1 ПРИЛОЖЕНИЕ I КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

2 Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8. 1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ LENVIMA 4 mg твърди капсули LENVIMA 10 mg твърди капсули 2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ LENVIMA 4 mg твърди капсули Всяка твърда капсула съдържа 4 mg ленватиниб (lenvatinib) (под формата на мезилат).

LENVIMA 10 mg твърди капсули Всяка твърда капсула съдържа 10 mg ленватиниб (lenvatinib) (под формата на мезилат). За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1. 3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА Твърда капсула LENVIMA 4 mg твърди капсули Жълтеникаво-червено тяло и жълтеникаво-червено капаче, с дължина приблизително 14,3 mm, маркирана с черно мастило с „Є“ върху капачето и „LENV 4 mg“ върху тялото. LENVIMA 10 mg твърди капсули Жълто тяло и жълтеникаво-червено капаче, с дължина приблизително 14,3 mm, маркирана с черно мастило с „Є“ върху капачето и „LENV 10 mg“ върху тялото.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ 4.1 Терапевтични показания LENVIMA е показан за лечение на възрастни пациенти с прогресиращ, локално напреднал или метастатичен, диференциран (папиларен/фоликуларен/Hürthle-клетъчен) карцином на щитовидната жлеза (ДКЩЖ), рефрактерен на радиоактивен йод (РАЙ). 4.2 Дозировка и начин на приложение Лечението с LENVIMA трябва да се започне и да се наблюдава от медицински специалист с опит в онкотерапията.

Дозировка Препоръчителната дневна доза ленватиниб е 24 mg (две капсули от 10 mg и една капсула от 4 mg), приемана веднъж дневно. Дневната доза трябва да се модифицира според нуждите съгласно плана за управление на съотношението доза/токсичност. 3 Ако пациентът пропусне доза и тя не може да се приеме в рамките на 12 часа, тогава тази доза трябва да се пропусне и следващата доза трябва да се приеме в обичайното време на приложение.

Лечението трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или докато възникне неприемлива токсичност. Оптимално медицинско лечение за гадене, повръщане и диария трябва да се започне преди всяко прекъсване на терапията с ленватиниб или намаляване на дозата; стомашно-чревната токсичност трябва да се лекува активно, за да се намали рискът от развитие на бъбречно увреждане или недостатъчност (вж. точка 4.4 Бъбречна недостатъчност и увреждане). Корекция на дозата Лечението на някои нежелани реакции може да налага прекъсване на приема, корекция на дозата или спиране на терапията с ленватиниб (вж. точка 4.4). Леките до умерено тежки нежелани реакции (напр. степен 1 или 2) по правило не налагат прекъсване на приема на ленватиниб, освен ако не са непоносими за пациента въпреки оптималното лечение. Тежките (напр. степен 3) или непоносими нежелани реакции налагат прекъсване на приема на ленватиниб до подобрение на реакцията до степен 0-1 или до изходното ниво.

При свързана с ленватиниб токсичност (вж. Таблица 1), при отшумяване/подобрение на нежелана реакция до степен 0-1 или до изходното ниво лечението трябва да се възобнови с понижена доза ленватиниб, както се предлага в Таблица 2. Лечението трябва да се прекрати в случай на животозастрашаващи реакции (напр. степен 4) с изключение на отклонения в лабораторните показатели, които не се смятат за животозастрашаващи и трябва да се лекуват като тежки реакции (напр. степен 3).

Степените се основават на общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) на Националния институт по ракови заболявания (NCI) на САЩ. Таблица 1 Нежелани реакции, изискващи модификация на дозата ленватиниб Нежелана реакция Тежест Действие Намаляване на дозата и възобновяване на приложението на ленватиниб Хипертония Степен 3 (въпреки оптимална антихипертензивна терапия Да се прекъсне Отшумява до степен 0, 1 или 2. Вижте подробните указания в Таблица 3 в точка 4.4. Степен 4 Да се спре Да не се възобновява Протеинурия ≥ 2 g/24 часа Да се прекъсне Отшумява до по-малко от 2 g/24 часа. Нефротичен синдром ––- Да се спре Да не се възобновява Бъбречно увреждане или недостатъчност Степен 3 Да се прекъсне Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво. Степен 4* Да се спре Да не се възобновява Сърдечна дисфункция Степен 3 Да се прекъсне Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво. Степен 4 Да се спре Да не се възобновява 4 Таблица 1 Нежелани реакции, изискващи модификация на дозата ленватиниб Нежелана реакция Тежест Действие Намаляване на дозата и възобновяване на приложението на ленватиниб PRES/RPLS Всяка степен Да се прекъсне Да се обмисли възобновяване с понижена доза, ако отшуми до степен 0-1. Хепатотоксичност Степен 3 Да се прекъсне Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво. Степен 4* Да се спре Да не се възобновява Артериална тромбоемболия Всяка степен Да се спре Да не се възобновява Хеморагия Степен 3 Да се прекъсне Отшумява до степен 0-1. Степен 4 Да се спре Да не се възобновява Стомашно-чревна перфорация или фистула Степен 3 Да се прекъсне Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво.

Степен 4 Да се спре Да не се възобновява Фистула, различна от стомашно-чревна Степен 4 Да се спре Да не се възобновява Удължаване на QT интервала >500 ms Да се прекъсне Отшумява до <480 ms или до изходното ниво Диария Степен 3 Да се прекъсне Отшумява до степен 0-1 или до изходното ниво. Степен 4 (въпреки медицинското лечение) Да се спре Да не се възобновява *Лабораторни отклонения степен 4, преценени като неживотозастрашаващи, могат да бъдат лекувани като тежки реакции (напр. степен 3) Таблица 2 Модификации на дозата от препоръчителната дневна доза ленватинибa Дозово ниво Дневна доза Брой капсули Препоръчителна дневна доза 24 mg перорално веднъж дневно Две капсули от 10 mg плюс една капсула от 4 mg

Първо понижение на дозата 20 mg перорално веднъж дневно Две капсули от 10 mg Второ понижение на дозата 14 mg перорално веднъж дневно Една капсула от 10 mg плюс една капсула от 4 mg Трето понижение на дозата 10 mg перорално веднъж дневноa Една капсула от 10 mg a: Допълнителните понижения на дозата трябва да се обмислят за всеки отделен пациент, тъй като има ограничени данни за дози под 10 mg. 5 Специални популации

Изглежда, че пациентите на възраст ≥75 години от азиатски произход със съпътстващи заболявания (напр. хипертония и чернодробно или бъбречно увреждане) или с телесно тегло под 60 kg имат намалена поносимост към ленватиниб (вж. точка 4.8 Други специални популации).

Всички пациенти освен тези с тежко чернодробно или бъбречно увреждане (вж. по-долу) трябва да започнат лечението с препоръчителната доза от 24 mg, след което дозата трябва допълнително да се коригира въз основа на индивидуалната поносимост. Пациенти с хипертония Кръвното налягане трябва да бъде добре контролирано преди лечението с ленватиниб и трябва да се проследява редовно по време на лечението (вж. точка 4.4). Вижте също точка 4.8 Други специални популации.

Пациенти с чернодробно увреждане Не са необходими корекции на началната дозата въз основа на чернодробната функция при пациенти с леко (Child-Pugh A) или умерено тежко (Child-Pugh B) чернодробно увреждане. При пациенти с тежко (Child-Pugh C) чернодробно увреждане препоръчителната начална доза е 14 mg, приемана веднъж дневно. Може да са необходими допълнителни корекции на дозата въз основа на индивидуалната поносимост. Вижте също точка 4.8 Други специални популации. Пациенти с бъбречно увреждане Не са необходими корекции на началната доза въз основа на бъбречната функция при пациенти с леко или умерено тежко бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане препоръчителната начална доза е 14 mg, приемана веднъж дневно. Може да са необходими допълнителни корекции на дозата въз основа на индивидуалната поносимост.

Пациенти с терминална бъбречна недостатъчност не са проучвани и затова не се препоръчва употребата на ленватиниб при тези пациенти. Вижте също точка 4.8 Други специални популации. Пациенти в старческа възраст Не е необходима корекция на началната доза въз основа на възрастта. Има ограничени данни за употребата при пациенти на възраст ≥75 години (вж. също точка 4.8 Други специални популации).

Педиатрична популация Ленватиниб не трябва да се използва при деца под 2-годишна възраст поради съображения за безопасност, установени в проучвания при животни (вж. точка 5.3). Безопасността и ефикасността на ленватиниб при деца на възраст от 2 до < 18 години все още не са установени (вж. точка 5.1).

Липсват данни. Расова принадлежност Не е необходима корекция на началната доза въз основа на расовата принадлежност (вж. точка 5.2). Има ограничени данни за употребата при пациенти с етнически произход, различен от бялата раса или азиатски (вж. също точка 4.8 Други специални популации). Начин на приложение Ленватиниб е за перорално приложение. Капсулите трябва да се приемат приблизително по едно и също време всеки ден със или без храна (вж. точка 5.2). Капсулите трябва да се поглъщат цели с вода.

Обгрижващите лица не трябва да отварят капсулата, за да се избегне многократна експозиция на съдържанието на капсулата. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Кърмене (вж. точка 4.6). 6 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Хипертония При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава за хипертония, настъпваща обикновено рано в хода на лечението (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции).

Кръвното налягане (КН) трябва да бъде добре контролирано преди лечение с ленватиниб и ако е известно, че пациентите са хипертоници, те трябва да бъдат на стабилна доза антихипертензивна терапия за най-малко една седмица преди лечението с ленватиниб. Ранното откриване и ефективното лечение на хипертонията са важни за свеждане до минимум на необходимостта от прекъсване и понижение на дозата ленватиниб. Приложение на антихипертензивни средства трябва да се започне веднага, щом се потвърди повишено КН.

