 mg веднъж дневно
Второ намаляване
на дозата 1 mg веднъж дневно
Не се препоръчва намаляване на дозата на траметиниб под 1 mg веднъж
дневно.
Tаблица 2: Схема на коригиране на дозата
Степен (CTC-AE)* Препоръчително корогиране на дозата на траметиниб
Степен 1 или Степен 2
(поносими)
Лечението да се продължи и проследяването да е според клиничните
показания.
Степен 2
(непоносими) или
Степен 3
Лечението да се прекъсне временно до достигане на степен на
токсичност 0 – 1 и при повторно започване на лечението, дозата да е
с едно дозово ниво по-ниска.
Степен 4 Лечението да се преустанови окончателно или да се прекъсне до
достигане на степен на токсичност 0 – 1 и при повторно започване на
лечението, дозата да е с едно дозово ниво по-ниска.
* Интензитетът на клиничните нежелани събития се степенува според Общи критерии за
терминология на нежеланите събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0)
(CTC-AE).
При ефективно овладяване на нежеланите реакции може да се обмисли повишаване на дозата
по същата схема, която се използва за намаляване. Дозата на траметиниб не трябва да
надвишава 2 mg веднъж дневно.
Подробни насоки за коригиране на дозата при избрани нежелани реакции
Овладяване на обрив
Обрив и други кожни токсични прояви са съобщавани при прием на траметиниб (вж. точки 4.4
и 4.8). Лечението на обрива не е проучвано официално и трябва да се основава на тежестта на
обрива. Следните препоръки са използвани в клинични проучвания с траметиниб и могат да се
използват за овладяване на обрив, проявил се по време на лечение с траметиниб (вж.
таблица 3).
22
Tаблица 3: Препоръки за поддържаща грижа при обрив
Стъпка Степен
на
обрива
Тежест на
обрива
Лечение на обрива Коригиране на дозата на
траметиниб
1 Лек Локализиран
С минимални
симптоми
Без ефект върху
ежедневните
дейности (ADL)
Без признаци на
суперинфекция
Започнете
профилактичен
режимa
, ако вече не е
започнат.
Направете преоценка
след две седмици; ако
обривът се влоши или
не се подобри,
преминете към
стъпка 2
Продължете с настоящата
доза.
Направете преоценка след две
седмици; ако обривът се
влоши или не се подобри,
преминете към стъпка 2
2 Умерен Генерализиран
Леки симптоми
(напр. сърбеж,
болезненост)
Минимален
ефект върху
ежедневните
дейности (ADL)
Без признаци на
суперинфекция
Започнете
профилактичен
режимa
, ако вече не е
започнат, като
използвате умерено
мощни локални
кортикостероиди.
Направете преоценка
след две седмици; ако
обривът се влоши или
не се подобри,
преминете към
стъпка 3
Намалете дозата с едно дозово
ниво.
Направете преоценка след две
седмици; ако обривът се
влоши или не се подобри,
преминете към стъпка 3
3 Тежък Генерализиран
Тежки симптоми
(напр. сърбеж,
болезненост)
Значителен
ефект върху
ежедневните
дейности (ADL)
Признаци на или
възможност за
суперинфекция
Започнете
профилактичен
режимa
, ако вече не е
започнат, като
използвате умерено
мощни локални
кортикостероиди
ПЛЮС системни
кортикостероиди.
Лечението на обрива
трябва да е според
препоръките на
дерматолог.
Прекъснете лечението, докато
обривът се подобри (умерен,
лек) или изчезне, след това
следвайте стъпките, посочени
за съответната степен.
Направете преоценка след две
седмици; ако обривът се
влоши или не се подобри,
преустановете лечението с
траметиниб.
a Широкоспектърна слънцезащита (слънцезащитен фактор ≥ 15), емолиентен крем без алкохол, слаб
локален кортикостероид и перорални антибиотици за първите 2-3 седмици
ADL = Activity of daily living – Ежедневни дейности
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти, които имат асимптоматично,
абсолютно понижаване > 10 % на LVEF, в сравнение с изходните стойности и фракцията на
изтласкване е под долната граница на установената норма (вж. точка 4.4). Ако LVEF се
възстанови, лечението с траметиниб може да се започне отново, но дозата трябва да се намали с
едно дозово ниво и пациентът да се проследява внимателно (вж. точка 4.4).
23
При левокамерна сърдечна дисфункция степен 3 или степен 4 или когато LVEF не се
възстановява, лечението с траметиниб трябва да се спре окончателно (вж. точка 4.4).
Оклузия на ретиналната вена и отлепване на пигментния епител на ретината
Препоръчва се незабавна консултация с офталмолог, ако пациентите съобщят за новопоявили
се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на
зрението по всяко време, докато са на лечение с траметиниб. При пациентите, които са
диагностицирани с оклузия на ретиналната вена, лечението с траметиниб трябва да се спре
окончателно. Ако се постави диагноза отлепване на пигментния епител на ретината, трябва да
се следва схемата за коригиране на дозата в таблица 4 по-долу за траметиниб (вж. точка 4.4).
Tаблица 4. Препоръчителни корекции на дозата за траметиниб при отлепване на пигментния
епител на ретината
Степен 1 отлепване на пигментния
епител на ретината
Продължете лечението при оценка на ретината всеки
месец до възстановяване. Ако отлепването на
пигментния епител на ретината се влоши, следвайте
дадените по-долу инструкции и спрете лечението с
траметиниб до 3 седмици.
Степен 2-3 отлепване на пигментния
епител на ретината
Спрете лечението с траметиниб до 3 седмици
Степен 2-3 отлепване на пигментния
епител на ретината с подобрение до
степен 0-1 в рамките на 3 седмици
Започнете отново лечение с траметиниб с по-ниска
доза (намалена с 0,5 mg) или спрете лечението с
траметиниб при пациенти, които приемат траметиниб
1 mg дневно
Степен 2-3 отлепване на пигментния
епител на ретината без подобрение до
поне степен 1 в рамките на 3 седмици
Спрете окончателно лечението с траметиниб
Интерстициална белодробна болест/Пневмонит
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за интерстициална
белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи
белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или
инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания. Траметиниб трябва да се
спре окончателно при пациенти, диагностицирани с интерстициална белодробна болест или
пневмонит, свързани с лечението.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане
(вж. точка 5.2). Няма данни за траметиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане и затова
не може да се определи потенциалната нужда от промяна на началната доза. Траметиниб трябва
да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Няма клинични данни при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане и затова
не може да се определи потенциалната нужда от промяна на началната доза. Траметиниб трябва
да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно
увреждане.
24
Пациенти от неевропеидна раса
Безопасността и ефикасността на траметиниб не е установена при прациенти от раса, различна
от европеидната. Липсват данни.
Пациенти в старческа възраст
Не се налага коригиране на началната доза при пациенти на възраст > 65 години.
По-често коригиране на дозата (вж. таблица 1 и 2 по-горе) може да се наложи при пациенти на
възраст > 65 години (вж. точка 4.8).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на траметиниб при деца и юноши (< 18 години) не са
установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Препоръчва се дозата на траметиниб да се приема по едно и също време всеки ден.
Траметиниб трябва да се приема през устата с пълна чаша вода. Таблетките траметиниб не
трябва да се дъвчат или чупят. Траметиниб не трябва да се приема с храна и трябва да се
приема най-малко 1 час преди или 2 часа след хранене.
Ако пациентът повърне след прием на траметиниб, не трябва да приема нова доза, а трябва да
изчака до следващата доза по схема.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,
изброени в точка 6.1.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Изследване за BRAF V600
Безопасността и ефикасността на траметиниб не са установени при пациенти с меланом, който
е негативен при тест за BRAF V600 мутация.
Монотерапията с траметиниб не е сравнявана с терапия с BRAF инхибитор в клинично
проучване при пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом, положителен за BRAF
V600 мутация. От сравнения между проучванията, данните за обща преживяемост и
преживяемост без прогресия показват сходна ефективност на траметиниб и BRAF
инхибиторите. Все пак, степента на общ отговор е по-ниска при пациенти, лекувани с
траметиниб, в сравнение с тази, съобщена при пациенти, лекувани с BRAF инхибитори.
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция
Има съобщения, че траметиниб понижава LVEF (вж. точка 4.8). В клинични изпитвания
средното време до поява на левокамерна дисфункция и понижаване на LVEF е между 2 и
4 месеца.
Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с влошена функция на
лявата камера. Пациенти с левокамерна дисфункция, със сърдечна недостатъчност клас ІІ, ІІІ
или ІV по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart
25
Association), с остър коронарен синдром през последните 6 месеца, с клинично значими
неконтролирани аритмии и с неконтролирана хипертония, са изключвани от клинични
изпитвания. Поради това, безопасността при тези групи пациенти не е известна. LVEF трябва
да се оцени при всички пациенти преди започване на лечение с траметиниб, един месец след
започване на терапията и след това на интервали от приблизително 3 месеца, докато
продължава лечението (вж. точка 4.2 за коригиране на дозата).
Хипертония
Повишаване на кръвното налягане, свързано с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или
без предшестваща хипертония (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се измерва при
започване на лечението и да се проследява по време на лечението с траметиниб, като
хипертонията се контролира със стандартна терапия, както е подходящо.
Интерстициална белодробна болест/Пневмонит
В изпитване фаза 3, 2,4 % (5/211) от пациентите на лечение с траметиниб са развили
интерстициална белодробна болест или пневмонит. При всичките петима пациенти се е
наложила хоспитализация. Медианата на времето до първа поява на интерстициална
белодробна болест или пневмонит е 160 дни (диапазон: от 60 до 172 дни).
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за интерстициална
белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи
белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или
инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания. Траметиниб трябва да се
спре окончателно при пациенти, диагностицирани с интерстициална белодробна болест или
пневмонит, свързани с лечението (вж. точки 4.2 и 4.8).
Кръвоизлив
Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития (определени като
симптоматично кървене в критична област или орган) са настъпвали при пациенти, приемащи
траметиниб. Възможността за такива събития при пациенти с мозъчни метастази или с нисък
брой на тромбоцитите (< 100 000) не е установена, тъй като пациенти с такива състояния са
били изключвани от клинични изпитвания. Рискът от кръвоизлив може да е повишен при
едновременно приложение на антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако настъпи
кръвоизлив, пациентите трябва да бъдат лекувани според клиничните показания (вж. точка 4.8).
Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи траметиниб. В някои случаи пациентите
са били в състояние да продължат приема на траметиниб. При по-сериозни случаи се е налагала
хоспитализация, прекъсване или окончателно спиране на траметиниб. Признаците или
симптомите на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според
показанията (вж. точка 4.8).
Нарушение на зрението
Проблеми, свързани с нарушено зрение, включително отлепване на пигментния епител на
ретината и оклузия на ретиналната вена, са наблюдавани с траметиниб. В клинични изпитвания
с траметиниб са съобщавани симптоми като замъглено зрение, понижена зрителна острота и
други зрителни феномени (вж. точка 4.8). Tраметиниб не се препоръчва при пациенти с
анамнеза за оклузия на ретиналната вена.
Безопасността на траметиниб не е установена при пациенти с предразполагащи фактори за
оклузия на ретиналната вена, включително неконтролирана глаукома или очна хипертония,
26
неконтролирана хипертония, неконтролиран захарен диабет или анамнеза за синдроми на
хипервискозитет или свръхсъсирваемост на кръвта.
Препоръчва се незабавна консултация с офталмолог, ако пациентите съобщят за новопоявили
се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на
зрението по всяко време, докато са на лечение с траметиниб. Ако се постави диагноза
отлепване на пигментния епител на ретината, трябва да се следва схемата за коригиране на
дозата в таблица 4 (вж. точка 4.2). При пациенти с диагноза оклузия на ретиналната вена,
лечението с траметиниб трябва да се спре окончателно.
Обрив
В клинични проучвания с траметиниб обрив е наблюдаван при около 60 % от пациентите (вж.
точка 4.8). По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на
лечението или намаляване на дозата. Препоръките за лечение на обрив, дадени в таблица 3, са
използвани в клиничните изпитвания с траметиниб (вж. точка 4.2).
Чернодробни събития
В клинични изпитвания с траметиниб са съобщавани чернодробни нежелани реакции.
Препоръчва се при пациентите на лечение с траметиниб да се проследява чернодробната
функция на всеки четири седмици за 6 месеца след започване на лечение с траметиниб.
Проследяването на чернодробната функция след това може да продължи според клиничните
показания (вж. точка 4.8).
Чернодробно увреждане
Тъй като основните пътища на елиминиране на траметиниб са метаболизма и жлъчната
екскреция, приложението на траметиниб при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно
увреждане, трябва да става с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 5.2).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефект на други лекарствени продукти върху траметиниб
Тъй като траметиниб се метаболизира главно чрез деацетилиране, медиирано от хидролитични
ензими, малко вероятно е фармакокинетиката му да се повлияе от други средства чрез
метаболитни взаимодействия (вж. точка 5.2). Лекарствени взаимодействия чрез тези
хидролитични ензими не могат да се изключат и могат да повлияят експозицията на
траметиниб.
