ПРИЛОЖЕНИЕ I
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Caprelsa 100 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg вандетаниб (vandetanib).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана (таблетка)
Кръгли, двойноизпъкнали, бели филмирани таблетки с надпис „Z100” от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания

Caprelsa е показан за лечение на пациенти с агресивен и симптомен нерезектабилен локално
авансирал или метастатичен медуларен карцином на щитовидната жлеза (МКЩЖ).

При пациенти, при които не е известно наличието на пренаредена при трансфекция (RET)
мутация, или които са отрицателни за RET, преди вземане на индивидуализирано решение за
лечение трябва да се отчете, че ползата може да е по-малка (вж. важната информация в
точки 4.4 и 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на
МКЩЖ и в употребата на антинеопластични лекарствени средства, и с опит в разчитането на
електрокардиограма (ЕКГ).

По една рецепта се допуска само еднократно отпускане. За следващо отпускане се изисква нова
рецепта.

Дозировка

Препоръчителната доза е 300 mg веднъж дневно, приемана със или без храна по приблизително
едно и също време всеки ден.

При пропускане на една доза, същата трябва да бъде приета веднага, щом пациентът си
спомни. Ако остават по-малко от 12 часа до следващата доза, пациентът не трябва да приема
пропуснатата доза. Пациентите не трябва да приемат двойна доза (две дози едновременно), за
да компенсират пропуснатата доза.

На пациентите на лечение с Caprelsa трябва да се дава сигнална карта на пациента и да се
информират относно рисковете на лечението с Caprelsa (вж. и листовката за пациента).
Продължителност
При пациенти с МКЩЖ вандетаниб може да се прилага дотогава, докато те имат полза от
лечението.

Корекция на дозата

Преди започване на лечението трябва внимателно да се оцени QTc-интервалът. В случай на
токсичност от 3-а или по-висока степен по общите терминологични критерии за нежелани
събития (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) или удължаване на QTcинтервала в ЕКГ, приемът на вандетаниб трябва поне временно да се спре и да се възобнови с
намалена доза след отзвучаване на проявите на токсичност или подобряването им до степен 1
по CTCAE (вж. точка 4.4).

Дневната доза от 300 mg може да се намали при необходимост до
200 mg (две таблетки от 100 mg), след което до 100 mg.

Пациентът трябва да бъде съответно
проследяван. Тъй като полуживотът на вандетаниб е 19 дни, нежеланите реакции, включително
и удължаването на QTc-интервала, може да не отзвучат бързо (вж. точка 4.4).

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността при деца не са установени. Поради това вандетаниб не е показан
за употреба при педиатрични пациенти.
Пациенти в старческа възраст
При пациенти в старческа възраст не е необходима корекция на началната доза. Клиничните
данни при пациенти на възраст над 75 години с МКЩЖ са ограничени.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетично проучване при доброволци с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане
показва, че експозицията на вандетаниб след еднократно прилагане се повишава съответно 1,5,
1,6 и 2 пъти при пациенти с леко, умерено (креатининов клирънс ≥ 30 до < 50 ml/min) и тежко
(клирънс под 30 l/min) бъбречно увреждане на изходно ниво (вж. точка 5.2).

Клиничните данни предполагат, че при пациенти с леко бъбречно увреждане не е необходима промяна на
началната доза. Данните за дозата от 300 mg при пациенти с умерено бъбречно увреждане са
ограничени: при 5 от 6 пациенти се е наложило намаляване на дозата на 200 mg. При пациенти
с умерено бъбречно увреждане началната доза може да се намали до 200 mg; безопасността и
ефикасността на дозата от 200 mg обаче не са установени (вж. точка 4.4). Не се препоръчва
употребата на вандетаниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане, тъй като данните при
пациенти с тежко бъбречно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са
установени.

Чернодробно увреждане
Не се препоръчва употребата на вандетаниб при пациенти с чернодробно увреждане (серумен
билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата), тъй като данните при пациенти с
чернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени (вж.
точка 4.4).