КН трябва да се проследява след 1 седмица лечение с ленватиниб, после на всеки 2 седмици през първите 2 месеца, а след това ежемесечно. Изборът на антихипертензивно лечение трябва да бъде индивидуализиран спрямо клиничните обстоятелства при пациента и да следва стандартната медицинска практика. При лица, които преди това са били нормотензивни, трябва да се започне монотерапия с един от класовете антихипертензивни средства, когато се констатира повишено КН. При пациентите, които вече са на антихипертензивни лекарства, дозата на прилаганото средство може да бъде повишена, ако е уместно, или трябва да се добави едно или повече средства от друг клас антихипертензивни лекарства.

Когато е необходимо, хипертонията трябва да се лекува както е препоръчано в Таблица 3. Таблица 3 Препоръчително лечение на хипертонията Ниво на кръвното налягане (КН) Препоръчително действие Систолно КН ≥140 mmHg до <160 mmHg или диастолно КН ≥90 mmHg до <100 mmHg Да се продължи ленватиниб и да се започне антихипертензивна терапия, ако все още не се приема. ИЛИ Да се продължи ленватиниб и да се повиши дозата на текущата антихипертензивна терапия или да се започне допълнителна антихипертензивна терапия.

Систолно КН ≥160 mmHg или диастолно КН ≥100 mmHg, независимо от оптималната антихипертензивна терапия 1. Да се спре временно ленватиниб. 2. Когато систолното КН ≤150 mmHg, диастолното КН ≤95 mmHg и пациентът е бил на стабилна доза антихипертензивна терапия за поне 48 часа, да се започне отново ленватиниб с понижена доза (вж. точка 4.2). Животозастрашаващи последствия (малигнена хипертония, неврологичен дефицит или хипертонична криза) Показана е спешна интервенция. Да се спре ленватиниб и да се започне подходящо медицинско лечение. Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да използват високо ефективна контрацепция, докато приемат ленватиниб и в продължение на един месец след спиране на лечението (вж. точка 4.6). Понастоящем не е известно дали ленватиниб увеличава риска от тромбоемболични събития, когато е комбиниран с перорални контрацептиви.

Протеинурия При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава за протеинурия, обикновено настъпваща рано в хода на лечението (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Белтъкът в урината трябва да се проследява редовно. Ако чрез лентовия тест се открие протеинурия ≥2+, може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2). Ленватиниб трябва да се спре в случай на нефротичен синдром.

Бъбречна недостатъчност и увреждане При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават случаи на бъбречно увреждане и бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Определеният основен рисков фактор е дехидратацията и/или хиповолемията поради стомашно-чревна токсичност. Стомашно-чревната токсичност трябва да се лекува активно, за да се понижи рискът от развитие на бъбречно увреждане или бъбречна недостатъчност.

Може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2). Ако пациентите имат тежко бъбречно увреждане, началната доза ленватиниб трябва да бъде коригирана (вж. точки 4.2 и 5.2). Сърдечна дисфункция При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават сърдечна недостатъчност (<1%) и намалена левокамерна фракция на изтласкване (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Пациентите трябва да се проследяват за клинични симптоми или признаци на сърдечна декомпенсация, тъй като може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2). Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/Синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS) При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES, известен също като RPLS) (<1%; вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). PRES е неврологично заболяване, което може да се прояви като главоболие, гърчове, летаргия, обърканост, променена психична функция, слепота и други зрителни или неврологични нарушения. Възможно е наличие на лека до тежка хипертония. Необходимо е магнитно-резонансно изследване, за да се потвърди диагнозата на PRES. Трябва да се вземат подходящи мерки за контрол на кръвното налягане (вж. точка 4.4 Хипертония). При пациентите с признаци или симптоми на PRES може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2). Хепатотоксичност Най-често съобщаваните, свързани с черния дроб, нежелани реакции при пациенти, лекувани с ленватиниб, включват повишение на аланин аминотрансферазата, повишение на аспартат аминотрансферазата и повишение на билирубина в кръвта.

При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават чернодробна недостатъчност и остър хепатит (<1%; вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Случаите на чернодробна недостатъчност обикновено се съобщават при пациенти с прогресиращи чернодробни метастази. Чернодробните функционални тестове трябва да се проследяват преди започване на лечението, после на всеки 2 седмици през първите 2 месеца и след това ежемесечно по време на лечението. В случай на хепатотоксичност може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2). Ако пациентите имат тежко чернодробно увреждане, началната доза ленватиниб трябва да се коригира (вж. точки 4.2 и5.2).

Артериална тромбоемболия При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават случаи на артериална тромбоемболия (мозъчно-съдов инцидент, транзиторна исхемична атака и миокарден инфаркт (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Ленватиниб не е проучван при пациенти, които са имали артериална тромбоемболия в рамките на предходните 6 месеца и затова трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти. Решението за лечение трябва да се вземе въз основа на оценката полза/риск за отделния пациент.

Ленватиниб трябва да се спре след артериално тромботично събитие. Хеморагия Сериозно, свързано с тумор кървене, включително хеморагични събития с летален изход, възниква при клиничните изпитвания и се съобщава от постмаркетинговия опит (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). При постмаркетинговото наблюдение сериозни и летални хеморагии от каротидната артерия се срещат по-често при пациенти с анапластичен тироиден карцином (АТК), отколкото при ДКЩЖ или други видове тумори.

Степента на туморна инвазия/инфилтрация в главни кръвоносни съдове (напр. каротидната артерия) трябва да се има предвид поради потенциалния риск от тежка хеморагия, свързан със свиването/некрозата на тумора след терапията с ленватиниб. Някои случаи на кървене възникват вторично при свиване на тумора и образуване на фистула, напр. трахео-езофагеални фистули. Летални случаи на вътречерепна хеморагия се съобщават при някои пациенти със или без мозъчни метастази. Съобщава се и за кървене на места, различни от мозъка (напр. в трахеята, в корема, в белите дробове). В случай на кървене може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2, Таблица 2).