Ефект на траметиниб върху други лекарствени продукти
Според in vitro и in vivo данни е малко вероятно траметиниб да повлияе значимо
фармакокинетиката на други лекарствени продукти чрез взаимодействие с CYP ензими или
транспортери (вж. точка 5.2). Траметиниб може да доведе до преходно инхибиране на
субстратите на BCRP (напр. питавастатин) в червата, което може да се сведе до минимум като
прилагането на тези средства и траметиниб се разпредели във времето (през 2 часа едно от
друго).
Ефект на храната върху траметиниб
Пациентите трябва да приемат траметиниб най-малко един час преди или два часа след хранене
заради ефекта на храната върху абсорбцията на траметиниб (вж. точки 4.2 и 5.2).
27
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени
Жените с репродуктивен потенциал да бъдат посъветвани да използват високо ефективна
контрацепция по време на лечение с траметиниб и за 4 месеца след лечението.
Понастоящем не е известно дали хормоналните контрацептиви се повлияват от траметиниб. За
да се предотврати бременност, жените, използващи хормонални контрацептиви, се съветват да
използват допълнителен или алтернативен метод на контрацепция по време на лечението и за
4 месеца след спиране на траметиниб.
Бременност
Няма адекватни и добре контролирани проучвания на траметиниб при бременни жени.
Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Траметиниб
не трябва да се прилага при бременни жени и майки кърмачки. Ако траметиниб се използва по
време на бременност или ако пациентката забременее по време на лечение с траметиниб, тя
трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали траметиниб се екскретира в кърмата при човека. Тъй като много
лекарствени продукти се екскретират в кърмата, не може да се изключи риск за кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето, или да се преустанови терапията с
траметиниб, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за
жената.
Фертилитет
Няма данни при хора за траметиниб. Не са провеждани проучвания за фертилитета при
животни, но са наблюдавани нежелани ефекти върху женските репродуктивни органи (вж.
точка 5.3). Траметиниб може да увреди фертилитета при хора.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Траметиниб има слабо влияние върху способността за шофиране и работа с машини. При
определяне на способността за извършване на задачи, които изискват преценка, моторни и
когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничния статус на пациента и профила на
нежелани реакции. Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността тези дейности да
бъдат повлияни от умора, замаяност или проблеми с очите.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на траметиниб е оценен в интегрирана популация за безопасност от
329 пациенти с метастатичен меланом на лечение с траметиниб 2 mg веднъж дневно. От тези
пациенти, 211 са били на лечение с траметиниб за меланом с BRAF V600 мутация, в
рандомизирано, открито проучване фаза ІІІ (вж. точка 5.1). Най-честите нежелани лекарствени
реакции (≥ 20 %) за траметиниб включват обрив, диария, умора, периферен оток, гадене и
акнеиформен дерматит.
28
Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органен клас по MedDRA.
Следната конвенция е използвана за класификацията по честота:
Много чести ≥ 1/10
Чести ≥ 1/100 до < 1/10
Нечести ≥ 1/1 000 до < 1/100
Редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Категориите са определени според абсолютната честота по данни от клинични изпитвания.
Tаблица 5: Нежелани реакции, наблюдавани при пациенти на лечение с траметиниб в
интегрираната популация за безопасност (n=329)
Системо-органен клас Честота (всички степени) Нежелани реакции
Нарушения на кръвта и
лимфната система
Чести Анемия
Нарушения на имунната
система
Чести Свръхчувствителностa
Нарушения на
метаболизма и храненето
Чести Дехидратация
Нарушения на очите
Чести
Замъглено зрение
Периорбитален едем
Зрително нарушение
Нечести
Хориоретинопатия
Папилоедем
Отлепване на ретината
Оклузия на ретиналната вена
Сърдечни нарушения
Чести
Левокамерна дисфункция
Понижаване на фракцията на
изтласкване
Нечести Сърдечна недостатъчност
Съдови нарушения
Много чести Хипертония
Кръвоизливб
Чести Лимфедем
Респираторни, гръдни и
медиастинални нарушения
Много чести
Кашлица
Диспнея
Чести Пневмонит
Нечести Интерстициална белодробна
болест
Стомашно-чревни
нарушения Много чести
Диария
Гадене
Повръщане
Констипация
Коремна болка
Сухота в устата
Чести Стоматит
Нарушения на кожата и
подкожната тъкан
Много чести
Обрив
Акнеиформен дерматит
Суха кожа
Сърбеж
Алопеция
Чести Eритем
29
Системо-органен клас Честота (всички степени) Нежелани реакции
Синдром на
палмарно-плантарна
еритродизестезия
Кожни фисури
Напукване на кожата
Нарушения на мускулноскелетната система и
съединителната тъкан
Нечести Рабдомиолиза
Общи нарушения и ефекти
на мястото на приложение
Много чести
Умора
Периферен оток
Пирексия
Чести
Оток на лицето
Възпаление на лигавиците
Aстения
Инфекции и инфестации Чести
Фоликулит
Паронихия
Целулит
Пустулозен обрив
Изследвания
Много чести Повишени нива на аспартат
аминотрансферазата
Чести
Повишени нива на аланин
аминотрансферазата
Повишени нива на алкална
фосфатаза в кръвта
Повишени нива на креатин
фосфокиназа в кръвта a Може да се манифестира със симптоми като повишена температура, обрив, повишени
стойности на чернодробните функционални показатели и зрителни нарушения
б Събитията включват: епистаксис, хематохезия, кървене от венците, хематурия и ректално,
хемороидално, стомашно, вагинално, конюнктивално и постоперативно кървене.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
Описание на избрани нежелани реакции
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция
Има съобщения, че траметиниб понижава LVEF. В клинични изпитвания средното време до
поява на левокамерна дисфункция и понижаване на LVEF е между 2 и 4 месеца. Траметиниб
трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със заболявания, които могат да
увредят функцията на лявата камера (вж. точки 4.2 и 4.4).
Хипертония
Повишаване на кръвното налягане, свързано с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или
без предшестваща хипертония. Кръвното налягане трябва да се измерва при започване на
лечението и да се проследява по време на лечението, като хипертонията се контролира със
стандартна терапия, както е подходящо (вж. точка 4.4).
30
Интерстициална белодробна болест/Пневмонит
При пациенти на лечение с траметиниб може да се развие интерстициална белодробна болест
или пневмонит. Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за
интерстициална белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се
или прогресиращи белодробни симптоми и находки, включително кашлица, диспнея, хипоксия,
плеврален излив или инфилтрати, при които предстои провеждане на клинични изследвания.
Траметиниб трябва да се спре окончателно при пациенти, диагностицирани с интерстициална
белодробна болест или пневмонит, свързани с лечението (вж. точки 4.2 и 4.4).
Нарушение на зрението
С траметиниб са наблюдавани проблеми, свързани с нарушено зрение, включително отлепване
на пигментния епител на ретината и оклузия на ретиналната вена. В клинични изпитвания с
траметиниб са съобщавани симптоми като замъглено зрение, понижена зрителна острота и
други зрителни нарушения (вж. точки 4.2 и 4.4).
Обрив
В клинични проучвания с траметиниб обрив е наблюдаван при около 60 % от пациентите.
По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на лечението или
намаляване на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Кръвоизлив
Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития (определени като
симптоматично кървене в критична област или орган) са настъпвали при пациенти, приемащи
траметиниб. Рискът от кръвоизлив може да се повиши при едновременно приложение на
антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако настъпи кръвоизлив, лечението трябва да
бъде според клиничните показания (вж. точка 4.4).
Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи траметиниб. Признаците или симптомите
на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според показанията (вж.
точка 4.4).
Чернодробни събития
В клинични изпитвания с траметиниб са съобщавани чернодробни нежелани реакции. От
чернодробните нежелани реакции най-чести са повишаване на АЛАТ и АСАТ, като в по-голяма
част от случаите тези реакции са били Степен 1 или 2. За лечението с траметиниб, повече от
90 % от тези чернодробни събития са наблюдавани през първите 6 месеца на лечение.
Чернодробни събития са регистрирани в клинични изпитвания и са проследявани на всеки
четири седмици. Препоръчва се при пациентите на лечение с траметиниб да се проследява
чернодробната функция на всеки четири седмици за 6 месеца. Проследяването на
чернодробната функция след това може да продължи според клиничните показания (вж.
точка 4.4).
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
В проучване фаза III на траметиниб при пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом
(n = 211) 49 пациенти (23 %) са били на възраст ≥ 65 години и 9 пациенти (4 %) са били на
възраст ≥ 75 години. Процентът пациенти, получили нежелани събития (НС) и сериозни
нежелани събития, е бил сходен при пациентите на възраст < 65 и тези на възраст ≥ 65 години.
При пациентите на възраст ≥ 65 години е имало по-голяма вероятност за развитие на НС, които
да доведат до окончателно спиране на лекарствения продукт, до намаляване на дозата или до
прекъсване на лечението, в сравнение с пациентите на възраст < 65 години.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане
31
(вж. точка 5.2). Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко
бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежко и тежко
чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
4.9 Предозиране
В клинични изпитвания с траметиниб е съобщен един случай на инцидентно предозиране:
прием на единична доза от 4 mg. Не са съобщени НС след този случай на предозиране на
траметиниб. Няма специфично лечение за предозиране. В случай на предозиране, пациентът
трябва да е на поддържащо лечение с подходящо проследяване според необходимостта.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC
код: L01XE25
Механизъм на действие
Траметиниб е обратим, високо селективен, алостеричен инхибитор на активирането и
киназната активност на митоген-активирана и регулирана от извънклетъчни сигнали киназа 1
(MEK1) и MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1 (MEK1) and MEK2).
MEK протеините са компоненти на пътя на киназа, регулируема от извънклетъчни сигнали
(extracellular signal-related kinase, ERK). При меланом и други злокачествени заболявания, този
път често се активира от мутирали форми на BRAF, който активира MEK. Траметиниб
инхибира активирането на MEK от BRAF и инхибира киназната активност на MEK.
Траметиниб инхибира растежа на BRAF V600 мутантни меланомни клетъчни линии и показва
антитуморни ефекти при животински модели с меланом с BRAF V600 мутация.
Определяне на BRAF мутационния статус
Преди да приемат траметиниб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация
туморен статус, потвърден с валидиран тест.
При клиничните изпитвания е провеждано централно изследване за BRAF V600 мутация с
BRAF мутационен тест, направен на най-скорошната налична туморна проба. Първичният или
метастазен тумор е изследван с валидиран PCR тест (полимеразна верижна реакция),
разработен от Response Genetics Inc. Изследването е специфично предназначено да
отдиференцира V600E и V600K мутации. Само пациенти с положителен за BRAF V600E или
V600K мутация туморен статус са били подходящи за участие в проучването.
Впоследствие, всички проби на пациентите са изследвани отново с bioMerieux (bMx) THxID
BRAF валидиран тест със CE маркировка. Тестът bMx THxID BRAF е алел-специфична PCR,
проведена на ДНК, изолирана от FFPE туморна тъкан. Тестът е предназначен да открива BRAF
V600E и V600K мутации с висока чувствителност (до 5 % V600E и V600K секвенция на фона
на див тип секвенция с използване на ДНК, изoлирана от FFPE тъкан). Неклиничните и
клиничните проучвания с ретроспективни, двупосочни, Sanger секвенционни анализи показват,
че тестът открива, с по-ниска чувствителност, и не толкова честите BRAF V600D и
V600E/K601E мутации. От пробите от неклиничните и клиничните проучвания (n=876), които
са били позитивни за мутация чрез теста THxID BRAF и впоследствие са били секвенирани по
32
референтния метод, специфичността на теста е била 94 %.
Фармакодинамични ефекти
Траметиниб подтиска нивата на фосфорилирана ERK при BRAF мутантни меланомни туморни
клетъчни линии и модели с меланомни ксенографти.
При пациенти с меланом, позитивен за BRAF и NRAS мутации, приложението на траметиниб е
довело до дозозависими промени в туморните биомаркери, включително инхибиране на
фосфорилирана ERK, инхибиране на Ki67 (маркер за клетъчна пролиферация) и повишаване на
p27 (маркер за апоптоза). Средните концентрации на траметиниб, наблюдавани след
многократно приложение на доза от 2 mg веднъж дневно, надвишават предклиничната таргетна
концентрация за 24-часовия интервал на прилагане, като така осигуряват непрекъснато
инхибиране на MEK пътя.
Клинична ефикасност и безопасност
В клиничните проучвания са проучвани само пациенти с кожен меланом. Ефикасността при
пациенти с очен или лигавичен меланом не е оценявана.
Пациенти без предшестваща терапия с BRAF инхибитор
Ефикасността и безопасността на траметиниб при пациенти с меланом с BRAF мутация (V600E
и V600K) са оценени в рандомизирано, открито проучване фаза III (MEK114267). Изисквано е
определянето на статуса на пациентите за BRAF V600 мутация.
Пациенти (N = 322), които не са били на предшестващо лечение или може да са получили един
химиотерапевтичен курс при налични метастази [Intent to Treat (ITT) популация] са
рандомизирани 2:1 да получават траметиниб 2 mg веднъж дневно или химиотерапия
(дакарбазин 1 000 mg/m2 на всеки 3 седмици или паклитаксел 175 mg/m2 на всеки 3 седмици).
Лечението при всички пациенти е продължило до прогресия на заболяването, смърт или
отказване от проучването.