Фармакокинетичните данни при доброволци предполагат, че при пациенти с леко, умерено или
тежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж. точка 5.2).
Начин на приложение

Пациентите със затруднено преглъщане могат да диспергират таблетката вандетаниб в половин
чаша негазирана питейна вода.

Не трябва да се използват други течности. Таблетката се пуска
във водата, без да се разчупва, като водата се разбърква, докато таблетката се диспергира (за
което са необходими приблизително 10 минути), след което така получената дисперсия се
изпива веднага.

Остатъците в чашата се смесват с половин чаша вода и се изпиват. Течността
може да се прилага и през назогастрална сонда или гастростомна тръба.
4.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
• Синдром на вроден удължен QTc-интервал.
• Пациенти с QTc-интервал над 480 msec.
4
• Едновременна употреба на вандетаниб със следните лекарствени продукти, за които е
известно, че също удължават QTс-интервала и/или индуцират torsades de pointes: арсен,
цизаприд, интравенозен еритромицин, торемифен, мизоластин, моксифлоксацин,
антиаритмични средства от клас IA и III (вж. точка 4.5).

• Кърмене (вж. точка 4.6).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Предвид свързаните с употребата на вандетаниб рискове, е важно лечението да се ограничи до
пациенти, които наистина се нуждаят от него, т.е. със заболяване със симптомно-агресивен ход.
Само по себе си, нито симптомното заболяване, нито прогресиращото заболяване е достатъчно,
за да налага лечение с вандетаниб. Темпът на промяна на стойностите на биомаркерите като
калцитонин (CTN) и/или карциноембрионален антиген (CEA), както и на туморния обем в хода
на изчакването под наблюдение, могат да помогнат за идентифицирането не само на нуждаещи
се от лечение пациенти, но също и на оптималния за започване на лечението с вандетаниб
момент.

Удължаване на QTc и torsades de pointes

Употребата на вандетаниб в доза 300 mg е свързана със значимо и зависимо от концентрацията
удължаване на QTc (средно 28 msec, медиана 35 msec). Първите случаи на удължаване на QT
настъпват най-често през първите 3 месеца от лечението, но такива настъпват и след този
период. Полуживотът на вандетаниб (19 дни) прави това удължаване на QTc-интервала
особено проблемно (вж. точка 4.8).

В клинично проучване фаза ІІІ, при прием на доза от
300 mg дневно за лечение на МКЩЖ, удължаване на QTc в ЕКГ над 500 msec е наблюдавано
при 11% от пациентите. Изглежда, че удължаването на QTc в ЕКГ е дозозависимо. Има
нечести съобщения за torsades de pointes и камерна тахикардия при пациенти, приемащи
вандетаниб 300 mg дневно. Рискът за torsades de pointes може да е повишен при пациенти с
електролитен дисбаланс (вж. точка 4.8).

ри пациенти с QTc-интервал в ЕКГ над 480 msec не трябва да се започва лечение с
вандетаниб. Вандетаниб не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за torsades de
pointes, освен ако всички рискови фактори, допринасящи за развитието им, не са отстранени.
Вандетаниб не е проучван при пациенти с камерна аритмия или пресен инфаркт на миокарда.

рябва да се прави ЕКГ и да се изследва серумната концентрация на калий, калций, магнезий
и тиреостимулиращ хормон (TSH) на изходно ниво, на 1-ва, 3-а, 6-а и 12-а седмица от
започване на лечението, и на всеки 3 месеца в продължение на поне 1 година след това. Тази
схема трябва да се прилага и през периода след намаляване на дозата поради удължаване на
QTc-интервала, както и при спиране на приема за повече от 2 седмици. През този период,
както и след това, ЕКГ и кръвни изследвания трябва да се правят по клинични показания.
Честото ЕКГ проследяване на QTc-интервала трябва да продължи.
Серумната концентрация на калий, серумната концентрация на магнезий и серумната
концентрация на калций трябва да се поддържат в границите на нормата, за да се намали
рискът за удължаване на QTc-интервала в ЕКГ. Необходимо е допълнително проследяване на
QTc, електролитите и бъбречната функция, особено в случай на диария, влошаване на
диария/дехидратация, електролитен дисбаланс и/или нарушена бъбречна функция. Ако QTc
подчертано се удължи, но остане под 500 msec, трябва да се потърси консултация с кардиолог.
Приложението на вандетаниб с вещества, за които е известно, че удължават QTc-интервала в
ЕКГ е противопоказано или не се препоръчва (вж. точки 4.3 и 4.5).
Едновременна употреба на вандетаниб и ондансетрон не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Пациентите, при които се наблюдава еднократна стойност на QTc-интервала 500 msec и
повече, трябва да спрат приема на вандетаниб. Приложението може да бъде възобновено
5
с намалена доза след като бъде потвърдено, че QTc-интервалът се е върнал до
стойностите преди лечението и бъде коригиран евентуалният електролитен дисбаланс.
Синдром на обратима задна енцефалопатия, PRES (синдром на обратима задна
левкоенцефалопатия, RPLS)
PRES е синдром на субкортикален вазогенен оток, който се диагностицира с ЯМР на главния
мозък и се наблюдава рядко при лечение с вандетаниб в комбинация с химиотерапия.