Стомашно-чревна перфорация и образуване на фистула При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщават случаи на стомашно-чревна перфорация или фистули (вж. точка 4.8). В повечето случаи стомашно-чревната перфорация и фистулите настъпват при пациенти с рискови фактори като предхождаща хирургична намеса или лъчетерапия. В случай на стомашно-чревна перфорация или фистула може да се наложи прекъсване, корекция на дозата или спиране на лечението (вж. точка 4.2). Фистула, различна от стомашно-чревна Пациентите могат да са с повишен риск от развитие на фистули, когато се лекуват с ленватиниб. Случаи на образуване или уголемяване на фистули, които засягат други части на тялото, различни от стомаха или червата, се наблюдават в клиничните изпитвания и при постмаркетинговия опит (напр. фистули на трахеята, трахео-езофагеални фистули, на хранопровода, кожни фистули и фистули на женския генитален тракт). Предхождащи хирургични операции и лъчелечение може бъдат допринасящи рискови фактори. Ленватиниб не трябва да се започва при пациенти с фистула, за да се избегне влошаване, и ленватиниб трябва да се прекрати окончателно при пациенти със засягане на хранопроводния или трахеобронхиалния тракт и всякаква фистула степен 4 (вж. точка 4.2). Има ограничена информация за прилагането на прекъсване или намаляване на дозата при лечението на други събития, но в някои случаи се наблюдава влошаване и трябва да се подхожда предпазливо. Ленватиниб може да повлияе негативно процеса на зарастване на рани, както и други средства от същия клас. Удължаване на QT интервала При пациентите, лекувани с ленватиниб, се съобщава по-висока честота на удължаване на QT/QTc интервала, отколкото при пациентите, лекувани с плацебо (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Електрокардиограмите трябва да се проследяват при всички пациенти със специално внимание към онези с синдром на вроден удължен QT интервал, 9 застойна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии и тези, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала, включително антиаритмични средства клас Ia и III. Ленватиниб трябва да се прекъсне в случай на развитие на удължаване на QT интервала поголямо от 500 ms. Ленватиниб трябва да се поднови с понижена доза, когато удължаването на QTc отшуми до < 480 ms или до изходното ниво. Електролитните нарушения като хипокалиемия, хипокалциемия или хипомагнезиемия увеличават риска от удължаване на QT интервала, следователно електролитните нарушения трябва да се проследяват и коригират при всички пациенти преди започване на лечението. По време на лечението трябва да се помисли за периодично проследяване на ЕКГ и електролитите (магнезий, калий и калций). Нивата на калция в кръвта трябва да се проследяват най-малко всеки месец и калций трябва да се добавя според нуждите по време на лечението с ленватиниб. Дозата ленватиниб трябва да се прекъсне или коригира според нуждите в зависимост от тежестта, наличието на изменения в ЕКГ и персистирането на хипокалциемията. Нарушение на супресията на тиреостимулиращия хормон/тироидна дисфункция При пациенти, лекувани с ленватиниб, се съобщава за хипотиреоидизъм (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Тироидната функция трябва да се проследява преди започване и периодично по време на цялото лечение с ленватиниб. Хипотиреоидизмът трябва да се лекува в съответствие със стандартната медицинска практика, за да се поддържа еутиреоидно състояние. Ленватиниб нарушава екзогенната супресия на щитовидната жлеза (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Нивата на тиреостимулиращия хормон (TSH) трябва да се проследяват редовно и приложението на тиреоиден хормон трябва да се коригира, за да се достигнат подходящите нива на TSH според терапевтичната цел за пациента. Диария Диария се съобщава често при пациенти, лекувани с ленватиниб, като обикновено възниква рано в хода на лечението (вж. точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Трябва да се приложи незабавно медицинско лечение за диария, за да се предотврати дехидратация. Ленватиниб трябва да се спре в случай на персистиране на диария степен 4 въпреки медицинското лечение. Специални популации Има ограничени данни за пациенти с етнически произход, различен от бялата раса или азиатски, и при пациенти на възраст ≥75 години. Ленватиниб трябва да се прилага с повишено внимание при такива пациенти, като се има предвид намалената поносимост към ленватиниб при пациенти от азиатски произход и болни в старческа възраст (вж. точка 4.8 Други специални популации). Липсват данни за употребата на ленватиниб непосредствено след сорафениб или други противоракови лечения и може да съществува потенциален риск за допълнителна токсичност, ако няма подходящ период на очистване между леченията. Минималният период на очистване при клиничните проучвания е 4 седмици. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Ефект на други лекарствени продукти върху ленватиниб Химиотерапевтични средства Едновременното приложение на ленватиниб, карбоплатин и паклитаксел няма значимо въздействие върху фармакокинетиката на което и да е от тези 3 вещества. 10 Ефект на ленватиниб върху други лекарствени продукти Липсват данни, които могат да се използват за изключване на риска, че ленватиниб може да бъде индуктор на CYP3A4 или P-gp в стомашно-чревния тракт. Това може потенциално да доведе до понижена експозиция на перорални субстрати на CYP3A4/P-gp. Това трябва да се има предвид, ако се прилагат едновременно перорални субстрати на CYP3A4/P-gp, за които е много важно да се запази ефикасността. Следователно, субстратите на CYP3A4, за които е известно, че имат тесен терапевтичен индекс (напр. астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или ерго алкалоиди (ерготамин, дихидроерготамин)), трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, получаващи ленватиниб. Перорални контрацептиви Понастоящем не е известно дали ленватиниб може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви, затова жените, използващи перорални хормонални контрацептиви, трябва да добавят и бариерен метод (вж. точка 4.6). 4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Жени с детероден потенциал Жените с детероден потенциал трябва да избягват забременяване и да използват високо ефективна контрацепция по време на лечението с ленватиниб и най-малко един месец след завършване на лечението. Понастоящем не е известно дали ленватиниб може да намали ефективността на хормоналните контрацептиви, затова жените, използващи перорални хормонални контрацептиви, трябва да добавят и бариерен метод. Бременност Липсват данни от употребата на ленватиниб при бременни жени. Ленватиниб е ембриотоксичен и тератогенен, когато е прилаган на плъхове и зайци (вж. точка 5.3). Ленватиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не е категорично необходимо, и то след внимателно обмисляне на нуждите на майката и риска за плода. Кърмене Не е известно дали ленватиниб се екскретира в кърмата. Ленватиниб и неговите метаболити се екскретират в млякото при плъхове (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените или кърмачетата и затова ленватиниб е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3). Фертилитет Ефекти при хората не са известни. Наблюдавана е обаче тестикуларна и овариална токсичност при плъхове, кучета и маймуни (вж. точка 5.3). 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Ленватиниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради нежелани ефекти като умора и замаяност. Пациентите, които почувстват тези симптоми, трябва да бъдат предпазливи, когато шофират или работят с машини. 11 4.8 Нежелани лекарствени реакции Обобщение на профила на безопасност Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (настъпващи при ≥30% от пациентите) са хипертония (68,6%), диария (62,8%), понижен апетит (51,5%), загуба на тегло (49,1%), умора (45,8%), гадене (44,5%), протеинурия (36,9%), стоматит (35,8%), повръщане (34,5%), дисфония (34,1%), главоболие (34,1%) и синдром на палмарно-плантарна еритродисестезия (PPE) (32,7%). Хипертонията и протеинурията обикновено се проявяват рано по време на лечението с ленватиниб (вж. точки 4.4 и 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции). Повечето нежелани реакции степен 3 до 4 настъпват през първите 6 месеца от лечението с изключение на диарията, която настъпва в целия ход на лечението, и загубата на тегло, която обикновено кумулира с времето. Най-значимите сериозни нежелани реакции са бъбречна недостатъчност и увреждане (2,4%), артериална тромбоемболия (3,9%), сърдечна недостатъчност (0,7%), вътречерепна туморна хеморагия (0,7%), PRES / RPLS (0,2%),чернодробна недостатъчност (0,2%) и артериална тромбоемболия (мозъчно-съдов инцидент (1,1%), транзиторна исхемична атака (0,7%) и миокарден инфаркт (0,9%). При 452 пациенти с РАЙ-рефрактерен ДКЩЖ понижаването на дозата и спирането на приема са действията, предприети при нежелана реакция съответно при 63,1% и 19,5% от пациентите. Нежеланите реакции, които най-често водят до понижаване на дозата (при ≥5% от пациентите), са хипертония, протеинурия, диария, умора, PPE, загуба на тегло и понижен апетит. Нежеланите реакции, които най-често водят до спиране на ленватиниб, са протеинурия, астения, хипертония, мозъчно-съдов инцидент, диария и белодробен емболизъм. Списък на нежеланите реакции в табличен вид Таблица 4 показва категориите по честота на нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания. Честотите се дефинират като:  Много чести (≥1/10)  Чести (≥1/100 до <1/10)  Нечести (≥1/1 000 до <1/100)  С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) За всяка категория по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляване на тяхната сериозност. Таблица 4 Нежелани реакции, съобщавани при пациентите в клиничните проучвания Системо-органен клас (терминология по MedDRA* ) Много чести Чести Нечести С неизвестна честота Инфекции и инфестации Инфекция на пикочните пътища Перинеален абсцес Нарушения на кръвта и лимфната система Тромбоцитопенияa Лимфопенияa Спленален инфаркт Нарушения на ендокринната система Хипотиреоидизъм Повишен тиреостимулиращ хормон в кръвта‡ 12 Системо-органен клас (терминология по MedDRA* ) Много чести Чести Нечести С неизвестна честота Нарушения на метаболизма и храненето Хипокалциемия‡ Хипокалиемия Загуба на тегло Понижен апетит Дехидратация Хипомагнезиемияб Хиперхолестеролемияб Психични нарушения Безсъние Нарушения на нервната система Замаяност Главоболие Дисгеузия Мозъчно-съдов инцидент Синдром на постериорна обратима енцефалопатия Монопареза Транзиторна исхемична атака Сърдечни нарушения Миокарден инфарктв,† Сърдечна недостатъчност Удължен QT интервал на електрокардиогра мата Понижена фракция на изтласкване Съдови нарушения Хеморагия г, †,‡ Хипертония д,‡ Хипотония Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Дисфония Белодробен емболизъм† Стомашно-чревни нарушения Диария Стомашно-чревни и коремни болкие Повръщане Гадене Възпаление на устатаж Болка в устатаз Запек Диспепсия Сухота в устата Анална фистула Флатуленция Повишена липаза Повишена амилаза Панкреатит 13 Системо-органен клас (терминология по MedDRA* ) Много чести Чести Нечести С неизвестна честота Хепатобилиарни нарушения Повишена аспартатаминотрансфераза ‡ Хипоалбуминемия ‡ Повишена аланинаминотрансфераза‡ Повишена алкална фосфатаза в кръвта Патологична чернодробна функция Повишена гамаглутамилтрансфер аза Повишен билирубин в кръвта ‡ Холецистит Хепатоцелуларно увреждане/хепатит и Нарушения на кожата и подкожната тъкан Синдром на палмарноплантарна еритродисестезия Обрив Алопеция Хиперкератоза Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан Болка в гърба Артралгия Миалгия Болка в крайниците Мускуло-скелетна болка Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Протеинурия‡ Случаи на бъбречна недостатъчностй, † Бъбречно увреждане Повишен креатинин в кръвта Повишена урея в кръвта Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Умора Астения Периферни отоци Неразположение Фистула, различна от стомашночревнаk * : Медицински речник за регулаторна дейност (MedDRA) версия 16.1. Предпочитаните термини са приравнени към СОК, който е най-близък до таргетния орган. † : Включва събития с летален изход. ‡: Вижте точка 4.8 Описание на подбрани нежелани реакции за допълнително охарактеризиране. Следните термини са комбинирани: 14 a: Тромбоцитопения включва тромбоцитопения и понижен брой тромбоцити. Лимфопения включва лимфопения и понижен брой лимфоцити. б: Хипомагнезиемия включва хипомагнезиемия и понижен магнезий в кръвта. Хиперхолестеролемия включва хиперхолестеролемия и повишен холестерол в кръвта. в: Миокарден инфаркт включва миокарден инфаркт и остър миокарден инфаркт. г: Хеморагия включва: епистаксис, хемоптиза, хематурия, контузия, хематохезия, кървене от венците, петехии, белодробна хеморагия, ректална хеморагия, наличие на кръв в урината, хематом, вагинална хеморагия, конюнктивална хеморагия, хемороидална хеморагия, вътречерепна туморна хеморагия, ларингеална хеморагия, екхимози, повишена склонност към образуване на синини, хеморагия след процедури, пурпура, кожна хеморагия, руптурирала аневризма, артериална хеморагия, очна хеморагия, стомашна хеморагия, хеморагичен гастродуоденит, стомашно-чревна хеморагия, хематемеза, хеморагия, хеморагичен инсулт, мелена, метрорагия, кървене от нокътното ложе, плеврална хеморагия, постменопаузална хеморагия, хеморагичен проктит, бъбречен хематом, спленална хеморагия, сплинтер хеморагии, субарахноидна хеморагия, трахеална хеморагия, туморна хеморагия. д: Хипертония включва: хипертония, хипертонична криза, повишено диастолно кръвно налягане и повишено кръвно налягане. е: Стомашно-чревна и коремна болка включват: коремен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, коремна болезненост, епигастрален дискомфорт и стомашно-чревна болка. ж: Възпалението на устата включва: афтозен стоматит, стоматит, глосит, улцерации в устата и лигавично възпаление. з: Болката в устата включва: болка в устата, глосодиния и орофарингеална болка. и: Хепатоцелуларно увреждане и хепатит включват: лекарствено-индуцирано чернодробно увреждане, чернодробна стеатоза и холестатично чернодробно увреждане. й: Случаите на бъбречна недостатъчност включват: остра преренална недостатъчност, бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност и бъбречна тубулна некроза. к: Фистула, различна от стомашно-чревна, включва случаи на фистула, възникваща извън стомаха и червата, като например на трахеята, трахео-езофагеална фистула, на хранопровода, фистула на женския генитален тракт и кожна фистула Описание на подбрани нежелани реакции Хипертония (вж. точка 4.4) В основното фаза 3 изпитване SELECT (вж. точка 5.1) хипертония (включително хипертония, хипертонична криза, повишено диастолно кръвно налягане и повишено кръвно налягане) се съобщава при 72,8% от лекуваните с ленватиниб пациенти и при 16,0% от пациентите в лекуваната с плацебо група. Медианата на времето до проявата при лекуваните с ленватиниб пациенти е 16 дни. Реакции степен 3 или по-висока (включително 1 реакция степен 4) настъпват при 44,4% от лекуваните с ленватиниб пациенти в сравнение с 3,8% от лекуваните с плацебо пациенти. Повечето случаи се възстановяват или отшумяват след прекъсване на приема или понижение на дозата, което се случва при съответно 13,0% и 13,4% от пациентите. При 1,1% от пациентите хипертонията води до окончателно спиране на лечението. Протеинурия (вж. точка 4.4) В основното фаза 3 изпитване SELECT (вж. точка 5.1) протеинурия се съобщава при 33,7% от лекуваните с ленватиниб пациенти и при 3,1% от пациентите в групата, лекувана с плацебо. Медианата на времето до проявата е 6,7 седмици. Реакции степен 3 настъпват при 10,7% от лекуваните с ленватиниб пациенти и при нито един от лекуваните с плацебо пациенти. Повечето случаи завършват с възстановяване или с отшумяване след прекъсване на приема или понижение на дозата, което се случва при съответно 16,9% и 10,7% от пациентите. Протеинурията води до окончателно спиране на лечението при 0,8% от пациентите. Бъбречна недостатъчност и увреждане (вж. точка 4.4) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) 5,0% от пациентите развиват бъбречна недостатъчност, а 1,9% развиват бъбречно увреждане (3,1% от пациентите имат степен ≥ 3 15 събитие на бъбречна недостатъчност или увреждане). В групата на плацебо 0,8% от пациентите развиват бъбречна недостатъчност или увреждане (0,8% са степен ≥ 3). Сърдечна дисфункция (вж. точка 4.4) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) понижена фракция на изтласкване/сърдечна недостатъчност се съобщава при 6,5% от пациентите (1,5% са степен ≥ 3) в групата, лекувана с ленватиниб, и при 2,3% в групата на плацебо (никой не е степен ≥ 3). Синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES)/Синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS) (вж. точка 4.4) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) има едно събитие на PRES (степен 2) в групата, лекувана с ленватиниб, и никакви съобщения в групата на плацебо. Измежду 1 166 пациенти, лекувани с ленватиниб, има 4 случая (0,3%) на PRES (0,3% са степен 3 или 4), като всичките отшумяват след лечението и/или прекъсване на приложението, или окончателно спиране на лечението. Хепатотоксичност (вж. точка 4.4) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) най-често съобщаваните, свързани с черния дроб нежелани реакции са хипоалбуминемия (9,6% ленватиниб спрямо 1,5% плацебо) и повишение на нивата на чернодробните ензими, включително повишение на аланин аминотрансферазата (7,7% ленватиниб спрямо 0 плацебо), аспартат аминотрансферазата (6,9% ленватиниб спрямо 1,5% плацебо) и билирубина в кръвта (1,9% ленватиниб спрямо 0 плацебо). Медианата на времето до проявата на чернодробните реакции при лекуваните с ленватиниб пациенти е 12,1 седмици. Свързаните с черния дроб реакции степен 3 или по-висока (включително 1 случай на чернодробна недостатъчност степен 5) настъпват при 5,4% от лекуваните с ленватиниб пациенти в сравнение с 0,8% при лекуваните с плацебо пациенти. Свързаните с черния дроб реакции водят до прекъсване и понижение на дозата при съответно 4,6% и 2,7% от пациентите и до окончателно спиране при 0,4%. Измежду 1 166 пациенти, лекувани с ленватиниб, има 3 случая (0,3%) на чернодробна недостатъчност, всичките с летален изход. Единият е при пациент без чернодробни метастази. Има също и един случай на остър хепатит при пациент без чернодробни метастази. Артериална тромбоемболия (вж. точка 4.4) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) събития на артериална тромбоемболия се съобщават при 5,4% от пациентите, лекувани с ленватиниб, и 2,3% от пациентите в групата на плацебо. Измежду 1 166 пациенти, лекувани с ленватиниб, има 5 случая (0,4%) на артериална тромбоемболия (3 случая на миокарден инфаркт и 2 случая на мозъчно-съдов инцидент) с летален изход. Хеморагия (вж. точка 4.4) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) хеморагии се съобщават при 34,9% (1,9% са степен ≥ 3) от лекуваните с ленватиниб пациенти спрямо 18,3% (3,1% са степен ≥ 3) от лекуваните с плацебо пациенти. Реакциите, които настъпват с честота от ≥ 0,75% над плацебо, са: епистаксис (11,9%), хематурия (6,5%), контузия (4,6%), кървене от венците (2,3%), хематохезия (2,3%), ректална хеморагия (1,5%), хематом (1,1%), хемороидална хеморагия (1,1%), ларингеална хеморагия (1,1%), петехии (1,1%) и вътречерепна туморна хеморагия (0,8%). В това изпитване има 1 случай на летална вътречерепна хеморагия сред 16 пациенти, които получават ленватиниб и имат метастази на ЦНС на изходно ниво. Медианата на времето до първата проява при лекувани с ленватиниб пациенти е 10,1 седмици. Не се наблюдават разлики между лекуваните с ленватиниб и лекуваните с плацебо пациенти в честотите на сериозните реакции (3,4% спрямо 3,8%), реакциите, водещи до преждевременно 16 спиране (1,1% спрямо 1,5%), или реакциите, водещи до прекъсване (3,4% спрямо 3,8%) или понижение на дозата (0,4% спрямо 0). Измежду 1 166 пациенти, лекувани с ленватиниб, хеморагия степен 3 или по-висока се съобщава при 2% от пациентите, 3 пациенти (0,3%) имат хеморагия степен 4, а 5 пациенти (0,4%) имат реакция степен 5, включително артериална хеморагия, хеморагичен инсулт и вътречерепна туморна хеморагия, хемоптиза и туморна хеморагия. Хипокалциемия (вж. точка 4.4 Удължаване на QT интервала) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) хипокалциемия се съобщава при 12,6% от лекуваните с ленватиниб пациенти спрямо нула случаи в рамото на плацебо. Медианата на времето до първата проява при лекувани с ленватиниб пациенти е 11,1 седмици. Реакции с тежест степен 3 или 4 настъпват при 5,0% от лекуваните с ленватиниб спрямо 0 лекувани с плацебо пациенти. Повечето реакции отшумяват след поддържащо лечение без прекъсване или понижение на дозата, което се случва при съответно 1,5% и 1,1% от пациентите. Един пациент с хипокалциемия степен 4 спира окончателно лечението. Стомашно-чревна перфорация и образуване на фистула (вж. точка 4.4) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) събития на стомашно-чревна перфорация или фистула се съобщават при 1,9% от лекуваните с ленватиниб пациенти и 0,8% от пациентите в групата на плацебо. Фистули, различни от стомашно-чревни (вж. точка 4.4) Употребата на ленватиниб се свързва със случаи на фистули, включително реакции, водещи до смърт. Съобщения за фистули, които засягат други части на тялото, различни от стомаха или червата се наблюдават при различни показания. Реакции се съобщават в различни времеви точки на лечението, вариращи от две седмици до повече от 1 година след започване на ленватиниб, с медиана на латентност около 3 месеца. Удължаване на QT интервала вж. точка 4.4) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) удължаване на QT/QTc интервала се съобщава при 8,8% от лекуваните с ленватиниб пациенти и 1,5% от пациентите в групата на плацебо. Честотата на удължаване на QT интервала с повече от 500 ms е 2% при лекуваните с ленватиниб пациенти в сравнение с липса на съобщения в групата на плацебо. Повишение на тиреостимулиращия хормон в кръвта (вж. точка 4.4 Нарушение на супресията на тиреостимулиращия хормон/тиреоидна дисфункция) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) 88% от всички пациенти имат на изходно ниво TSH по-малко или равно на 0,5 mU/l. При пациентите с нормални изходни стойности на TSH, след изходното ниво се наблюдава повишение на TSH над 0,5 mU/l при 57% от лекуваните с ленватиниб пациенти в сравнение с 14% при лекуваните с плацебо пациенти. Диария (вж. точка 4.4) В основното изпитване фаза 3 SELECT (вж. точка 5.1) диария се съобщава при 67,4% от пациентите в групата, лекувана с ленватиниб (9,2% са степен ≥ 3), и при 16,8% от пациентите в групата на плацебо (никой не е степен ≥ 3). Педиатрична популация Все още липсват клинични данни при тази популация (вж. точка 4.2). Други специални популации Старческа възраст При пациентите на възраст ≥75 години има по-голяма вероятност да получат хипертония, протеинурия, понижен апетит и дехидратация степен 3 или 4. 