Първичната крайна точка на това проучване е била да се оцени ефикасността на траметиниб в
сравнение с химиотерапия по отношение на преживяемост без прогресия (PFS) при пациенти с
авансирал/метастатичен меланом, позитивен за BRAF V600E мутация, без предшестваща
анамнеза за мозъчни метастази (N = 273), което се приема за основна популация за ефикасност.
Вторичните крайни точки са били преживяемост без прогресия в ITT популацията и обща
преживяемост (OS), степен на общ отговор (ORR) и продължителност на отговора в основната
популация за ефикасност и ITT популацията. На пациентите в рамото на химиотерапия е било
позволено да преминават в рамото на траметиниб след независимо потвърждение за прогресия.
От пациентите с потвърдена прогресия на заболяването в рамото на химиотерапия общо 51
(47 %) са преминали в рамото на траметиниб.
Изходните характеристики са балансирани между групите на лечение в основната популация за
ефикасност и в ITT популацията. В ITT популацията 54 % от пациентите са били мъже и всички
са били от европеидната раса. Медианата на възрастта е била 54 години (22 % са били
≥ 65 години); всички пациенти са имали ECOG скор за функционално състояние 0 или 1; и 3 %
са имали анамнеза за мозъчни метастази. Повечето пациенти (87 %) в ITT популацията са
имали BRAF V600E мутация, а 12 % от пациентите са имали BRAF V600K мутация. Повечето
пациенти (66 %) не са били на предшестваща химиотерапия за авансирало или метастатично
заболяване.
Резултатите за ефикасност в основната популация за ефикасност съответстват на тези за ITT
популацията, поради което в таблица 6 са представени само резултатите за ефикасност за ITT
популацията. Кривите на Kaplan-Meier за обща преживяемост по оценка на изследователя
33
(post hoc анализ 20 май 2013 г.) са представени на фигура 1.
Tаблица 6: Резултати за ефикасност по оценка на изследователя (ITT популация)
Крайна точка Траметиниб Химиотерапияa
Преживяемост без прогресия (N = 214) (N = 108)
Медиана PFS (месеци)
(95 % CI)
4,8
(4,3; 4,9)
1,5
(1,4; 2,7)
Коефициент на риск
(95 % CI)
P стойност
0,45
(0,33; 0,63)
<0,0001
Степен на общ отговор (%) 22 8
ITT = Intent to Treat; PFS = преживяемост без прогресия; CI = доверителен интервал. a Рамото на химиотерапия включва пациенти на дакарбазин (DTIC) 1 000 mg/m2 на всеки 3 седмици или
паклитаксел 175 mg/m2 на всеки 3 седмици.
Резултатът за преживяемост без прогресия е бил сходен в подгрупата на пациенти с меланом,
позитивен за V600K мутация (HR = 0,50; [95 % CI: 0,18; 1,35], p=0,0788).
Направен е допълнителен анализ на общата преживяемост въз основа на събраните данни до
20 май 2013 г. (вж. таблица 7). Към октомври 2011 г. 47 % от пациентите са преминали в
другото рамо, докато към май 2013 г. 65 % от пациентите са преминали в другото рамо.
Taблица 7. Данни за преживяемост от основния и post hoc анализа
Дата на
заключване
на базата
данни
Лечение Брой
смъртни
случаи
(%)
Медиана на
месеци обща
преживяемост
(95% CI)
Коефициент на
риск (95 % CI)
Процент
преживяемост
на 12 месеца
(95 % CI)
26 октомври
2011 г.
Химиотерапия
(n=108)
29 (27) NR
0,54 (0,32; 0,92)
NR
Траметиниб
(n=214)
35 (16) NR NR
20 май
2013 г.
Химиотерапия
(n=108)
67 (62) 11,3 (7,2; 14,8)
0,78 (0,57; 1,06)
50 (39, 59)
Траметиниб
(n=214)
137 (64) 15,6 (14,0; 17,4) 61(54, 67)
NR=недостигната
34
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS – ad hoc анализ 20 май 2013 г.)
Пациенти с предшестващо лечение с BRAF инхибитор
В едно проучване фаза II с едно рамо, предназначено да оцени степента на обективен отговор,
безопасността и фармакокинетиката след прием на траметиниб 2,0 mg веднъж дневно при
пациенти с метастатичен меланом, позитивен за BRAF V600E, V600K или V600D мутация
(MEK113583), са включени две отделни кохорти: Кохорта A: пациенти с предшестващо
лечение с BRAF инхибитор и с друга предшестваща терапия или без друга предшестваща
терапия; Кохорта B: пациенти с най-малко 1 предшестваща химиотерапия или имунотерапия,
но без предшестващо лечение с BRAF инхибитор.
В Кохорта А на това проучване траметиниб не е показал клинична активност при пациенти,
чието заболяване е прогресирало по време на предшестваща терапия с BRAF инхибитор.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на
резултатите от проучванията с траметиниб във всички подгрупи на педиатричната популация
при меланом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Траметиниб се абсорбира перорално с медиана на времето за постигане на пикови
концентрации 1,5 часа след прием на дозата. Средната абсолютна бионаличност на единична
доза от 2 mg таблетка е 72 % в сравнение с интравенозно приложена (i.v.) микродоза.
Повишаването на експозицията (Cmax и AUC) е пропорционално на дозата след многократен
прием. След приложение на 2 mg дневно, геометричната средна стойност в стационарно
35
състояние на Cmax, AUC(0-τ) и концентрацията преди следващата доза са съответно 22,2 ng/ml,
370 ng*hr/mL и 12,1 ng/ml с ниско съотношение най-висока:най-ниска концентрация (1,8).
Интериндивидуалната вариабилност в стационарно състояние е ниска (< 28 %).
При многократно ежедневно приложение траметиниб кумулира със средно съотношение на
кумулиране 6,0 при доза 2 mg веднъж дневно. Стационарно състояние се достига до ден 15.
Приложението на единична доза траметиниб с храна с високо съдържание на мазнини и
калории води до понижаване с 70 % и 10 % съответно на Cmax и AUC в сравнение с прием на
гладно (вж. точки 4.2 и 4.5).
Разпределение
Свързването на траметиниб с човешките плазмени протеини е 97,4 %. Обемът на разпределение
на траметиниб след интравенозно приложение на микродоза от 5 μg е приблизително 1 200 l.
Биотрансформация
In vitro проучвания са показали, че траметиниб се метаболизира главно само чрез
деацетилиране или с моноокисление или в комбинация с метаболитни пътища на
глюкурониране. CYP3A4 окислението се счита за второстепенен път на метаболизиране.
Деацетилирането се медиира от хидролитични ензими като карбоксилестерази или амидази.
Ензимите, които участват в метаболизма на траметиниб, обаче, все още не са известни.
След единични и многократни дози траметиниб, главният циркулиращ компонент в плазмата е
изходното съединение траметиниб.
Елиминиране
Средният терминален полуживот е 127 часа (5,3 дни) след приложение на единична доза.
Плазменият клирънс на траметиниб след i.v. приложение е 3,21 l/час.
Възстановяването на общата доза е ниско след 10-дневен период на събиране (< 50 %) след
приложение на единична перорална доза радиомаркиран траметиниб като разтвор, поради
дългия елиминационен полуживот. Фекалната екскреция е основният път на елиминиране след
перорален прием на [14C]-траметиниб, което отговаря за > 80 % от екскретираната възстановена
радиоактивност, докато уринарната екскреция отговаря за < 19 % от екскретираната
възстановена радиоактивност. По-малко от 0,1 % от екскретираната доза е възстановена като
изходното съединение в урината.
Специални популации пациенти
Чернодробно увреждане
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че леко повишени нива на билирубин и/или
АСАТ (според класификацията на Националния онкологичен институт (National Cancer
Institute, NCI) не повлияват значимо пероралния клирънс на траметиниб. Липсват данни при
пациенти с умерено тежко или тежко чернодробно увреждане. Тъй като метаболизъм и жлъчна
екскреция са основните пътища на елиминиране на траметиниб, приложението на траметиниб
трябва да става с повишено внимание при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно
увреждане (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Малко вероятно е бъбречно увреждане да има клинично значим ефект върху
фармакокинетиката на траметиниб, като се има предвид ниската степен на бъбречна екскреция
на траметиниб. Фармакокинетиката на траметиниб е характеризирана при 223 пациенти,
включени в клинични изпитвания с траметиниб, които са имали леко бъбречно увреждане и
35 пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане, като е изпозван популационен
36
фармакокинетичен анализ. Лекото и умерено тежкото бъбречно увреждане не е имало ефект
върху експозицията на траметиниб (< 6 % за всяка група). Няма налични данни при пациенти с
тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Пациенти в старческа възраст
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ (граници от 19 до 92 години),
възрастта не е имала значим клиничен ефект върху фармакокинетиката на траметиниб. Данните
за безопасност при пациенти на възраст ≥ 75 години са ограничени (вж. точка 4.8).
Раса
Няма достатъчно данни, за да се оцени потенциалният ефект на расата върху
фармакокинетиката на траметиниб, тъй като клиничният опит е ограничен до пациенти от
европеидната раса.
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на траметиниб при
педиатрични пациенти.
Пол/Телесно тегло
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ е установено, че полът и теглото
повлияват пероралния клирънс на траметиниб. Въпреки че се предполага, че по-дребните жени
ще имат по-висока експозиция в сравнение с по-тежките мъже, е малко вероятно тези разлики
да имат клинична значимост и не се налага коригиране на дозата.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Ефекти на траметиниб върху лекарствометаболизиращи ензими и върху транспортери: In vitro и
in vivo данни предполагат, че е малко вероятно траметиниб да повлияе фармакокинетиката на
други лекарствени продукти. Според in vitro проучвания, траметиниб не е инхибитор на
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установено е, че траметиниб е инхибитор in
vitro на CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктор на CYP3A4 и инхибитор на транспортерите
OATP1B1, OATP1B3, Pgp и BCRP. Въпреки това, поради ниската клинична системна
експозиция на траметиниб (0,04 µM), в сравнение със стойностите на in vitro инхибиране или
индукция (> 0,34 µM), се приема, че траметиниб не е in vivo инхибитор на тези
ензими/транспортери, въпреки че може да се наблюдава преходно инхибиране на субстратите
на BCRP в червата.
Ефекти на други лекарства върху траметиниб: In vivo и in vitro данни показват, че е малко
вероятно фармакокинетиката на траметиниб да се повлияе от други лекарствени продукти.
Траметиниб не е субстрат на CYP ензимите или на ефлуксните транспортери P-gp и BCRP.
Траметиниб се деацетилира чрез хидролитични ензими, които като цяло не са свързани с риск
от лекарствени взаимодействия.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучвания за карциногенност не са провеждани с траметиниб. Траметиниб не е бил
генотоксичен в проучвания, оценяващи обратни мутации при бактерии, хромозомни аберации в
клетки на бозайници и микроядра в костен мозък на плъхове.
Траметиниб може да увреди фертилитета при жени, тъй като при проучвания с многократно
приложение при женски плъхове са наблюдавани повишения на кистичните фоликули и
понижаване на броя на жълтите тела при експозиции, по-ниски от клиничната експозиция при
хора въз основа на AUC. При проучвания за токсичност при плъхове и кучета с
продължителност до 13 седмици обаче не са наблюдавани ефекти от лечението върху мъжките
репродуктивни тъкани.
В проучвания за репродуктивна токсичност при плъхове и зайци траметиниб е индуцирал
37
токсичност при майката и токсичност за развитието. При плъхове са наблюдавани понижаване
на феталното тегло и повишаване на постимплантационната загуба при експозиции под или
малко над клиничните експозиции въз основа на AUC. При бременни зайци са наблюдавани
понижено фетално телесно тегло, повишаване на абортите, повишена честота на непълна
осификация и скелетни малформации при субклинични експозиции въз основа на AUC.
В проучвания с многократно приложение, ефекти след експозиция на траметиниб са
наблюдавани главно от страна на кожата, гастроинтестиналния тракт, хематологичната
система, костите и черния дроб. Повечето от находките са обратими след възстановяване до
състояние на пълно очистване от лекарството. При плъхове са наблюдавани хепатоцелуларна
некроза и повишаване на трансаминазите след 8 седмици при ≥ 0,062 mg/kg/ден
(приблизително 0,8 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на AUC).
При мишки са наблюдавани по-ниски сърдечна честота, сърдечно тегло и функция на лявата
камера без сърдечни хистологични промени след 3 седмици на траметиниб ≥ 0,25 mg/kg/ден
(приблизително 3 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на АUC) до 3 седмици. При
плъхове минерализирането на множество органи е свързано с повишен серумен фосфор и е
тясно свързано с некроза на сърцето, черния дроб, бъбреците и кръвоизлив в белия дроб при
експозиции, сравними с клиничната експозиция при хора. При плъхове са наблюдавани
хипертрофия на растежната плочка и повишен костен метаболизъм, но не се очаква
хипертрофията на растежната плочка да е клинично значима за възрастни хора. При плъхове и
кучета, на които е прилаган траметиниб в дози, осигуряващи нива на клиничната експозиция
или под нея, са наблюдавани некроза на костния мозък, лимфоидна атрофия на тимуса и GALT
и лимфоидна некроза на лимфните възли, слезката и тимуса, които имат потенциал да увредят
имунната функция.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Манитол (E421)
Микрокристална целулоза (E460)
Хипромелоза (E464)
Кроскармелоза натрий (E468)
Магнезиев стеарат (E470b)
Натриев лаурилсулфат
Колоиден силициев диоксид (E551)
Филмово покритие на таблетката
Хипромелоза (E464)
Титанов диоксид (E171)
Полиетиленгликол
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
Неотворена бутилка: 18 месеца
Отворена бутилка: 30 дни
38
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Съхранявайте бутилката плътно затворена.
След отваряне бутилката може да се съхранява за 30 дни при не повече от 30°C.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца полипропиленова
запушалка. Бутилката съдържа сушител.
Видове опаковки: една бутилка съдържа 7 или 30 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят
в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex TW8 9GS
Великобритания
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/14/931/03
EU/1/14/931/04
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската
агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
39
Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото
установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се
изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на
нежелани реакции вижте точка 4.8.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Mekinist 2 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб диметилсулфоксид, еквивалентен на 2 mg
траметиниб (trametinib).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Mekinist 2 mg таблетки
Розови, кръгли, двойноизпъкнали филмирани таблетки с приблизителен размер 7,5 mm и
вдлъбнато релефно означение „GS” от едната страна и „HMJ” от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Траметиниб е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастазирал
меланом с BRAF V600 мутация.
Траметиниб не е показал клинична активност при пациенти с прогресия на заболяването при
предшестващо лечение с BRAF инхибитор (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с траметиниб трябва да се започва и провежда само под наблюдението на лекар с
опит в приложението на противоракови лекарствени продукти.
Преди да приемат траметиниб, пациентите трябва да имат положителен резултат за наличие на
BRAF V600 мутация, потвърден от валидиран тест.
Дозировка
Препоръчителната доза траметиниб е 2 mg веднъж дневно.
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза траметиниб, тя трябва да се приеме само ако времето до следващата доза
е повече от 12 часа.
40
Продължителност на лечението
Препоръчва се лечението с траметиниб да продължи, докато пациентите спрат да се повлияват
или до развитието на неприемлива токсичност.
Корекции в лечението
Овладяването на нежелани лекарствени реакции може да наложи намаляване на дозата,
прекъсване или спиране на лечението (вж. таблица 1 и таблица 2).
Tаблица 1: Нива на намаляване на дозата
Дозово ниво Доза траметиниб
Начална доза 2 mg веднъж дневно
Първо намаляване
на дозата 1,5 mg веднъж дневно
Второ намаляване
на дозата 1 mg веднъж дневно
Не се препоръчва намаляване на дозата на траметиниб под 1 mg веднъж
дневно.
Tаблица 2: Схема на коригиране на дозата
Степен (CTC-AE)* Препоръчително корогиране на дозата на траметиниб
Степен 1 или Степен 2
(поносими)
Лечението да се продължи и проследяването да е според клиничните
показания.
Степен 2
(непоносими) или
Степен 3
Лечението да се прекъсне временно до достигане на степен на
токсичност 0 – 1 и при повторно започване на лечението, дозата да е
с едно дозово ниво по-ниска.
Степен 4 Лечението да се преустанови окончателно или да се прекъсне до
достигане на степен на токсичност 0 – 1 и при повторно започване на
лечението, дозата да е с едно дозово ниво по-ниска.
* Интензитетът на клиничните нежелани събития се степенува според Общи критерии за
терминология на нежеланите събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0)
(CTC-AE).
При ефективно овладяване на нежеланите реакции може да се обмисли повишаване на дозата
по същата схема, която се използва за намаляване. Дозата на траметиниб не трябва да
надвишава 2 mg веднъж дневно.
Подробни насоки за коригиране на дозата при избрани нежелани реакции
Овладяване на обрив
Обрив и други кожни токсични прояви са съобщавани при прием на траметиниб (вж. точки 4.4
и 4.8). Лечението на обрива не е проучвано официално и трябва да се основава на тежестта на
обрива. Следните препоръки са използвани в клинични проучвания с траметиниб и могат да се
използват за овладяване на обрив, проявил се по време на лечение с траметиниб (вж.
таблица 3).
41
Tаблица 3: Препоръки за поддържаща грижа при обрив
Стъпка Степен
на
обрива
Тежест на
обрива
Лечение на обрива Коригиране на дозата на
траметиниб
1 Лек Локализиран
С минимални
симптоми
Без ефект върху
ежедневните
дейности (ADL)
Без признаци на
суперинфекция
Започнете
профилактичен
режимa
, ако вече не е
започнат.
Направете преоценка
след две седмици; ако
обривът се влоши или
не се подобри,
преминете към
стъпка 2
Продължете с настоящата
доза.
Направете преоценка след две
седмици; ако обривът се
влоши или не се подобри,
преминете към стъпка 2
2 Умерен Генерализиран
Леки симптоми
(напр. сърбеж,
болезненост)
Минимален
ефект върху
ежедневните
дейности (ADL)
Без признаци на
суперинфекция
Започнете
профилактичен
режимa
, ако вече не е
започнат, като
използвате умерено
мощни локални
кортикостероиди.
Направете преоценка
след две седмици; ако
обривът се влоши или
не се подобри,
преминете към
стъпка 3
Намалете дозата с едно дозово
ниво.
Направете преоценка след две
седмици; ако обривът се
влоши или не се подобри,
преминете към стъпка 3
3 Тежък Генерализиран
Тежки симптоми
(напр. сърбеж,
болезненост)
Значителен
ефект върху
ежедневните
дейности (ADL)
Признаци на или
възможност за
суперинфекция
Започнете
профилактичен
режимa
, ако вече не е
започнат, като
използвате умерено
мощни локални
кортикостероиди
ПЛЮС системни
кортикостероиди.
Лечението на обрива
трябва да е според
препоръките на
дерматолог.
Прекъснете лечението, докато
обривът се подобри (умерен,
лек) или изчезне, след това
следвайте стъпките, посочени
за съответната степен.
Направете преоценка след две
седмици; ако обривът се
влоши или не се подобри,
преустановете лечението с
траметиниб.
a Широкоспектърна слънцезащита (слънцезащитен фактор ≥ 15), емолиентен крем без алкохол, слаб
локален кортикостероид и перорални антибиотици за първите 2-3 седмици
ADL = Activity of daily living – Ежедневни дейности
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти, които имат асимптоматично,
абсолютно понижаване > 10 % на LVEF, в сравнение с изходните стойности и фракцията на
изтласкване е под долната граница на установената норма (вж. точка 4.4). Ако LVEF се
възстанови, лечението с траметиниб може да се започне отново, но дозата трябва да се намали с
едно дозово ниво и пациентът да се проследява внимателно (вж. точка 4.4).
42
При левокамерна сърдечна дисфункция степен 3 или степен 4 или когато LVEF не се
възстановява, лечението с траметиниб трябва да се спре окончателно (вж. точка 4.4).
Оклузия на ретиналната вена и отлепване на пигментния епител на ретината
Препоръчва се незабавна консултация с офталмолог, ако пациентите съобщят за новопоявили
се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на
зрението по всяко време, докато са на лечение с траметиниб. При пациентите, които са
диагностицирани с оклузия на ретиналната вена, лечението с траметиниб трябва да се спре
окончателно. Ако се постави диагноза отлепване на пигментния епител на ретината, трябва да
се следва схемата за коригиране на дозата в таблица 4 по-долу за траметиниб (вж. точка 4.4).
Tаблица 4. Препоръчителни корекции на дозата за траметиниб при отлепване на пигментния
епител на ретината
Степен 1 отлепване на пигментния
епител на ретината
Продължете лечението при оценка на ретината всеки
месец до възстановяване. Ако отлепването на
пигментния епител на ретината се влоши, следвайте
дадените по-долу инструкции и спрете лечението с
траметиниб до 3 седмици.
Степен 2-3 отлепване на пигментния
епител на ретината
Спрете лечението с траметиниб до 3 седмици
Степен 2-3 отлепване на пигментния
епител на ретината с подобрение до
степен 0-1 в рамките на 3 седмици
Започнете отново лечение с траметиниб с по-ниска
доза (намалена с 0,5 mg) или спрете лечението с
траметиниб при пациенти, които приемат траметиниб
1 mg дневно
Степен 2-3 отлепване на пигментния
епител на ретината без подобрение до
поне степен 1 в рамките на 3 седмици
Спрете окончателно лечението с траметиниб
Интерстициална белодробна болест/Пневмонит
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за интерстициална
белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи
белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или
инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания. Траметиниб трябва да се
спре окончателно при пациенти, диагностицирани с интерстициална белодробна болест или
пневмонит, свързани с лечението.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане
(вж. точка 5.2). Няма данни за траметиниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане и затова
не може да се определи потенциалната нужда от промяна на началната доза. Траметиниб трябва
да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Няма клинични данни при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно увреждане и затова
не може да се определи потенциалната нужда от промяна на началната доза. Траметиниб трябва
да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежко и тежко чернодробно
увреждане.
43
Пациенти от неевропеидна раса
Безопасността и ефикасността на траметиниб не е установена при прациенти от раса, различна
от европеидната. Липсват данни.
Пациенти в старческа възраст
Не се налага коригиране на началната доза при пациенти на възраст > 65 години.
По-често коригиране на дозата (вж. таблица 1 и 2 по-горе) може да се наложи при пациенти на
възраст > 65 години (вж. точка 4.8).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на траметиниб при деца и юноши (< 18 години) не са
установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Препоръчва се дозата на траметиниб да се приема по едно и също време всеки ден.
Траметиниб трябва да се приема през устата с пълна чаша вода. Таблетките траметиниб не
трябва да се дъвчат или чупят. Траметиниб не трябва да се приема с храна и трябва да се
приема най-малко 1 час преди или 2 часа след хранене.
Ако пациентът повърне след прием на траметиниб, не трябва да приема нова доза, а трябва да
изчака до следващата доза по схема.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,
изброени в точка 6.1.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Изследване за BRAF V600
Безопасността и ефикасността на траметиниб не са установени при пациенти с меланом, който
е негативен при тест за BRAF V600 мутация.
Монотерапията с траметиниб не е сравнявана с терапия с BRAF инхибитор в клинично
проучване при пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом, положителен за BRAF
V600 мутация. От сравнения между проучванията, данните за обща преживяемост и
преживяемост без прогресия показват сходна ефективност на траметиниб и BRAF
инхибиторите. Все пак, степента на общ отговор е по-ниска при пациенти, лекувани с
траметиниб, в сравнение с тази, съобщена при пациенти, лекувани с BRAF инхибитори.
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция
Има съобщения, че траметиниб понижава LVEF (вж. точка 4.8). В клинични изпитвания
средното време до поява на левокамерна дисфункция и понижаване на LVEF е между 2 и
4 месеца.
Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с влошена функция на
лявата камера. Пациенти с левокамерна дисфункция, със сърдечна недостатъчност клас ІІ, ІІІ
или ІV по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart
44
Association), с остър коронарен синдром през последните 6 месеца, с клинично значими
неконтролирани аритмии и с неконтролирана хипертония, са изключвани от клинични
изпитвания. Поради това, безопасността при тези групи пациенти не е известна. LVEF трябва
да се оцени при всички пациенти преди започване на лечение с траметиниб, един месец след
започване на терапията и след това на интервали от приблизително 3 месеца, докато
продължава лечението (вж. точка 4.2 за коригиране на дозата).
Хипертония
Повишаване на кръвното налягане, свързано с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или
без предшестваща хипертония (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се измерва при
започване на лечението и да се проследява по време на лечението с траметиниб, като
хипертонията се контролира със стандартна терапия, както е подходящо.
Интерстициална белодробна болест/Пневмонит
В изпитване фаза 3, 2,4 % (5/211) от пациентите на лечение с траметиниб са развили
интерстициална белодробна болест или пневмонит. При всичките петима пациенти се е
наложила хоспитализация. Медианата на времето до първа поява на интерстициална
белодробна болест или пневмонит е 160 дни (диапазон: от 60 до 172 дни).
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за интерстициална
белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи
белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или
инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания. Траметиниб трябва да се
спре окончателно при пациенти, диагностицирани с интерстициална белодробна болест или
пневмонит, свързани с лечението (вж. точки 4.2 и 4.8).
Кръвоизлив
Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития (определени като
симптоматично кървене в критична област или орган) са настъпвали при пациенти, приемащи
траметиниб. Възможността за такива събития при пациенти с мозъчни метастази или с нисък
брой на тромбоцитите (< 100 000) не е установена, тъй като пациенти с такива състояния са
били изключвани от клинични изпитвания. Рискът от кръвоизлив може да е повишен при
едновременно приложение на антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако настъпи
кръвоизлив, пациентите трябва да бъдат лекувани според клиничните показания (вж. точка 4.8).
Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи траметиниб. В някои случаи пациентите
са били в състояние да продължат приема на траметиниб. При по-сериозни случаи се е налагала
хоспитализация, прекъсване или окончателно спиране на траметиниб. Признаците или
симптомите на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според
показанията (вж. точка 4.8).