17 Пол При жените има по-висока честота на хипертония (включително хипертония степен 3 или 4), протеинурия и PPE, докато при мъжете има по-висока честота на намалена фракция на изтласкване и стомашно-чревна перфорация и образуване на фистули. Етнически произход При пациентите от азиатски произход има по-висока честота, отколкото при пациентите от бялата раса, на периферни отоци, хипертония, умора, PPE, протеинурия, тромбоцитопения и повишение на тиреостимулиращия хормон в кръвта. Хипертония на изходно ниво При пациентите с хипертония на изходно ниво има по-висока честота на хипертония, протеинурия, диария и дехидратация степен 3 или 4, и получават повече сериозни реакции на дехидратация, хипотония, белодробен емболизъм, малигнен плевралeн излив, предсърдно мъждене и стомашно-чревни симптоми (коремна болка, диария, повръщане). Чернодробно увреждане При пациентите с чернодробно увреждане на изходно ниво има по-висока честота на хипертония и PPE и по-висока честота на хипертония степен 3 или 4, астения, умора и хипокалциемия в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция. Бъбречно увреждане При пациентите с бъбречно увреждане на изходно ниво има по-висока честота на степен 3 или 4 хипертония, протеинурия, умора, стоматит, периферни отоци, тромбоцитопения, дехидратация, удължен QT интервал на електрокардиограмата, хипотиреоидизъм, хипонатриемия, повишение на тиреостимулиращия хормон в кръвта, пневмония в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция. При тези пациенти има също по-висока честота на бъбречни реакции и тенденция към по-висока честота на чернодробни реакции. Пациенти с телесно тегло <60 kg При пациентите с ниско телесно тегло (<60 kg) има по-висока честота на PPE, протеинурия, хипокалциемия и хипонатриемия степен 3 или 4 и тенденция за по-висока честота на понижен апетит степен 3 или 4. Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V. 4.9 Предозиране Най-високите клинично проучени дози на ленватиниб са 32 mg и 40 mg дневно. При клиничните изпитвания са допускани и случайни лекарствени грешки, водещи до единични дози от 40 до 48 mg. Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при тези дози са хипертония, гадене, диария, умора, стоматит, протеинурия, главоболие и обостряне на PPE. Има също и съобщения за предозиране на ленватиниб при еднократно приложение от 6 до 10 пъти препоръчителната дневна доза. Тези случаи се асоциират с нежелани реакции, съответстващи на известния профил на безопасност на ленватиниб (т.е. бъбречна и сърдечна недостатъчност), или не възникват нежелани реакции. Симптоми и лечение Няма специален антидот при предозиране с ленватиниб. В случай на подозирано предозиране ленватиниб трябва временно да се спре и да се окажат подходящи поддържащи грижи според нуждите. 18 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01XE29 Ленватиниб е мултикиназен инхибитор, който е демонстрирал предимно антиангиогенни свойства in vitro и in vivo, като при моделите in vitro се наблюдава също пряко инхибиране на растежа на тумора. Механизъм на действие Ленватиниб е инхибитор на рецепторните тирозинкинази (РТК), който селективно инхибира киназната активност на рецепторите на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) – VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4), освен останалите проангиогенни и свързани с онкогенни пътища РТК, включително рецепторите на фибробластния растежен фактор (FGF) – FGFR1, 2, 3 и 4 и рецептора на тромбоцитния растежен фактор (PDGF) – PDGFRα, KIT и RET. Въпреки че механизмът на действие (МД) при хипертония не е проучван пряко с ленватиниб, се предполага, че той е медииран от инхибирането на VEGFR2 в съдовите ендотелни клетки. По подобен начин, въпреки че МД при протеинурия не е проучван пряко, се предполага, че е медииран чрез низходяща регулация на VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитите на гломерула. Механизмът на действие при хипотиреоидизъм не е напълно изяснен. Клинична ефикасност Рефрактерен на радиоактивен йод, диференциран карцином на щитовидната жлеза Проучването SELECT е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване, което е проведено при 392 пациенти с рефрактерен на радиоактивен йод, диференциран карцином на щитовидната жлеза, с независимо централно преглеждани рентгенографски данни за прогресия на заболяването в рамките на 12 месеца (+1 месец прозорец) преди включването. Рефрактерен на радиоактивен йод се дефинира като една или повече измерими лезии с липса на захващане на йод или с прогресия, независимо от терапията с радиоактивен йод (РАЙ), или имащи кумулативна активност на РАЙ от >600 mCi или 22 GBq с последната доза поне 6 месеца преди включване в проучването. Рандомизирането е стратифицирано по географски регион (Европа, Северна Америка и други), предхождаща VEGF/VEGFR-таргетна терапия (пациентите може да са получавали 0 или 1 предхождаща VEGF/VEGFR-таргетна терапия) и възраст (≤65 години или >65 години). Основният измерител на резултатите за ефикасност е преживяемост без прогресия (ПБП), определена чрез заслепен независим рентгенологичен преглед с използване на Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) (RECIST) 1.1. Вторичните измерители на резултатите за ефикасност включват общата честота на отговор и общата преживяемост. Пациентите в рамото на плацебо могат да изберат да получават лечение с ленватиниб от момента на потвърдена прогресия на заболяването. Подходящите пациенти с измеримо заболяване съгласно RECIST 1.1 са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават ленватиниб 24 mg веднъж дневно (n=261) или плацебо (n=131). Изходните демографски и болестни характеристики са добре балансирани за двете лечебни групи. От рандомизираните 392 пациенти 76,3% не са лекувани с предхождащи VEGF/VEGFRтаргетни терапии, 49,0% са жени, 49,7% са европейци и медианата на възрастта е 63 години. Хистологично 66,1% имат потвърдена диагноза папиларен карцином на щитовидната жлеза и 33,9% имат фоликуларен карцином на щитовидната жлеза, който включва карцином на клетките на Hürthle 14,8% и светлоклетъчен карцином 3,8%. Метастази се откриват при 99% от 19 пациентите: бели дробове при 89,3%, лимфни възли при 51,5%, кости при 38,8%, черен дроб при 18,1%, плевра при 16,3% и главен мозък при 4,1%. Повечето пациенти имат функционален статус по ECOG 0, 42,1% имат статус 1, а 3,9% имат статус над 1. Медианата на кумулативната РАЙ активност, приложена преди включване в проучването, е 350 mCi (12,95 GBq). Статистически значимо удължаване на ПБП е доказано при лекуваните с ленватиниб пациенти в сравнение с получаващите плацебо (p<0,0001) (вж. Фигура 1). Положителният ефект върху ПБП се наблюдава във подгрупите по възраст (над или под 65 години), пол, раса, хистологичен подтип и географски регион, и при тези, които са получили 0 или 1 предхождаща VEGF/VEGFR-таргетна терапия. След потвърждаване на прогресията на заболяването от независимия преглед 109 (83,2%) пациенти, рандомизирани на плацебо, преминават на открито лечение с ленватиниб по времето на първичния анализ за ефикасност. Честотата на обективен отговор (пълен отговор [CR] плюс частичен отговор [PR]) според независимия рентгенологичен преглед) е значимо (p<0,0001) по-висока в групата, лекувана с ленватиниб (64,8%), отколкото в групата, лекувана с плацебо (1,5%). Четирима (1,5%) пациенти, лекувани с ленватиниб, постигат CR, а 165 пациенти (63,2%) имат PR, докато никой от пациентите, лекувани с плацебо, няма CR и 2 пациенти (1,5%) имат PR. Медианата на времето до първото понижение на дозата е 2,8 месеца. Медианата на времето до обективен отговор е 2,0 (95% ДИ: 1,9, 3,5) месеца, но при 70,4% от пациентите, които получават пълен или частичен отговор към ленватиниб, се наблюдава развитие на отговора на или до 30 дни лечение с дозата от 24 mg. Смущаващ фактор при анализ на общата преживяемост е фактът, че пациентите, лекувани с плацебо с потвърдена прогресия на заболяването, имат опция да преминат на открито лечение с ленватиниб (кросовър). Няма статистически значима разлика в общата преживяемост между групите за лечение по времето на първичния анализ за ефикасност (HR=0,73; 95% ДИ: 0,50, 1,07, p=0,1032). Медианата на ОП не е достигната нито за групата на ленватиниб, нито за кръстосаната плацебо-група. Таблица 5 Резултати за ефикасност Ленватиниб N=261 Плацебо N=131 Преживяемост без прогресия (ПБП)a Брой на случаите на прогресия или смърт (%) 107 (41,0) 113 (86,3) Медиана на ПБП в месеци (95% ДИ) 18,3 (15,1, НИ) 3,6 (2,2, 3,7) Съотношение на риска (99% ДИ)б, в 0,21 (0,14, 0,31) P-стойностб <0,0001 Пациенти, които са получавали 0 предхождащи VEGF/VEGFR-таргетни терапии (%) 195 (74,7) 104 (79,4) Брой на случаите на прогресия или смърт 76 88 Медиана на ПБП в месеци (95% ДИ) 18,7 (16,4, НИ) 3,6 (2,1, 5,3) Коефициент на риск (99% ДИ)б, в 0,20 (0,14, 0,27) Пациентите, които са получавали 1 предхождаща VEGF/VEGFR-таргетна терапия (%) 66 (25,3) 27 (20,6) Брой на случаите на прогресия или смърт 31 25 Медиана на ПБП в месеци (95% ДИ) 15,1 (8,8, НИ) 3,6 (1,9, 3,7) Коефициент на риск (99% ДИ)б, в 0,22 (0,12, 0,41) 20 Таблица 5 Резултати за ефикасност Ленватиниб N=261 Плацебо N=131 Честота на обективен отговор a Брой на обективно отговорилите (%) 169 (64,8) 2 (1,5) (95% ДИ) (59,0, 70,5) (0,0, 3,6) P-стойностб <0,0001 Брой пълни отговори 4 0 Брой частични отговори 165 2 Медиана на времето до обективен отговорг , месеци (95% ДИ) 2,0 (1,9, 3,5) 5,6 (1,8, 9,4) Продължителност на отговораг , месеци, медиана (95% ДИ) НИ (16,8, НИ) НИ (НИ, НИ) Обща преживяемост Брой смъртни случаи (%) 71 (27,2) 47 (35,9) Медиана на ОП в месеци (95% ДИ) НИ (22,0, НИ) НИ (20,3, НИ) Коефициент на риск (95% ДИ)б, д 0,73 (0,50, 1,07) P-стойност б, д 0,1032 ДИ, доверителен интервал; НИ, неизчислимо; ОП обща преживяемост, ПБП, преживяемост без прогресия; RPSFT (rank preserving structural failure time model), структурен модел на времето до неуспех със запазване на ранга; VEGF/VEGFR съдов ендотелен растежен фактор/рецептор за съдов ендотелен растежен фактор a: Независим рентгенографски преглед б: Стратифицирани по регион (Европа спрямо Северна Америка спрямо други), възрастова група (≤65 години спр >65 години) и предхождаща VEGF/VEGFR-таргетна терапия (0 спрямо 1) в: Изчислено по модел на Cox за пропорционални рискове г: Изчислено по метода на Kaplan-Meier. 