Нарушение на зрението
Проблеми, свързани с нарушено зрение, включително отлепване на пигментния епител на
ретината и оклузия на ретиналната вена, са наблюдавани с траметиниб. В клинични изпитвания
с траметиниб са съобщавани симптоми като замъглено зрение, понижена зрителна острота и
други зрителни феномени (вж. точка 4.8). Tраметиниб не се препоръчва при пациенти с
анамнеза за оклузия на ретиналната вена.
Безопасността на траметиниб не е установена при пациенти с предразполагащи фактори за
оклузия на ретиналната вена, включително неконтролирана глаукома или очна хипертония,
45
неконтролирана хипертония, неконтролиран захарен диабет или анамнеза за синдроми на
хипервискозитет или свръхсъсирваемост на кръвта.
Препоръчва се незабавна консултация с офталмолог, ако пациентите съобщят за новопоявили
се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на
зрението по всяко време, докато са на лечение с траметиниб. Ако се постави диагноза
отлепване на пигментния епител на ретината, трябва да се следва схемата за коригиране на
дозата в таблица 4 (вж. точка 4.2). При пациенти с диагноза оклузия на ретиналната вена,
лечението с траметиниб трябва да се спре окончателно.
Обрив
В клинични проучвания с траметиниб обрив е наблюдаван при около 60 % от пациентите (вж.
точка 4.8). По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на
лечението или намаляване на дозата. Препоръките за лечение на обрив, дадени в таблица 3, са
използвани в клиничните изпитвания с траметиниб (вж. точка 4.2).
Чернодробни събития
В клинични изпитвания с траметиниб са съобщавани чернодробни нежелани реакции.
Препоръчва се при пациентите на лечение с траметиниб да се проследява чернодробната
функция на всеки четири седмици за 6 месеца след започване на лечение с траметиниб.
Проследяването на чернодробната функция след това може да продължи според клиничните
показания (вж. точка 4.8).
Чернодробно увреждане
Тъй като основните пътища на елиминиране на траметиниб са метаболизма и жлъчната
екскреция, приложението на траметиниб при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно
увреждане, трябва да става с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 5.2).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефект на други лекарствени продукти върху траметиниб
Тъй като траметиниб се метаболизира главно чрез деацетилиране, медиирано от хидролитични
ензими, малко вероятно е фармакокинетиката му да се повлияе от други средства чрез
метаболитни взаимодействия (вж. точка 5.2). Лекарствени взаимодействия чрез тези
хидролитични ензими не могат да се изключат и могат да повлияят експозицията на
траметиниб.
Ефект на траметиниб върху други лекарствени продукти
Според in vitro и in vivo данни е малко вероятно траметиниб да повлияе значимо
фармакокинетиката на други лекарствени продукти чрез взаимодействие с CYP ензими или
транспортери (вж. точка 5.2). Траметиниб може да доведе до преходно инхибиране на
субстратите на BCRP (напр. питавастатин) в червата, което може да се сведе до минимум като
прилагането на тези средства и траметиниб се разпредели във времето (през 2 часа едно от
друго).
Ефект на храната върху траметиниб
Пациентите трябва да приемат траметиниб най-малко един час преди или два часа след хранене
заради ефекта на храната върху абсорбцията на траметиниб (вж. точки 4.2 и 5.2).
46
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени
Жените с репродуктивен потенциал да бъдат посъветвани да използват високо ефективна
контрацепция по време на лечение с траметиниб и за 4 месеца след лечението.
Понастоящем не е известно дали хормоналните контрацептиви се повлияват от траметиниб. За
да се предотврати бременност, жените, използващи хормонални контрацептиви, се съветват да
използват допълнителен или алтернативен метод на контрацепция по време на лечението и за
4 месеца след спиране на траметиниб.
Бременност
Няма адекватни и добре контролирани проучвания на траметиниб при бременни жени.
Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Траметиниб
не трябва да се прилага при бременни жени и майки кърмачки. Ако траметиниб се използва по
време на бременност или ако пациентката забременее по време на лечение с траметиниб, тя
трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали траметиниб се екскретира в кърмата при човека. Тъй като много
лекарствени продукти се екскретират в кърмата, не може да се изключи риск за кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето, или да се преустанови терапията с
траметиниб, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за
жената.
Фертилитет
Няма данни при хора за траметиниб. Не са провеждани проучвания за фертилитета при
животни, но са наблюдавани нежелани ефекти върху женските репродуктивни органи (вж.
точка 5.3). Траметиниб може да увреди фертилитета при хора.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Траметиниб има слабо влияние върху способността за шофиране и работа с машини. При
определяне на способността за извършване на задачи, които изискват преценка, моторни и
когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничния статус на пациента и профила на
нежелани реакции. Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността тези дейности да
бъдат повлияни от умора, замаяност или проблеми с очите.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на траметиниб е оценен в интегрирана популация за безопасност от
329 пациенти с метастатичен меланом на лечение с траметиниб 2 mg веднъж дневно. От тези
пациенти, 211 са били на лечение с траметиниб за меланом с BRAF V600 мутация, в
рандомизирано, открито проучване фаза ІІІ (вж. точка 5.1). Най-честите нежелани лекарствени
реакции (≥ 20 %) за траметиниб включват обрив, диария, умора, периферен оток, гадене и
акнеиформен дерматит.
47
Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органен клас по MedDRA.
Следната конвенция е използвана за класификацията по честота:
Много чести ≥ 1/10
Чести ≥ 1/100 до < 1/10
Нечести ≥ 1/1 000 до < 1/100
Редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Категориите са определени според абсолютната честота по данни от клинични изпитвания.
Tаблица 5: Нежелани реакции, наблюдавани при пациенти на лечение с траметиниб в
интегрираната популация за безопасност (n=329)
Системо-органен клас Честота (всички степени) Нежелани реакции
Нарушения на кръвта и
лимфната система
Чести Анемия
Нарушения на имунната
система
Чести Свръхчувствителностa
Нарушения на
метаболизма и храненето
Чести Дехидратация
Нарушения на очите
Чести
Замъглено зрение
Периорбитален едем
Зрително нарушение
Нечести
Хориоретинопатия
Папилоедем
Отлепване на ретината
Оклузия на ретиналната вена
Сърдечни нарушения
Чести
Левокамерна дисфункция
Понижаване на фракцията на
изтласкване
Нечести Сърдечна недостатъчност
Съдови нарушения
Много чести Хипертония
Кръвоизливб
Чести Лимфедем
Респираторни, гръдни и
медиастинални нарушения
Много чести
Кашлица
Диспнея
Чести Пневмонит
Нечести Интерстициална белодробна
болест
Стомашно-чревни
нарушения Много чести
Диария
Гадене
Повръщане
Констипация
Коремна болка
Сухота в устата
Чести Стоматит
Нарушения на кожата и
подкожната тъкан
Много чести
Обрив
Акнеиформен дерматит
Суха кожа
Сърбеж
Алопеция
Чести Eритем
48
Системо-органен клас Честота (всички степени) Нежелани реакции
Синдром на
палмарно-плантарна
еритродизестезия
Кожни фисури
Напукване на кожата
Нарушения на мускулноскелетната система и
съединителната тъкан
Нечести Рабдомиолиза
Общи нарушения и ефекти
на мястото на приложение
Много чести
Умора
Периферен оток
Пирексия
Чести
Оток на лицето
Възпаление на лигавиците
Aстения
Инфекции и инфестации Чести
Фоликулит
Паронихия
Целулит
Пустулозен обрив
Изследвания
Много чести Повишени нива на аспартат
аминотрансферазата
Чести
Повишени нива на аланин
аминотрансферазата
Повишени нива на алкална
фосфатаза в кръвта
Повишени нива на креатин
фосфокиназа в кръвта a Може да се манифестира със симптоми като повишена температура, обрив, повишени
стойности на чернодробните функционални показатели и зрителни нарушения
б Събитията включват: епистаксис, хематохезия, кървене от венците, хематурия и ректално,
хемороидално, стомашно, вагинално, конюнктивално и постоперативно кървене.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
Описание на избрани нежелани реакции
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (LVEF)/Левокамерна дисфункция
Има съобщения, че траметиниб понижава LVEF. В клинични изпитвания средното време до
поява на левокамерна дисфункция и понижаване на LVEF е между 2 и 4 месеца. Траметиниб
трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със заболявания, които могат да
увредят функцията на лявата камера (вж. точки 4.2 и 4.4).
Хипертония
Повишаване на кръвното налягане, свързано с траметиниб, е съобщавано при пациенти със или
без предшестваща хипертония. Кръвното налягане трябва да се измерва при започване на
лечението и да се проследява по време на лечението, като хипертонията се контролира със
стандартна терапия, както е подходящо (вж. точка 4.4).
49
Интерстициална белодробна болест/Пневмонит
При пациенти на лечение с траметиниб може да се развие интерстициална белодробна болест
или пневмонит. Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за
интерстициална белодробна болест или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се
или прогресиращи белодробни симптоми и находки, включително кашлица, диспнея, хипоксия,
плеврален излив или инфилтрати, при които предстои провеждане на клинични изследвания.
Траметиниб трябва да се спре окончателно при пациенти, диагностицирани с интерстициална
белодробна болест или пневмонит, свързани с лечението (вж. точки 4.2 и 4.4).
Нарушение на зрението
С траметиниб са наблюдавани проблеми, свързани с нарушено зрение, включително отлепване
на пигментния епител на ретината и оклузия на ретиналната вена. В клинични изпитвания с
траметиниб са съобщавани симптоми като замъглено зрение, понижена зрителна острота и
други зрителни нарушения (вж. точки 4.2 и 4.4).
Обрив
В клинични проучвания с траметиниб обрив е наблюдаван при около 60 % от пациентите.
По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на лечението или
намаляване на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Кръвоизлив
Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития (определени като
симптоматично кървене в критична област или орган) са настъпвали при пациенти, приемащи
траметиниб. Рискът от кръвоизлив може да се повиши при едновременно приложение на
антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако настъпи кръвоизлив, лечението трябва да
бъде според клиничните показания (вж. точка 4.4).
Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи траметиниб. Признаците или симптомите
на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според показанията (вж.
точка 4.4).
Чернодробни събития
В клинични изпитвания с траметиниб са съобщавани чернодробни нежелани реакции. От
чернодробните нежелани реакции най-чести са повишаване на АЛАТ и АСАТ, като в по-голяма
част от случаите тези реакции са били Степен 1 или 2. За лечението с траметиниб, повече от
90 % от тези чернодробни събития са наблюдавани през първите 6 месеца на лечение.
Чернодробни събития са регистрирани в клинични изпитвания и са проследявани на всеки
четири седмици. Препоръчва се при пациентите на лечение с траметиниб да се проследява
чернодробната функция на всеки четири седмици за 6 месеца. Проследяването на
чернодробната функция след това може да продължи според клиничните показания (вж.
точка 4.4).
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
В проучване фаза III на траметиниб при пациенти с неоперабилен или метастатичен меланом
(n = 211) 49 пациенти (23 %) са били на възраст ≥ 65 години и 9 пациенти (4 %) са били на
възраст ≥ 75 години. Процентът пациенти, получили нежелани събития (НС) и сериозни
нежелани събития, е бил сходен при пациентите на възраст < 65 и тези на възраст ≥ 65 години.
При пациентите на възраст ≥ 65 години е имало по-голяма вероятност за развитие на НС, които
да доведат до окончателно спиране на лекарствения продукт, до намаляване на дозата или до
прекъсване на лечението, в сравнение с пациентите на възраст < 65 години.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане
50
(вж. точка 5.2). Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко
бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежко и тежко
чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
4.9 Предозиране
В клинични изпитвания с траметиниб е съобщен един случай на инцидентно предозиране:
прием на единична доза от 4 mg. Не са съобщени НС след този случай на предозиране на
траметиниб. Няма специфично лечение за предозиране. В случай на предозиране, пациентът
трябва да е на поддържащо лечение с подходящо проследяване според необходимостта.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC
код: L01XE25
Механизъм на действие
Траметиниб е обратим, високо селективен, алостеричен инхибитор на активирането и
киназната активност на митоген-активирана и регулирана от извънклетъчни сигнали киназа 1
(MEK1) и MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1 (MEK1) and MEK2).
MEK протеините са компоненти на пътя на киназа, регулируема от извънклетъчни сигнали
(extracellular signal-related kinase, ERK). При меланом и други злокачествени заболявания, този
път често се активира от мутирали форми на BRAF, който активира MEK. Траметиниб
инхибира активирането на MEK от BRAF и инхибира киназната активност на MEK.
Траметиниб инхибира растежа на BRAF V600 мутантни меланомни клетъчни линии и показва
антитуморни ефекти при животински модели с меланом с BRAF V600 мутация.
Определяне на BRAF мутационния статус
Преди да приемат траметиниб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация
туморен статус, потвърден с валидиран тест.
При клиничните изпитвания е провеждано централно изследване за BRAF V600 мутация с
BRAF мутационен тест, направен на най-скорошната налична туморна проба. Първичният или
метастазен тумор е изследван с валидиран PCR тест (полимеразна верижна реакция),
разработен от Response Genetics Inc. Изследването е специфично предназначено да
отдиференцира V600E и V600K мутации. Само пациенти с положителен за BRAF V600E или
V600K мутация туморен статус са били подходящи за участие в проучването.
Впоследствие, всички проби на пациентите са изследвани отново с bioMerieux (bMx) THxID
BRAF валидиран тест със CE маркировка. Тестът bMx THxID BRAF е алел-специфична PCR,
проведена на ДНК, изолирана от FFPE туморна тъкан. Тестът е предназначен да открива BRAF
V600E и V600K мутации с висока чувствителност (до 5 % V600E и V600K секвенция на фона
на див тип секвенция с използване на ДНК, изoлирана от FFPE тъкан). Неклиничните и
клиничните проучвания с ретроспективни, двупосочни, Sanger секвенционни анализи показват,
че тестът открива, с по-ниска чувствителност, и не толкова честите BRAF V600D и
V600E/K601E мутации. От пробите от неклиничните и клиничните проучвания (n=876), които
са били позитивни за мутация чрез теста THxID BRAF и впоследствие са били секвенирани по
51
референтния метод, специфичността на теста е била 94 %.
Фармакодинамични ефекти
Траметиниб подтиска нивата на фосфорилирана ERK при BRAF мутантни меланомни туморни
клетъчни линии и модели с меланомни ксенографти.
При пациенти с меланом, позитивен за BRAF и NRAS мутации, приложението на траметиниб е
довело до дозозависими промени в туморните биомаркери, включително инхибиране на
фосфорилирана ERK, инхибиране на Ki67 (маркер за клетъчна пролиферация) и повишаване на
p27 (маркер за апоптоза). Средните концентрации на траметиниб, наблюдавани след
многократно приложение на доза от 2 mg веднъж дневно, надвишават предклиничната таргетна
концентрация за 24-часовия интервал на прилагане, като така осигуряват непрекъснато
инхибиране на MEK пътя.
Клинична ефикасност и безопасност
В клиничните проучвания са проучвани само пациенти с кожен меланом. Ефикасността при
пациенти с очен или лигавичен меланом не е оценявана.
Пациенти без предшестваща терапия с BRAF инхибитор
Ефикасността и безопасността на траметиниб при пациенти с меланом с BRAF мутация (V600E
и V600K) са оценени в рандомизирано, открито проучване фаза III (MEK114267). Изисквано е
определянето на статуса на пациентите за BRAF V600 мутация.
Пациенти (N = 322), които не са били на предшестващо лечение или може да са получили един
химиотерапевтичен курс при налични метастази [Intent to Treat (ITT) популация] са
рандомизирани 2:1 да получават траметиниб 2 mg веднъж дневно или химиотерапия
(дакарбазин 1 000 mg/m2 на всеки 3 седмици или паклитаксел 175 mg/m2 на всеки 3 седмици).
Лечението при всички пациенти е продължило до прогресия на заболяването, смърт или
отказване от проучването.
Първичната крайна точка на това проучване е била да се оцени ефикасността на траметиниб в
сравнение с химиотерапия по отношение на преживяемост без прогресия (PFS) при пациенти с
авансирал/метастатичен меланом, позитивен за BRAF V600E мутация, без предшестваща
анамнеза за мозъчни метастази (N = 273), което се приема за основна популация за ефикасност.
Вторичните крайни точки са били преживяемост без прогресия в ITT популацията и обща
преживяемост (OS), степен на общ отговор (ORR) и продължителност на отговора в основната
популация за ефикасност и ITT популацията. На пациентите в рамото на химиотерапия е било
позволено да преминават в рамото на траметиниб след независимо потвърждение за прогресия.
От пациентите с потвърдена прогресия на заболяването в рамото на химиотерапия общо 51
(47 %) са преминали в рамото на траметиниб.
Изходните характеристики са балансирани между групите на лечение в основната популация за
ефикасност и в ITT популацията. В ITT популацията 54 % от пациентите са били мъже и всички
са били от европеидната раса. Медианата на възрастта е била 54 години (22 % са били
≥ 65 години); всички пациенти са имали ECOG скор за функционално състояние 0 или 1; и 3 %
са имали анамнеза за мозъчни метастази. Повечето пациенти (87 %) в ITT популацията са
имали BRAF V600E мутация, а 12 % от пациентите са имали BRAF V600K мутация. Повечето
пациенти (66 %) не са били на предшестваща химиотерапия за авансирало или метастатично
заболяване.
Резултатите за ефикасност в основната популация за ефикасност съответстват на тези за ITT
популацията, поради което в таблица 6 са представени само резултатите за ефикасност за ITT
популацията. Кривите на Kaplan-Meier за обща преживяемост по оценка на изследователя
52
(post hoc анализ 20 май 2013 г.) са представени на фигура 1.
Tаблица 6: Резултати за ефикасност по оценка на изследователя (ITT популация)
Крайна точка Траметиниб Химиотерапияa
Преживяемост без прогресия (N = 214) (N = 108)
Медиана PFS (месеци)
(95 % CI)
4,8
(4,3; 4,9)
1,5
(1,4; 2,7)
Коефициент на риск
(95 % CI)
P стойност
0,45
(0,33; 0,63)
<0,0001
Степен на общ отговор (%) 22 8
ITT = Intent to Treat; PFS = преживяемост без прогресия; CI = доверителен интервал. a Рамото на химиотерапия включва пациенти на дакарбазин (DTIC) 1 000 mg/m2 на всеки 3 седмици или
паклитаксел 175 mg/m2 на всеки 3 седмици.
Резултатът за преживяемост без прогресия е бил сходен в подгрупата на пациенти с меланом,
позитивен за V600K мутация (HR = 0,50; [95 % CI: 0,18; 1,35], p=0,0788).
Направен е допълнителен анализ на общата преживяемост въз основа на събраните данни до
20 май 2013 г. (вж. таблица 7). Към октомври 2011 г. 47 % от пациентите са преминали в
другото рамо, докато към май 2013 г. 65 % от пациентите са преминали в другото рамо.
Taблица 7. Данни за преживяемост от основния и post hoc анализа
Дата на
заключване
на базата
данни
Лечение Брой
смъртни
случаи
(%)
Медиана на
месеци обща
преживяемост
(95% CI)
Коефициент на
риск (95 % CI)
Процент
преживяемост
на 12 месеца
(95 % CI)
26 октомври
2011 г.
Химиотерапия
(n=108)
29 (27) NR
0,54 (0,32; 0,92)
NR
Траметиниб
(n=214)
35 (16) NR NR
20 май
2013 г.
Химиотерапия
(n=108)
67 (62) 11,3 (7,2; 14,8)
0,78 (0,57; 1,06)
50 (39, 59)
Траметиниб
(n=214)
137 (64) 15,6 (14,0; 17,4) 61(54, 67)
NR=недостигната
53
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS – ad hoc анализ 20 май 2013 г.)
Пациенти с предшестващо лечение с BRAF инхибитор
В едно проучване фаза II с едно рамо, предназначено да оцени степента на обективен отговор,
безопасността и фармакокинетиката след прием на траметиниб 2,0 mg веднъж дневно при
пациенти с метастатичен меланом, позитивен за BRAF V600E, V600K или V600D мутация
(MEK113583), са включени две отделни кохорти: Кохорта A: пациенти с предшестващо
лечение с BRAF инхибитор и с друга предшестваща терапия или без друга предшестваща
терапия; Кохорта B: пациенти с най-малко 1 предшестваща химиотерапия или имунотерапия,
но без предшестващо лечение с BRAF инхибитор.
В Кохорта А на това проучване траметиниб не е показал клинична активност при пациенти,
чието заболяване е прогресирало по време на предшестваща терапия с BRAF инхибитор.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на
резултатите от проучванията с траметиниб във всички подгрупи на педиатричната популация
при меланом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Траметиниб се абсорбира перорално с медиана на времето за постигане на пикови
концентрации 1,5 часа след прием на дозата. Средната абсолютна бионаличност на единична
доза от 2 mg таблетка е 72 % в сравнение с интравенозно приложена (i.v.) микродоза.
Повишаването на експозицията (Cmax и AUC) е пропорционално на дозата след многократен
прием. След приложение на 2 mg дневно, геометричната средна стойност в стационарно
54
състояние на Cmax, AUC(0-τ) и концентрацията преди следващата доза са съответно 22,2 ng/ml,
370 ng*hr/mL и 12,1 ng/ml с ниско съотношение най-висока:най-ниска концентрация (1,8).
Интериндивидуалната вариабилност в стационарно състояние е ниска (< 28 %).
При многократно ежедневно приложение траметиниб кумулира със средно съотношение на
кумулиране 6,0 при доза 2 mg веднъж дневно. Стационарно състояние се достига до ден 15.
Приложението на единична доза траметиниб с храна с високо съдържание на мазнини и
калории води до понижаване с 70 % и 10 % съответно на Cmax и AUC в сравнение с прием на
гладно (вж. точки 4.2 и 4.5).
Разпределение
Свързването на траметиниб с човешките плазмени протеини е 97,4 %. Обемът на разпределение
на траметиниб след интравенозно приложение на микродоза от 5 μg е приблизително 1 200 l.
Биотрансформация
In vitro проучвания са показали, че траметиниб се метаболизира главно само чрез
деацетилиране или с моноокисление или в комбинация с метаболитни пътища на
глюкурониране. CYP3A4 окислението се счита за второстепенен път на метаболизиране.
Деацетилирането се медиира от хидролитични ензими като карбоксилестерази или амидази.
Ензимите, които участват в метаболизма на траметиниб, обаче, все още не са известни.
След единични и многократни дози траметиниб, главният циркулиращ компонент в плазмата е
изходното съединение траметиниб.
Елиминиране
Средният терминален полуживот е 127 часа (5,3 дни) след приложение на единична доза.
Плазменият клирънс на траметиниб след i.v. приложение е 3,21 l/час.
Възстановяването на общата доза е ниско след 10-дневен период на събиране (< 50 %) след
приложение на единична перорална доза радиомаркиран траметиниб като разтвор, поради
дългия елиминационен полуживот. Фекалната екскреция е основният път на елиминиране след
перорален прием на [14C]-траметиниб, което отговаря за > 80 % от екскретираната възстановена
радиоактивност, докато уринарната екскреция отговаря за < 19 % от екскретираната
възстановена радиоактивност. По-малко от 0,1 % от екскретираната доза е възстановена като
изходното съединение в урината.
Специални популации пациенти
Чернодробно увреждане
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че леко повишени нива на билирубин и/или
АСАТ (според класификацията на Националния онкологичен институт (National Cancer
Institute, NCI) не повлияват значимо пероралния клирънс на траметиниб. Липсват данни при
пациенти с умерено тежко или тежко чернодробно увреждане. Тъй като метаболизъм и жлъчна
екскреция са основните пътища на елиминиране на траметиниб, приложението на траметиниб
трябва да става с повишено внимание при пациенти с умерено тежко до тежко чернодробно
увреждане (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Малко вероятно е бъбречно увреждане да има клинично значим ефект върху
фармакокинетиката на траметиниб, като се има предвид ниската степен на бъбречна екскреция
на траметиниб. Фармакокинетиката на траметиниб е характеризирана при 223 пациенти,
включени в клинични изпитвания с траметиниб, които са имали леко бъбречно увреждане и
35 пациенти с умерено тежко бъбречно увреждане, като е изпозван популационен
55
фармакокинетичен анализ. Лекото и умерено тежкото бъбречно увреждане не е имало ефект
върху експозицията на траметиниб (< 6 % за всяка група). Няма налични данни при пациенти с
тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Пациенти в старческа възраст
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ (граници от 19 до 92 години),
възрастта не е имала значим клиничен ефект върху фармакокинетиката на траметиниб. Данните
за безопасност при пациенти на възраст ≥ 75 години са ограничени (вж. точка 4.8).
Раса
Няма достатъчно данни, за да се оцени потенциалният ефект на расата върху
фармакокинетиката на траметиниб, тъй като клиничният опит е ограничен до пациенти от
европеидната раса.
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания за изследване на фармакокинетиката на траметиниб при
педиатрични пациенти.
Пол/Телесно тегло
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ е установено, че полът и теглото
повлияват пероралния клирънс на траметиниб. Въпреки че се предполага, че по-дребните жени
ще имат по-висока експозиция в сравнение с по-тежките мъже, е малко вероятно тези разлики
да имат клинична значимост и не се налага коригиране на дозата.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Ефекти на траметиниб върху лекарствометаболизиращи ензими и върху транспортери: In vitro и
in vivo данни предполагат, че е малко вероятно траметиниб да повлияе фармакокинетиката на
други лекарствени продукти. Според in vitro проучвания, траметиниб не е инхибитор на
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установено е, че траметиниб е инхибитор in
vitro на CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктор на CYP3A4 и инхибитор на транспортерите
OATP1B1, OATP1B3, Pgp и BCRP. Въпреки това, поради ниската клинична системна
експозиция на траметиниб (0,04 µM), в сравнение със стойностите на in vitro инхибиране или
индукция (> 0,34 µM), се приема, че траметиниб не е in vivo инхибитор на тези
ензими/транспортери, въпреки че може да се наблюдава преходно инхибиране на субстратите
на BCRP в червата.
Ефекти на други лекарства върху траметиниб: In vivo и in vitro данни показват, че е малко
вероятно фармакокинетиката на траметиниб да се повлияе от други лекарствени продукти.
Траметиниб не е субстрат на CYP ензимите или на ефлуксните транспортери P-gp и BCRP.