95%-ият ДИ е конструиран по генерализирания метод на Brookmeyer и Crowley при пациенти с най-добър общ отговор, включващ пълен или частичен отговор д: Без корекция за кросовър ефект Фигура 1 Графика на преживяемостта без прогресия по Kaplan-Meier ДИ, доверителен интервал; НИ, неизчислимо Медиана (месеци) (95% ДИ) Ленватиниб 18,3 (15,1, НИ) Плацебо 3,6 (2,2, 3,7) HR (99% ДИ): 0,21 (0,14, 0,31) Log-rank тест: P<0,0001 Вероятност за ПБП Брой пациенти в риск: Време (месеци) Ленватиниб Плацебо 21 Удължаване на QT интервала Единична доза от 32 mg ленватиниб не удължава QT/QTc интервала на базата на резултати от цялостно проучване по отношение на QT интервала при здрави доброволци; удължаване на QT/QTc интервала обаче се съобщава с по-висока честота при пациенти, лекувани с ленватиниб, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо (вж. точки 4.4 и 4.8). Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата (EMA) отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ленватиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на рефрактерен на радиоактивен йод, диференциран карцином на щитовидната жлеза. 5.2 Фармакокинетични свойства Фармакокинетичните параметри на ленватиниб са проучени при здрави възрастни индивиди, възрастни лица с чернодробно увреждане, бъбречно увреждане и солидни тумори. Абсорбция Ленватиниб се абсорбира бързо след перорално приложение, като tmax обикновено се наблюдава от 1 до 4 часа след прилагане. Храната не повлиява степента на абсорбция, но забавя скоростта й. Когато се прилага с храна при здрави индивиди, пиковите плазмени концентрации се забавят с 2 часа. Абсолютната бионаличност не е определена при хора, но данни от едно проучване на баланса на масата предполагат, че е от порядъка на 85%. Ленватиниб показва добра перорална бионаличност при кучета (70,4%) и маймуни (78,4%). Разпределение In vitro свързването на ленватиниб с човешките плазмени протеини е високо и варира от 98% до 99% (0,3 – 30 μg/ml, мезилат). Това свързване е главно с албумина с незначително свързване с α1-киселия гликопротеин и γ-глобулина. In vitro съотношението на кръвната към плазмената концентрация на ленватиниб варира от 0,589 до 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, мезилат). Ленватиниб е субстрат за P-gp и BCRP. Ленватиниб не е субстрат за OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP. При пациентите медианата на привидния обем на разпределение (Vz/F) на първата доза варира от 50,5 l до 92 l и общо взето е последователна в групите на дози от 3,2 mg до 32 mg. Аналогичната медиана на привидния обем на разпределение в стационарно състояние (Vz/Fss) също е общо взето съответстваща и варира от 43,2 l до 121 l. Биотрансформация In vitro цитохром P450 3A4 се проявява като преобладаващата (>80%) изоформа, участваща в P450-медиирания метаболизъм на ленватиниб. In vivo обаче данните показват, че не-P450- медиираните пътища допринасят за значителна част от общия метаболизъм на ленватиниб. Следователно, in vivo индукторите и инхибиторите на CYP 3A4 имат минимален ефект върху експозицията на ленватиниб (вж. точка 4.5). В човешки чернодробни микрозоми деметилираната форма на ленватиниб (M2) е определена като основния метаболит. M2’ и M3’, които са основните метаболити в човешкия фецес, се образуват съответно от M2 и ленватиниб чрез алдехидоксидазата. 22 В проби от плазма, взети до 24 часа след приложението, ленватиниб представлява 97% от радиоактивността в плазмените радиохроматограми, докато M2 метаболитът дава допълнителни 2,5%. Въз основа на AUC(0 – inf) ленватиниб отговаря съответно за 60% и 64% от общата радиоактивност в плазмата и кръвта. Данните от проучване при хора на съотношението на баланса на масата/екскрецията показват, че ленватиниб се метаболизира в значителна степен при хора. Основните установени метаболитни пътища при хора са определени като окисление чрез алдехидоксидазата, деметилиране чрез CYP3A4, конюгиране с глутатион с елиминиране на O-арилната група (хлорфенилова част) и комбинации от тези пътища, последвано от допълнителна биотрансформация (напр. глюкурониране, хидролиза на глутатионовата част, разграждане на цистеиновата част и вътремолекулно прегрупиране на цистеинилглициновите и цистеиновите конюгати с последваща димеризация). Тези in vivo метаболитни пътища съответстват на данните при in vitro проучванията, използващи човешки биоматериали. In vitro проучвания на транспортерите За следните транспортери клинично значимо инхибиране се изключва въз основа на праг за IC50> 50  Cmax,несвързан. Ленватиниб показва минимална или не показва никаква инхибиторна активност спрямо P-gpмедиираната и BCRP-медиираната транспортна активност. Също така, не се наблюдава и индуциране на експресията на иРНК на P-gp. Ленватиниб показва минимален или никакъв инхибиторен ефект върху OATP1B3. При цитозол от човешки черен дроб ленватиниб не показва инхибиторна активност спрямо алдехид оксидазата. Елиминиране Плазмените концентрации се понижават биекспоненциално след Cmax. Средният терминален експоненциален полуживот на ленватиниб е приблизително 28 часа. След приложението на изотопно маркиран ленватиниб на 6 пациенти със солидни тумори приблизително две трети до една четвърт от изотопния маркер се елиминира съответно във фецеса и урината. M3 метаболитът е основният аналит в екскретите (~17% от дозата), последван от М2’ (~11% от дозата) и М2 (~4,4% от дозата). Линейност/нелинейност Пропорционалност на дозата и кумулиране При пациентите със солидни тумори, получавали единични или многократни дози ленватиниб веднъж дневно, експозицията на ленватиниб (Cmax и AUC) нараства право пропорционално на приложената доза в границите от 3,2 до 32 mg веднъж дневно. Ленватиниб показва минимално кумулиране в стационарно състояние. Извън тези граници медианата на индекса на кумулиране (Rac) варира от 0,96 (20 mg) до 1,54 (6,4 mg). Специални популации Чернодробно увреждане Фармакокинетиката на ленватиниб след единична доза от 10 mg е оценена при 6 участници, всеки от които с леко и умерено тежко чернодробно увреждане (съответно Child-Pugh A и Child-Pugh B). Дозата от 5 mg е оценена при 6 участници с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C). Осем здрави, съответстващи по демографски показатели индивиди служат за контроли и получават доза от 10 mg. Медианата на полуживота е сравнима при лицата с леко, 23 умерено тежко и тежко чернодробно увреждане, както и при тези с нормална чернодробна функция, и е в границите от 26 часа до 31 часа. Процентът от дозата ленватиниб, екскретиран с урината, е нисък при всички кохорти (<2,16% за всички кохорти за лечение). Експозицията на ленватиниб въз основа на коригираната за дозата AUC0-t и данни за AUC0-inf е 119%, 107% и 180% от нормалната стойност за лица със съответно леко, умерено тежко и тежко чернодробно увреждане. Не е известно дали има промяна в свързването с плазмените протеини при лица с чернодробно увреждане. Вижте точка 4.2 за препоръки за дозиране. Бъбречно увреждане Фармакокинетиката на ленватиниб след единична доза от 24 mg е оценена при 6 участници от всяка група с леко, умерено тежко и тежко бъбречно увреждане и сравнена с 8 здрави, съответстващи по демографски данни индивиди. Лица с терминална бъбречна недостатъчност не са проучвани. Експозицията на ленватиниб, базирана върху данни за AUC0-inf, е съответно 101%, 90% и 122% от нормалното за лица с леко, умерено тежко и тежко бъбречно увреждане. Не е известно дали има промяна в свързването с плазмените протеини при лица с бъбречно увреждане. Вижте точка 4.2 за препоръки за дозиране. Възраст, пол, тегло, раса Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на пациентите, получаващи до 24 mg ленватиниб веднъж дневно, възрастта, полът, теглото и расата (японци спрямо други, бели спрямо други) нямат никакви значими ефекти върху клирънса (вж. точка 4.2). Педиатрична популация Педиатрични пациенти не са проучвани. 5.3 Предклинични данни за безопасност При проучванията за токсичност при многократно прилагане (до 39 седмици) ленватиниб причинява токсикологични промени в различни органи и тъкани, свързани с очакваните фармакологични ефекти на ленватиниб, включително гломерулопатия, тестикуларен хипоцелуларитет, овариална фоликуларна атрезия, стомашно-чревни промени, костни промени, промени в надбъбречните жлези (плъхове и кучета) и артериални лезии (артериална фибриноидна некроза, медиална дегенерация или хеморагии) при плъхове, кучета и дългоопашати макаци. Повишени нива на трансаминазите, асоциирани с признаци на хепатотоксичност, се наблюдават също и при плъхове, кучета и маймуни. Обратимост на токсикологичните промени се наблюдава в края на 4-седмичния период на възстановяване при всички изследвани животински видове. Генотоксичност Ленватиниб не е генотоксичен. Не са провеждани проучвания за карциногенност с ленватиниб. Репродуктивна токсичност и токсичност върху развитието Не са провеждани специални проучвания с ленватиниб при животни, за да се оцени ефектът върху фертилитета. Наблюдавани са обаче тестикуларни (хипоцелуларитет на семиниферния епител) и овариални промени (фоликуларна атрезия) при проучванията за токсичност при многократно прилагане при животни при експозиции 11 до 15 пъти (плъхове) или 0,6 до 7 пъти (маймуни) над очакваната клинична експозиция (въз основа на AUC) при максималната поносима доза при хора. Тези находки са обратими в края на 4-седмичния период на възстановяване. 