Траметиниб се деацетилира чрез хидролитични ензими, които като цяло не са свързани с риск
от лекарствени взаимодействия.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучвания за карциногенност не са провеждани с траметиниб. Траметиниб не е бил
генотоксичен в проучвания, оценяващи обратни мутации при бактерии, хромозомни аберации в
клетки на бозайници и микроядра в костен мозък на плъхове.
Траметиниб може да увреди фертилитета при жени, тъй като при проучвания с многократно
приложение при женски плъхове са наблюдавани повишения на кистичните фоликули и
понижаване на броя на жълтите тела при експозиции, по-ниски от клиничната експозиция при
хора въз основа на AUC. При проучвания за токсичност при плъхове и кучета с
продължителност до 13 седмици обаче не са наблюдавани ефекти от лечението върху мъжките
репродуктивни тъкани.
В проучвания за репродуктивна токсичност при плъхове и зайци траметиниб е индуцирал
56
токсичност при майката и токсичност за развитието. При плъхове са наблюдавани понижаване
на феталното тегло и повишаване на постимплантационната загуба при експозиции под или
малко над клиничните експозиции въз основа на AUC. При бременни зайци са наблюдавани
понижено фетално телесно тегло, повишаване на абортите, повишена честота на непълна
осификация и скелетни малформации при субклинични експозиции въз основа на AUC.
В проучвания с многократно приложение, ефекти след експозиция на траметиниб са
наблюдавани главно от страна на кожата, гастроинтестиналния тракт, хематологичната
система, костите и черния дроб. Повечето от находките са обратими след възстановяване до
състояние на пълно очистване от лекарството. При плъхове са наблюдавани хепатоцелуларна
некроза и повишаване на трансаминазите след 8 седмици при ≥ 0,062 mg/kg/ден
(приблизително 0,8 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на AUC).
При мишки са наблюдавани по-ниски сърдечна честота, сърдечно тегло и функция на лявата
камера без сърдечни хистологични промени след 3 седмици на траметиниб ≥ 0,25 mg/kg/ден
(приблизително 3 пъти клиничната експозиция при хора въз основа на АUC) до 3 седмици. При
плъхове минерализирането на множество органи е свързано с повишен серумен фосфор и е
тясно свързано с некроза на сърцето, черния дроб, бъбреците и кръвоизлив в белия дроб при
експозиции, сравними с клиничната експозиция при хора. При плъхове са наблюдавани
хипертрофия на растежната плочка и повишен костен метаболизъм, но не се очаква
хипертрофията на растежната плочка да е клинично значима за възрастни хора. При плъхове и
кучета, на които е прилаган траметиниб в дози, осигуряващи нива на клиничната експозиция
или под нея, са наблюдавани некроза на костния мозък, лимфоидна атрофия на тимуса и GALT
и лимфоидна некроза на лимфните възли, слезката и тимуса, които имат потенциал да увредят
имунната функция.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Манитол (E421)
Микрокристална целулоза (E460)
Хипромелоза (E464)
Кроскармелоза натрий (E468)
Магнезиев стеарат (E470b)
Натриев лаурилсулфат
Колоиден силициев диоксид (E551)
Филмово покритие на таблетката
Хипромелоза (E464)
Титанов диоксид (E171)
Полиетиленгликол
Полисорбат 80 (E433)
Червен железен оксид (E172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
Неотворена бутилка: 18 месеца
Отворена бутилка: 30 дни
57
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Съхранявайте бутилката плътно затворена.
След отваряне бутилката може да се съхранява за 30 дни при не повече от 30°C.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца полипропиленова
запушалка. Бутилката съдържа сушител.
Видове опаковки: една бутилка съдържа 7 или 30 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят
в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex TW8 9GS
Великобритания
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/14/931/05
EU/1/14/931/06
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската
агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
58
ПРИЛОЖЕНИЕ II
A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА
ПАРТИДИ
Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И
УПОТРЕБА
В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И
ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
59
A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
Име и адрес на производителя, отговорен за освобождаване на партидите
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3,
09400, Aranda de Duero,
Burgos, Испания
Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА
Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I:
Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).
В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
• Периодични актуализирани доклади за безопасност
Притежателят на разрешението за употреба трябва да подаде първия периодичен актуализиран
доклад за безопасност за този продукт в срок от 8 месеца след разрешаването за употреба.
Впоследствие притежателят на разрешение за употреба трябва да подава периодични
актуализирани доклади за безопасност за този продукт съгласно изискванията, посочени в
списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7
от Директива 2001/83/ЕО и публикуван на европейския уебпортал за лекарства.
Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА
НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
• План за управление на риска (ПУР)
ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на
лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на
Разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР.
Актуализиран ПУР трябва да се подава:
• по искане на Европейската агенция по лекарствата;
• винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на
получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в
съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с
проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум).
Ако подаването на ПАДБ и актуализирането на ПУР съвпадат, те може да се подадат
едновременно.
60
ПРИЛОЖЕНИЕ III
ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА
61
A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА
62
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА
ВТОРИЧНА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА – 0,5 mg филмирани таблетки
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Mekinist 0,5 mg филмирани таблетки
траметиниб
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)
Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб диметилсулфоксид, еквивалентен на 0,5 mg
траметиниб
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
7 филмирани таблетки
30 филмирани таблетки
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ
Перорално приложение
Преди употреба прочетете листовката.
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО
Съдържа сушител. Не го изваждайте и не го поглъщайте.
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага. Съхранявайте
бутилката плътно затворена.
63
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Великобритания
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/14/931/01
EU/1/14/931/02
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партиден №
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
mekinist 0,5 mg
64
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ПЪРВИЧНАТА ОПАКОВКА
ЕТИКЕТ НА БУТИЛКАТА- 0,5 mg филмирани таблетки
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Mekinist 0,5 mg филмирани таблетки
траметиниб
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)
Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб диметилсулфоксид, еквивалентен на 0,5 mg
траметиниб
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
7 таблетки
30 таблетки
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ
Перорално приложение
Преди употреба прочетете листовката.
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°C) в оригиналната бутилка. Дръжте бутилката затворена.
65
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Limited
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/14/931/01
EU/1/14/931/02
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партиден №
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
66
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА
ВТОРИЧНА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА – 1 mg филмирани таблетки
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Mekinist 1 mg филмирани таблетки
траметиниб
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)
Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб диметилсулфоксид, еквивалентен на 1 mg
траметиниб
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
7 филмирани таблетки
30 филмирани таблетки
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ
Перорално приложение
Преди употреба прочетете листовката.
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО
Съдържа сушител. Не го изваждайте и не го поглъщайте.
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага. Съхранявайте
бутилката плътно затворена.
67
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Великобритания
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/14/931/03
EU/1/14/931/04
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партиден №
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
mekinist 1 mg
68
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ПЪРВИЧНАТА ОПАКОВКА
ЕТИКЕТ НА БУТИЛКАТА- 1 mg филмирани таблетки
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Mekinist 1 mg филмирани таблетки
траметиниб
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)
Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб диметилсулфоксид, еквивалентен на 1 mg
траметиниб
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
7 таблетки
30 таблетки
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ
Перорално приложение
Преди употреба прочетете листовката.
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°C) в оригиналната бутилка. Дръжте бутилката затворена.
69
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Limited
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/14/931/03
EU/1/14/931/04
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партиден №
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
70
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА
ВТОРИЧНА КАРТОНЕНА ОПАКОВКА – 2 mg филмирани таблетки
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Mekinist 2 mg филмирани таблетки
траметиниб
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)
Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб диметилсулфоксид, еквивалентен на 2 mg
траметиниб
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
7 филмирани таблетки
30 филмирани таблетки
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ
Перорално приложение
Преди употреба прочетете листовката.
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО
Съдържа сушител. Не го изваждайте и не го поглъщайте.
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага. Съхранявайте
бутилката плътно затворена.
71
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Великобритания
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/14/931/05
EU/1/14/931/06
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партиден №
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
mekinist 2 mg
72
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ПЪРВИЧНАТА ОПАКОВКА
ЕТИКЕТ НА БУТИЛКАТА- 2 mg филмирани таблетки
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Mekinist 2 mg филмирани таблетки
траметиниб
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)
Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб диметилсулфоксид, еквивалентен на 2 mg
траметиниб
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
7 таблетки
30 таблетки
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ
Перорално приложение
Преди употреба прочетете листовката.
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява в хладилник (2° до 8°C) в оригиналната бутилка. Дръжте бутилката затворена.
73
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glaxo Group Limited
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/14/931/05
EU/1/14/931/06
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партиден №
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
74
Б. ЛИСТОВКА
75
Листовка: информация за пациента
Mekinist 0,5 mg филмирани таблетки
Mekinist 1 mg филмирани таблетки
Mekinist 2 mg филмирани таблетки
траметиниб (trametinib)
Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото
установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като
съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани
реакции вижте края на точка 4.
Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,
тъй като тя съдържа важна за Вас информация.
– Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.
– Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, медицинска сестра
или фармацевт.
– Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може
да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.
– Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар,
медицинска сестра или фармацевт. Това включва и всички възможни нежелани реакции,
неописани в тази листовка.
Какво съдържа тази листовка
1. Какво представлява Mekinist и за какво се използва
2. Какво трябва да знаете, преди да приемете Mekinist
3. Как да приемате Mekinist
4. Възможни нежелани реакции
5. Как да съхранявате Mekinist
6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация
1. Какво представлява Mekinist и за какво се използва
Mekinist е лекарство, което съдържа активното вещество траметиниб. То се използва за
лечение на тип кожен рак, наречен меланом,
• който има специфична промяна (мутация) в ген, наречен BRAF, и
• който се е разпространил в други части на тялото или не може да се отстрани с
операция.
Тази мутация в гена може да е довела до развитието на меланом. Вашето лекарство атакува
белтъци, произвеждани от този променен ген, и забавя или спира развитието на рака.
2. Какво трябва да знаете, преди да приемете Mekinist
Mekinist трябва да се използва само за лечение на меланоми с BRAF мутация. По тази причина
преди започване на лечение Вашият лекар ще Ви направи изследване за тази мутация.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно употребата на това лекарство, попитайте
Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт.
Не приемайте Mekinist:
– ако сте алергични към траметиниб или към някоя от останалите съставки на това
лекарство (изброени в точка 6 на тази листовка).
Говорете с Вашия лекар, ако смятате, че това се отнася за Вас.
76
Предупреждения и предпазни мерки
Говорете с Вашия лекар преди да приемете това лекарство. Вашият лекар трябва да знае:
• Ако имате някакви проблеми с черния дроб. Вашият лекар може да Ви взема кръвни
проби, за да проследява чернодробната Ви функция, докато приемате това лекарство.
• Ако имате или някога сте имали бъбречни проблеми.
Говорете с Вашия лекар, ако смятате, че някое от посочените по-горе твърдения може да се
отнася за Вас.
Състояния, за които трябва да се наблюдавате
Някои хора, които приемат Mekinist, развиват други състояния, които може да са сериозни.
Трябва да познавате важните симптоми, за които да се наблюдавате.
Сърдечно заболяване
Mekinist може да причини сърдечни проблеми или да влоши вече съществуващи сърдечни
проблеми (вижте също „Сърдечни проблеми” в точка 4)
Уведомете Вашия лекар, ако имате сърдечно заболяване. Вашият лекар ще проведе
изследвания, за да провери дали сърцето Ви работи правилно преди и по време на лечението с
това лекарство. Незабавно кажете на Вашия лекар, ако почувствате, че сърцето Ви бие силно,
препуска или бие неравномерно, или ако почувствате замаяност, умора, световъртеж, задух,
или подуване на краката. При необходимост, Вашият лекар може да реши да прекъсне
лечението Ви или да го спре напълно.
Очни проблеми
Вашият лекар трябва да преглежда очите Ви, докато сте на лечение с това лекарство.
Mekinist може да доведе до проблеми с очите, включително слепота. Mekinist не се препоръчва,
ако някога сте имали запушване на вената, през която се оттича кръвта от окото (оклузия на
ретиналната вена). Кажете незабавно на Вашия лекар, ако получите следните симптоми на
проблеми с очите: замъглено зрение, загуба на зрението или други зрителни промени, цветни
точки в зрителното поле или ореоли (виждане на замъглени граници около предметите) по
време на Вашето лечение. При необходимост, Вашият лекар може да реши да прекъсне
лечението Ви или да го спре напълно.
Кожни проблеми
Тежки кожни реакции (обрив) могат да се развият, докато приемате Mekinist (вижте също
„Обрив или други кожни проблеми” в точка 4).
Уведомете Вашия лекар, ако получите кожен обрив.
В зависимост от това, колко тежък е обривът Ви, може да Ви кажат да прекъснете лечението
или да продължите лечението с по-ниска доза, заради обрива. Незабавно уведомете Вашия
лекар, ако получите тежък кожен обрив с някой от следните симптоми: мехури по кожата,
мехури или язви в устата, излющване на кожата, повишена температура, зачервяване или
подуване на лицето, ръцете или стъпалата на краката.
Æ Прочетете информацията във „Възможни сериозни нежелани реакции” в
точка 4 на тази листовка.
Деца и юноши
Mekinist не се препоръчва при деца и юноши, тъй като ефектите на Mekinist при хора на възраст
под 18 години, не са известни.
77
Други лекарства и Mekinist
Преди да започнете лечение, информирайте Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт,
ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. Това
включва и лекарства, отпускани без рецепта.
Водете си списък на лекарствата, които приемате, за да може да го покажете на Вашия лекар,
медицинска сестра или фармацевт, когато Ви дават ново лекарство.
Mekinist с храна и напитки
Важно е да приемате Mekinist на гладно, тъй като храната повлиява начина, по който
лекарството се абсорбира в тялото (вижте точка 3 „Как да приемате Mekinist”).
Бременност, кърмене и фертилитет
Mekinist не се препоръчва за употреба по време на бременност.
• Ако сте бременна, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,
посъветвайте се с Вашия лекар преди употребата на това лекарство. Mekinist може да
увреди плода.
• Ако сте жена, която може да забременее, трябва да използвате надежден метод за
предпазване от бременност (контрацепция), докато приемате Mekinist и за 4 месеца, след
като спрете да го приемате.
• Ако забременеете, докато приемате Mekinist, незабавно говорете с Вашия лекар.
• Лекарствата за предпазване от бременност, които съдържат хормони (като хапчета,
инжекции или лепенки), могат да не действат достатъчно добре, докато приемате
Mekinist. Трябва да използвате друг надежден метод за контрацепция (като бариерни
методи), докато приемате Mekinist. Обърнете се към Вашия лекар, медицинска сестра или
фармацевт за съвет.
Mekinist не се препоръчва по време на кърмене
Не е известно дали съставките на Mekinist могат да преминат в кърмата.
Ако кърмите или планирате да кърмите, трябва да уведомите Вашия лекар. Препоръчително е
да не кърмите, докато приемате Mekinist. Вие и Вашият лекар ще решите дали да приемате
Mekinist или да кърмите.
Фертилитет – мъже и жени
Mekinist може да увреди фертилитета, както при мъжете, така и при жените.
Ако имате някакви допълнителни въпроси за ефекта на това лекарство върху фертилитета,
попитайте Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт.
Шофиране и работа с машини
Mekinist може да има нежелани лекарствени реакции, които могат да повлияят способността Ви
за шофиране и работа с машини. Избягвайте да шофирате и да работите с машини, ако се
чувствате уморени или слаби, ако имате проблеми със зрението, или ако чувствате липса на
енергия.
Описание на тези нежелани реакции може да намерите в други точки (вижте точка 2 и
точка 4. „Възможни нежелани реакции”).
Прочетете цялата информация в тази листовка за насоки.
Говорете с Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт, ако не сте сигурни за нещо. Дори
Вашето заболяване, симптоми и лечение могат да повлияят способността Ви за шофиране и
работа с машини.
78
3. Как да приемате Mekinist
Колко да приемате
Винаги приемайте Mekinist точно както Ви е казал Вашият лекар, медицинска сестра или
фармацевт. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар, медицинска сестра или
фармацевт.
Обичайната доза на Mekinist е една таблетка от 2 mg веднъж дневно.
Вашият лекар може да реши да намали дозата, ако получите нежелани реакции.
Не приемайте по-висока доза Mekinist, отколкото Ви е препоръчал Вашият лекар.
Как да го приемате
Поглъщайте таблетката цяла с пълна чаша вода.
Приемайте Mekinist веднъж дневно на празен стомах (най-малко 1 час преди хранене или 2 часа
след хранене). Това означава, че:
• след прием на Mekinist, трябва да изчакате най-малко 1 час преди да се храните или
• след хранене, трябва да изчакате най-малко 2 часа преди да приемете Mekinist.
Приемайте Mekinist по едно и също време всеки ден.
Ако сте пропуснали да приемете Mekinist
Ако пропуснатата доза е в рамките на по-малко от 12 часа, приемете я веднага, след като се
сетите.
Ако пропуснатата доза е от преди повече от 12 часа, пропуснете я и приемете следващата доза
по обичайното време. След това продължете приема на таблетките по обичайното време.
Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата доза.
Ако сте приели повече от необходимата доза Mekinist
Ако приемете твърде много таблетки Mekinist, свържете се с Вашия лекар, медицинска сестра
или фармацевт за съвет. Ако е възможно, покажете им опаковката на Mekinist и тази листовка.
Не спирайте приема на Mekinist без съвет
Приемайте Mekinist толкова дълго, колкото Ви е казал Вашият лекар. Не спирайте лекарството,
освен ако Вашият лекар не Ви е посъветвал.
Ако имате някакви допълнителни въпроси относно това, как да приемате Mekinist, попитайте
Вашия лекар, медицинска сестра или фармацевт.
4. Възможни нежелани реакции
Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не
всеки ги получава.
Възможни сериозни нежелани реакции
Сърдечни проблеми
Mekinist може да повлияе на това, колко добре сърцето Ви изпомпва кръвта. Това е по-вероятно
да засегне хора с вече съществуващ сърдечен проблем. Докато приемате Mekinist ще Ви
изследват за сърдечни проблеми. Признаци и симптоми на сърдечни проблеми включват:
• усещане, че сърцето Ви бие силно, препуска или бие неравномерно
• замаяност
• умора
• световъртеж
• задух
79
• подуване на краката
Кажете на Вашия лекар възможно най-скоро, ако получите някой от тези симптоми, както ако е
за първи път, така и ако симптомите се влошат.
Високо кръвно налягане
Mekinist може да причини високо кръвно налягане (хипертония) или да влоши вече
съществуващо високо кръвно налягане. Вашият лекар или медицинска сестра ще проверяват
кръвното Ви налягане по време на лечение с Mekinist. Незабавно се обадете на Вашия лекар
или медицинска сестра, ако получите високо кръвно налягане, ако кръвното Ви налягане се
влоши, или ако имате силно главоболие, световъртеж или замаяност.
Проблеми, свързани с кървене
Mekinist може да причини сериозни проблеми, свързани с кървене, особено в мозъка или
стомаха. Незабавно се обадете на Вашия лекар или медицинска сестра, или потърсете
медицинска помощ, ако имате някакви необичайни признаци на кървене, включително:
• главоболие, замаяност или слабост
• изкашляне на кръв или кръвни съсиреци
• повръщано, в което има кръв или повръщано, което прилича на „утайка от кафе”
• червени или черни изпражнения, които приличат на катран
Очни проблеми (проблеми със зрението)
Mekinist може да причини очни проблеми. Mekinist не се препоръчва, ако някога сте имали
запушване на вената, през която се оттича кръвта от окото (оклузия на ретиналната вена).
Вашият лекар може да препоръча да Ви се направи очен преглед преди да приемете и докато
приемате Mekinist. Вашият лекар може да Ви каже да спрете да приемате Mekinist или да Ви
насочи към специалист, ако развиете признаци и симптоми, свързани със зрението, които
включват:
• загуба на зрението
• зачервяване и дразнене на очите
• цветни точки в зрителното поле
• ореол (виждане на замъглени граници около предметите)
• замъглено зрение
Обрив или други кожни проблеми
Mekinist може да причини обрив или обрив, наподобяващ акне. Следвайте инструкциите на
Вашия лекар, за това какво да правите, за да помогнете да се предотврати появата на обрив.
Кажете на Вашия лекар или медицинска сестра възможно най-скоро, ако получите някой от
тези симптоми, както ако е за първи път, така и ако симптомите се влошат.
Незабавно се свържете с Вашия лекар, ако получите тежък кожен обрив с някой от следните
симптоми: мехури по кожата, мехури или язви в устата, излющване на кожата, повишена
температура, зачервяване или подуване на лицето или стъпалата на краката.
Кажете на Вашия лекар или медицинска сестра възможно най-скоро, ако получите някакъв
кожен обрив или ако имате обрив, който се влошава.
Мускулна болка
Mekinist може да причини разграждане на мускулите (рабдомиолиза), което може да доведе до
симптоми, включващи:
• мускулна болка
• тъмна урина, дължаща се на бъбречно увреждане
Проблеми с белите дробове или дишането
Mekinist може да причини възпаление на белите дробове (пневмонит или интерстициална
белодробна болест). Уведомете Вашия лекар или медицинска сестра, ако имате някакви
80
симптоми на проблеми с белите дробове или дишането, както ако е за първи път, така и ако
симптомите се влошават, включително:
• задух
• кашлица
Много чести нежелани реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 човека):
• Кожен обрив, обрив, наподобяващ акне, зачервяване на лицето, суха или сърбяща кожа
(вижте също „Обрив или други кожни проблеми” по-горе в точка 4)
• Диария
• Гадене, повръщане
• Запек
• Болка в стомаха
• Сухота в устата
• Липса на енергия или чувство за слабост или умора
• Подуване на ръцете или краката
• Необичаен косопад или изтъняване на косата
• Високо кръвно налягане (хипертония)
• Кървене от различни места в тялото, което може да е леко или сериозно
• Треска (висока температура)
• Кашлица
• Задух
Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 човека):
• Възпаление на космените фоликули в кожата
• Кожен обрив с мехурчета, пълни с гной (вижте също „Обрив или други кожни
проблеми” по-горе в точка 4)
• Зачервяване или напукване на кожата
• Инфекция на кожата (целулит)
• Нарушения на ноктите като промени в нокътното легло, болка в ноктите, инфекция и
оток на кожичките около ноктите
• Зачервени, болезнени ръце и крака
• Кървене от носа
• Дехидратация (обезводняване)
• Възпаление на устата или язви в устата, възпаление на лигавиците
• Възпаление на белите дробове (пневмонит или интерстициална белодробна болест)
• Оток на лицето, локализирано подуване на тъканите
• Оток около очите
• Замъглено зрение
• Проблеми със зрението (вижте също „Очни проблеми” по-горе в точка 4)
• Промени в изпомпването на кръв от сърцето (левокамерна дисфункция) (вижте също
„Сърдечни проблеми” по-горе в точка 4)
• Отклонения в резултатите от кръвни изследвания на черния дроб, намален брой червени
кръвни клетки (анемия), отклонения в резултатите от изследвания на креатин
фосфокиназа, ензим, който се среща главно в сърцето, мозъка и скелетните мускули
• Алергична реакция (свръхчувствителност)
Нечести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 100 човека):
• Запушване на вената, през която се оттича кръвта от окото (оклузия на ретиналната вена)
(вижте също „Очни проблеми” по-горе в точка 4)
• Оток на окото, причинен от изтичане на течност (хориоретинопатия) (вижте също „Очни
проблеми” по-горе в точка 4)
81
• Разграждане на мускули, което може да причини мускулна болка и увреждане на
бъбреците (рабдомиолиза)
• Оток на нервите в задната част на окото (папилоедем) (вижте също „Очни проблеми”
по-горе в точка 4)
• Отлепване на светлочувствителния слой в задната част на окото (ретината) от
поддържащите я слоеве (отлепване на ретината) (вижте също „Очни проблеми” по-горе в
точка 4).
• Сърцето изпомпва кръв по-малко ефикасно, което води до задух, силна умора и подуване
на глезените и краката (сърдечна недостатъчност)
Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар,
медицинска сестра или фармацевт. Това включва всички възможни неописани в тази
листовка нежелани реакции.
Съобщаване на нежелани реакции
Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар, медицинска
сестра или фармацевт. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани
реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за
съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете
своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.
5. Как да съхранявате Mekinist
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху бутилката и картонената
опаковка след „Годен до”. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.
Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Съхранявайте бутилката плътно затворена. Бутилката съдържа сушител в малък цилиндричен
контейнер. Не изваждайте и не поглъщайте сушителя.
Бутилката не трябва да се държи извън хладилник за повече от 30 дни.
Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.
Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези
мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.
6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация
Какво съдържа Mekinist
– Активното вещество е траметиниб. Всяка филмирана таблетка съдържа траметиниб
диметилсулфоксид, еквивалентен на 0,5 mg, 1 mg или 2 mg траметиниб.
– Другите съставки са
– Таблетка: манитол (E421), микрокристална целулоза (E460), хипромелоза (E464),
кроскармелоза натрий (E468), магнезиев стеарат (E470b), натриев лаурилсулфат и
колоиден силициев диоксид (E551).
– Филмово покритие: хипромелоза (E464), титанов диоксид (E171),
полиетиленгликол, жълт железен оксид (E172) (за таблетки от 0,5 mg),
полисорбат 80 (E433) и червен железен оксид (E172) (за таблетки от 2 mg).
82
Как изглежда Mekinist и какво съдържа опаковката
Mekinist 0,5 mg филмирани таблетки са жълти, модифицирано-овални, двойноизпъкнали
таблетки с вдлъбнато релефно означение „GS” от едната страна и „TFC” от другата.
Mekinist 1 mg филмирани таблетки са бели, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с вдлъбнато
релефно означение „GS” от едната страна и „LHE” от другата.
Mekinist 2 mg филмирани таблетки са розови, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с вдлъбнато
релефно означение „GS” от едната страна и „HMJ” от другата.

Филмираните таблетки се предлагат в непрозрачни, бели бутилки от полиетилен с висока
плътност (HDPE), с полипропиленови запушалки на винт.
В бутилките има също и сушител силикагел в малък цилиндричен контейнер. Сушителят
трябва да се съхранява вътре в бутилката и не трябва да се поглъща.

Една бутилка съдържа 7 или 30 таблетки.

   Send article as PDF