24 Приложението на ленватиниб по време на органогенезата води до ембрионален леталитет и тератогенност при плъхове (фетални външни и скелетни аномалии) при експозиции под клиничната експозиция (въз основа на AUC) при максималната поносима доза при хора и при зайци (фетални външни, висцерални или скелетни аномалии) въз основа на телесната повърхност mg/m 2 при максималната поносима доза при хора. Тези находки показват, че ленватиниб има тератогенен потенциал, който вероятно е свързан с фармакологичната активност на ленватиниб като антиангиогенно средство. Ленватиниб и неговите метаболити се екскретират в млякото при плъхове. Проучвания за токсичност при ювенилни животни Смъртността е дозолимитираща токсичност при ювенилни плъхове, при които приложението на дозата започва на постнатален ден (ПНД) 7 или ПНД21 и се наблюдава при експозиции, които са съответно 125 или 12 пъти по-ниски отколкото експозицията, при която се наблюдава смъртност при възрастни плъхове, което предполага повишена склонност към токсичност с понижаване на възрастта. Следователно смъртността може да бъде приписана на усложнения, свързани с първичните дуоденални лезии с възможен принос от допълнителна токсичност в незрелите таргетни органи. Токсичността на ленватиниб е по-изразена при по-млади плъхове (приложението на дозата започнато на ПНД7) в сравнение с тези със започнато приложение на дозата на ПНД21 като смъртност и някои токсични реакции се наблюдават по-рано при ювенилните плъхове при доза 10 mg/kg в сравнение с възрастни плъхове, на които е прилагана доза от същия порядък. При ювенилните плъхове се наблюдават също забавяне на растежа, вторично забавяне на физическото развитие и лезии, които се приписват на фармакологичните ефекти (резци, фемур [епифизна растежна пластинка], бъбреци, надбъбречни жлези и дуоденум). 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества Капсулно съдържимо Калциев карбонат Манитол Микрокристална целулоза Хидроксипропилцелулоза Ниско заместена хидроксипропилцелулоза Талк Състав на капсулата Хипромелоза Титанов диоксид (E171) Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Печатно мастило Шеллак Черен железен оксид (E172) Калиев хидроксид Пропиленгликол 6.2 Несъвместимости Неприложимо 25 6.3 Срок на годност 4 години 6.4 Специални условия на съхранение Да не се съхранява над 25°C. Да се съхранява в оригиналния блистер, за да се предпази от влага. 6.5 Вид и съдържание на опаковката Блистери от полиамид/алуминий/PVC/алуминий, съдържащи 10 капсули. Всяка кутия съдържа 30 капсули. 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. Обгрижващите лица не трябва да отварят капсулата, за да се избегне многократна експозиция на съдържанието на капсулата. 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Eisai Europe Ltd. European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Обединено кралство 8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/15/1002/001 EU/1/15/1002/002 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Дата на първо разрешаване: 28 май 2015 г. 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu. 26 ПРИЛОЖЕНИЕ II A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ 27 A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Име и адрес на производителя(ите), отговорен(ни) за освобождаване на партидите Eisai Manufacturing Ltd European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Обединено кралство Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I: Кратка характеристика на продукта, точка 4.2). В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА  Периодични актуализирани доклади за безопасност Притежателят на разрешението за употреба трябва да подаде първия периодичен актуализиран доклад за безопасност за този продукт в срок от 6 месеца след разрешаването за употреба. Впоследствие притежателят на разрешение за употреба трябва да подава периодични актуализирани доклади за безопасност за този продукт съгласно изискванията, посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО и публикуван на европейския уебпортал за лекарства. Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ  План за управление на риска (ПУР) ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на Разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР. Актуализиран ПУР трябва да се подава:  по искане на Европейската агенция по лекарствата;  винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум). Ако подаването на ПАДБ и актуализирането на ПУР съвпадат, те може да се подадат едновременно. 28 ПРИЛОЖЕНИЕ III ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА 29 А. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА 30 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА КАРТОНЕНА КУТИЯ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ LENVIMA 4 mg твърди капсули ленватиниб 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка твърда капсула съдържа 4 mg ленватиниб (под формата на мезилат). 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 30 твърди капсули 5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Перорално приложение Преди употреба прочетете листовката. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Да не се съхранява над 25°C. Да се съхранява в оригиналния блистер, за да се предпази от влага. 31 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Eisai Europe Ltd. Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Обединено кралство 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/15/1002/001 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Партида: 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА LENVIMA 4 mg 32 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ БЛИСТЕРИ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ LENVIMA 4 mg твърди капсули ленватиниб 2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Eisai Europe Ltd. 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. ДРУГО 33 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА ВЪНШНА КАРТОНЕНА КУТИЯ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ LENVIMA 10 mg твърди капсули ленватиниб 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка твърда капсула съдържа 10 mg ленватиниб (под формата на мезилат). 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 30 твърди капсули 5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Перорално приложение Преди употреба прочетете листовката. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ Да не се съхранява над 25°C. Да се съхранява в оригиналния блистер, за да се предпази от влага. 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА 34 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Eisai Europe Ltd. Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Обединено кралство 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/15/1002/002 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Партида 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА LENVIMA 10 mg 35 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ БЛИСТЕРИ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ LENVIMA 10 mg твърди капсули ленватиниб 2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Eisai Europe Ltd. 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. ДРУГО 36 Б. ЛИСТОВКА 37 Листовка: информация за потребителя LENVIMA 4 mg твърди капсули LENVIMA 10 mg твърди капсули ленватиниб (lenvatinib) Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте края на точка 4. Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство, тъй като тя съдържа важна за Вас информация.  Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.  Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.  Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.  Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4. Какво съдържа тази листовка: 1. Какво представлява LENVIMA и за какво се използва 2. Какво трябва да знаете, преди да приемете LENVIMA 3. Как да приемате LENVIMA 4. Възможни нежелани реакции 5. Как да съхранявате LENVIMA 6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация 1. Какво представлява LENVIMA и за какво се използва Какво представлява LENVIMA LENVIMA е лекарство, което съдържа активното вещество ленватиниб. То се използва за лечение на прогресиращ или напреднал рак на щитовидната жлеза при възрастни, когато лечението с радиоактивен йод не е помогнало да се спре заболяването. Как действа LENVIMA LENVIMA блокира действието на белтъците, наречени тирозинкиназни рецептори (ТКР), които участват в развитието на нови кръвоносни съдове, които захранват клетките с кислород и хранителни вещества и им помагат да растат. Тези белтъци могат да присъстват в големи количества в раковите клетки, а като блокира тяхното действие, LENVIMA може да забави скоростта, с която раковите клетки се умножават и туморът нараства, и да помогне да се прекъсне постъпването на кръв, от която се нуждае ракът. 2. Какво трябва да знаете, преди да приемете LENVIMA Не приемайте LENVIMA, ако:  сте алергични към ленватиниб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6).  кърмите (вижте точката по-долу за Контрацепция, бременност и кърмене). Предупреждения и предпазни мерки Говорете с Вашия лекар, преди да приемете LENVIMA, ако:  имате високо кръвно налягане 38  сте жена, която е в състояние да забременее (вижте по-долу точката Контрацепция, бременност и кърмене)  имате анамнеза за сърдечни проблеми или инсулти  имате проблеми с черния дроб или бъбреците  сте имали неотдавнашна хирургична намеса или лъчелечение  сте над 75 години  принадлежите към етническа група различна от „бяла“ или „азиатска“  сте с тегло под 60 kg  имате анамнеза за неестествени каналчета (наричани фистули) между различни органи в тялото или от даден орган към кожата Преди да приемете LENVIMA, Вашият лекар може да Ви направи някои кръвни изследвания, например да провери кръвното налягане и чернодробната или бъбречната функция, и да разбере, ако имате ниско ниво на соли и високо ниво на стимулиращия щитовидната жлеза хормон в кръвта. Вашият лекар ще обсъди резултатите от тези изследвания с Вас и ще реши дали може да Ви бъде даден LENVIMA. Вие може да се нуждаете от допълнително лечение с други лекарства, да приемате по-ниска доза LENVIMA или да е необходимо да бъдете особено предпазливи поради увеличен риск от нежелани реакции. Ако не сте сигурни, говорете с Вашия лекар, преди да приемете LENVIMA. Деца и юноши LENVIMA не се препоръчва за употреба при деца и юноши. Ефектите на LENVIMA при хора под 18-годишна възраст не са известни. Други лекарства и LENVIMA Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства. Това включва и билкови препарати и лекарства, отпускани без рецепта. Контрацепция, бременност и кърмене Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност, посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на това лекарство.  Ако сте в състояние да забременеете, използвайте високо ефективна контрацепция, докато приемате това лекарство и в продължение на най-малко един месец след като завършите лечението. Тъй като не е известно дали LENVIMA може да намали ефекта на пероралното противозачатъчно хапче, ако това е Вашият обичаен метод за контрацепция, непременно използвайте и бариерен метод, като мъжки или женски презерватив, ако правите секс по време на лечението с LENVIMA.  Не приемайте LENVIMA, ако планирате бременност по време на лечението. Това се налага, защото лекарството може сериозно да навреди на Вашето бебе.  Ако забременеете, докато се лекувате с LENVIMA, кажете незабавно на Вашия лекар. Вашият лекар ще Ви помогне да решите дали лечението да бъде продължено.  Не кърмете, ако приемате LENVIMA. Това се налага, защото лекарството преминава в кърмата и може сериозно да навреди на Вашето кърмаче. Шофиране и работа с машини LENVIMA може да причини нежелани реакции, които могат да повлияят способността Ви за шофиране или работа с машини. Избягвайте да шофирате или да работите с машини, ако се чувствате замаяни или уморени. 3. Как да приемате LENVIMA Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт. 39 Какво количество да приемате  Препоръчителната доза LENVIMA обикновено е 24 mg веднъж дневно (2 капсули от 10 mg и 1 капсула от 4 mg).  Ако имате тежки чернодробни или бъбречни проблеми, препоръчителната доза е 14 mg веднъж дневно (1 капсула от 10 mg и 1 капсула от 4 mg).  Вашият лекар може да намали дозата Ви, ако имате проблеми с нежелани реакции. Приемане на това лекарство  Можете да приемате капсулите със или без храна.  Поглъщайте капсулите цели с вода.  Приемайте капсулите приблизително по едно и също време всеки ден.  Обгрижващите лица не трябва да отварят капсулите, за да се избегне излагане на съдържанието на капсулата. Колко дълго да приемате LENVIMA Обикновено Вие ще продължите да приемате това лекарство дотогава, докато получавате полза. Ако сте приели повече от необходимата доза LENVIMA Ако сте приели повече от необходимата доза LENVIMA, незабавно говорете с лекар или фармацевт. Вземете със себе си опаковката на лекарството. Ако сте пропуснали да приемете LENVIMA Не вземайте двойна доза (две дози едновременно), за да компенсирате пропуснатата доза. Какво да правите, ако пропуснете да приемете Вашата доза, зависи от това колко време остава до следващата Ви доза.  Ако остават 12 часа или повече до следващата доза: вземете пропуснатата доза веднага, щом се сетите. След това вземете следващата доза в обичайното време.  Ако остават по-малко от 12 часа до следващата доза: прескочете пропуснатата доза. След това вземете следващата доза в обичайното време. 4. Възможни нежелани реакции Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Следните нежелани реакции могат да се проявят с това лекарство. Кажете на Вашия лекар незабавно, ако забележите следните нежелани реакции – Вие може да се нуждаете от спешно медицинско лечение:  усещане за изтръпване или слабост от едната страна на тялото, тежко главоболие, гърчове, обърканост, затруднен говор, промени в зрението или замайване – това може да са признаци на инсулт, кървене в мозъка или ефект върху мозъка от рязко повишение на кръвното налягане.  болка или тежест в гърдите, болка в ръцете, гърба, врата или челюстта, задъхване, бърз или неравномерен сърдечен пулс, кашлица, синкав цвят на устните или пръстите, усещане на силна умора – това може да са признаци на сърдечен проблем или кръвен съсирек в белия дроб.  силна болка в корема – това може да се дължи на отвор в червото или фистула (отвор в червото, който се свързва чрез подобен на тръбичка канал с друга част на тялото или кожата).  черни, катранени или кървави изпражнения или изкашляне на кръв – това може да са признаци на кървене вътре в тялото.  диария, гадене и повръщане – това са много чести нежелани реакции, които могат да станат сериозни, ако доведат до дехидратация, което може да причини бъбречна 40 недостатъчност. Вашият лекар може да Ви даде лекарство за намаляване на тези нежелани реакции. Кажете на Вашия лекар незабавно, ако забележите някоя от нежеланите реакции по-горе. Другите нежелани реакции включват: Много чести (могат да засегнат повече от 1 на 10 души)  високо или ниско кръвно налягане  загуба на апетит или загуба на тегло  гадене и повръщане, запек, диария, коремна болка, нарушено храносмилане  усещане за силна умора или слабост  дрезгав глас  отичане на краката  обрив  сухота, афти или възпаление в устата, усещане на странен вкус  болка в ставите или мускулите  чувство на замайване  косопад  кървене (най-често кървене от носа, но също и други видове кървене като кръв в урината, образуване на синини, кървене от венците или чревната стена)  проблеми със съня  промени в изследванията за белтък в урината (висок) и инфекции на пикочните пътища (повишена честота на уриниране и болка при уриниране)  главоболие и болка в гърба  зачервяване, болезненост и отичане на кожата на дланите и стъпалата (синдром ръкакрак)  промени в резултатите от кръвните изследвания за нивата на калий (ниски) и нивата на калций (ниски)  ниски нива на тромбоцити в кръвта, което може да доведе до образуване на синини и трудно зарастване на раните Чести (могат да засегнат до 1 на 10 души)  загуба на телесни течности (дехидратация)  сърцебиене  суха кожа, удебеляване и сърбеж по кожата  усещане за подут корем или наличие на газове в червата  недостатъчно активна щитовидна жлеза (умора, повишаване на теглото, запек, усещане за студ, суха кожа)  сърдечни проблеми или кръвни съсиреци в белите дробове (затруднено дишане, болка в гръдния кош) или други органи  неразположение  възпаление на жлъчния мехур  инсулт  анална фистула (малко каналче, който се образува между ануса и околната тъкан)  промени в резултатите от кръвните изследвания за черния дроб, бъбреците, белите кръвни клетки (ниски), натрий и магнезий в кръвта (ниски), холестерол (висок) и стимулиращия щитовидната жлеза хормон (висок)  промени в резултатите от кръвните изследвания за бъбречната функция и бъбречна недостатъчност  повишена липаза и амилаза (ензими, участващи в храносмилането) Нечести (могат да засегнат до 1 на 100 души)  болезнена инфекция или дразнене близо до ануса  миниинсулт 41  чернодробно увреждане  силна болка в горната лява част на корема, която може да е свързана с повишена температура, студени тръпки, гадене и повръщане  възпаление на панкреаса С неизвестна честота (следните нежелани реакции се съобщават след пускането на пазара на LENVIMA, но честотата, с която възникват, е неизвестна)  други видове фистули (неестествени каналчета между различни органи в тялото или от даден орган към кожата и подлежаща структура като например гърлото и трахеята). Симптомите зависят от това къде се намира фистулата. Информирайте Вашия лекар, ако почувствате нови или необичайни симптоми като например кашляне при преглъщане. Съобщаване на нежелани реакции Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство. 5. Как да съхранявате LENVIMA  Да се съхранява на място, недостъпно за деца.  Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка след „Годен до“ и върху всеки блистер след „EXP“. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.  Да не се съхранява над 25°C. Да се съхранява в оригиналния блистер, за да се предпази от влага.  Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда. 6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация Какво съдържа LENVIMA  Активното вещество е ленватиниб. – LENVIMA 4 mg твърди капсули: – Всяка твърда капсула съдържа 4 mg ленватиниб (под формата на мезилат). – LENVIMA 10 mg твърди капсули: – Всяка твърда капсула съдържа 10 mg ленватиниб (под формата на мезилат).  Другите съставки са калциев карбонат, манитол, микрокристална целулоза, хидроксипропилцелулоза, ниско заместена хидроксипропилцелулоза, талк. Капсулната обвивка съдържа хипромелоза, титанов диоксид (E171), жълт железен оксид (E172), червен железен оксид (E172). Печатното мастило съдържа шеллак, черен железен оксид (E172), калиев хидроксид, пропиленгликол. Как изглежда LENVIMA и какво съдържа опаковката  Капсулата от 4 mg е с жълтеникаво-червено тяло и жълтеникаво-червено капаче, с дължина приблизително 14,3 mm, маркирана с черно мастило с „Є“ върху капачето и „LENV 4 mg“ върху тялото.  Капсулата от 10 mg е с жълто тяло и жълтеникаво-червено капаче, с дължина приблизително 14,3 mm, маркирана с черно мастило с „Є“ върху капачето и „LENV 10 mg“ върху тялото. 42  Капсулите са в блистери от полиамид/алуминий/PVC с покритие от алуминиево фолио, през което таблетката може да бъде избутана, в картонени кутии по 30 капсули. Притежател на разрешението за употреба Eisai Europe Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Herts AL10 9SN, Обединено кралство E-mail: EUmedinfo@eisai.net Производител Eisai Manufacturing Ltd, Mosquito Way, Hatfield, Herts AL10 9SN, Обединено кралство. За допълнителна информация относно това лекарствo, моля, свържете се с локалния представител на притежателя на разрешението за употреба: België/Belgique/Belgien Eisai SA/NV Tél/Tel: + 32 (0) 800 158 58 Lietuva Eisai Europe Ltd. Tel.+ 44 (0) 208 600 1400 (Jungtinė Karalystė) България Eisai Europe Ltd. Teл.: +44 (0)20 8600 1400 (Обединено кралство) Luxembourg/Luxemburg Eisai SA/NV Tél/Tel: + 32 (0) 800 158 58 (Belgique/Belgien) Česká republika Eisai GesmbH organizačni složka Tel.: + 420 242 485 839 Magyarország Eisai Europe Ltd. Tel.: + 44 (0) 20 8600 1400 (Egyesült Királyság) Danmark Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Malta Eisai Europe Ltd. Tel: +44 (0) 20 8600 1400 (United Kingdom) Deutschland Eisai GmbH Tel: + 49 (0) 69 66 58 50 Nederland Eisai B.V. Tél/Tel: + 31 (0) 900 575 3340 Eesti Eisai Europe Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Ühendkuningriik) Norge Eisai AB Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600 (Sverige) Ελλάδα Eisai Europe Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (Ηνωµένο Βασίλειο) Österreich Eisai GesmbH Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0 España Eisai Farmacéutica, S.A. Tel: + (34) 91 455 94 55 Polska Eisai Europe Ltd. Tel.: + 44 (0) 208 600 1400 (Wielka Brytania) France Eisai SAS Tél: + (33) 1 47 67 00 05 Portugal Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda Tel: + 351 214 875 540 43 Hrvatska Eisai Europe Ltd. Tel: + 44 (0) 20 8600 1400 (Velika Britanija) Ireland Eisai Europe Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 (United Kingdom) România Eisai Europe Ltd. Tel: +44 (0) 20 8600 1400 (Marea Britanie) Slovenija Eisai Europe Ltd. Tel: +44 (0) 20 8600 1400 (Velika Britanija) Ísland Eisai AB Sími: + 46 (0)8 501 01 600 (Svíþjóð) Slovenská republika Eisai GesmbH organizační složka Tel.: +420 242 485 839 (Česká republika) Italia Eisai S.r.l. Tel: + 39 02 5181401 Suomi/Finland Eisai AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 (Ruotsi/Sverige) Κύπρος Eisai Europe Ltd. Τηλ: +44 (0) 20 8600 1400 (Ηνωµένο Βασίλειο) Sverige Eisai AB Tel: + 46 (0) 8 501 01 600 Latvija Eisai Europe Ltd. Tel: +44 (0) 20 8600 1400 (Anglija) United Kingdom Eisai Europe Ltd. Tel: + 44 (0) 208 600 1400 Дата на последно преразглеждане на листовката Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

   Send article as PDF