PRES е
наблюдаван и при пациенти, получавали вандетаниб като монотерапия. Този синдром трябва
да се има предвид при всеки пациент с гърчове, главоболие, зрителни нарушения, объркване
или промененa психична функция.

При всеки пациент с гърчове, объркване или променено
психично състояние трябва да се прави ЯМР на главния мозък.

Статус по отношение на пренаредена при трансфекция (RET) мутация
При пациентите без RET мутации може да има намалена полза от лечението с
вандетаниб, а съотношението полза/риск в тази група пациенти може да се различава от
това в групата пациенти с RET мутации. При пациентите, чийто статус по отношение на
RET мутациите може да е негативен, преди вземане на индивидуализирано решение за
лечение трябва да се отчете, че е възможно ползата да е по-малка, като употребата на
вандетаниб следва да се обмисли внимателно поради свързаните с лечението рискове.
Ето защо се препоръчва изследване за RET мутации.

За установяване на статуса по
отношение на RET мутациите, трябва да се вземат тъканни проби – по възможност при
започване на лечението, а не при поставянето на диагнозата (вж. точки 4.1 и 5.1).
Кожни реакции
При пациенти, приемащи вандетаниб, са наблюдавани обриви и други кожни реакции
(включително фоточувствителност и синдром на палмо-плантарна еритродизестезия).
Леките и умерени кожни реакции могат да бъдат лекувани симптоматично, или чрез
намаляване на дозата или прекъсване на приема. По-тежките кожни реакции (като синдром на
Stevens-Johnson) могат да налагат лечение със системни глюкокортикостероиди и окончателно
спиране на приема на вандетаниб.
Поради потенциалния риск за развитие на реакции на фототоксичност във връзка с лечението с
вандетаниб, трябва да се подхожда с предпазливост към излагането на слънце, например чрез
използване на защитно облекло и/или слънцезащитен крем.
Диария
Диарията е симптом на заболяване, както и известна нежелана лекарствена реакция на
вандетаниб. За лечение на диарията се препоръчва използването на рутинни антидиарийни
лекарствени средства. Налага се по-често проследяване на QTc и серумните електролити. Ако
се развие тежка диария (степен 3-4 по CTCAE), приемът на вандетаниб трябва да бъде спрян до
подобрението на диарията. След като диарията се подобри, лечението трябва да се възобнови с
намалена доза (вж. точки 4.2 и 4.8).
Кръвоизлив
При приложение на вандетаниб при пациенти с мозъчни метастази трябва да се подхожда с
повишено внимание, защото има съобщения за вътречерепни кръвоизливи.
Сърдечна недостатъчност

При пациенти, приемащи вандетаниб, е наблюдавана сърдечна недостатъчност. При пациенти
със сърдечна недостатъчност може да е необходимо временно или окончателно спиране на
лечението. Сърдечната недостатъчност може да не е обратима след спирането на приема на
вандетаниб. Някои случаи са били с летален изход.
Артериална хипертония
При лекувани с вандетаниб пациенти е наблюдавана артериална хипертония, включително и
хипертонични кризи. Пациентите трябва да бъдат следени за развитие на артериална

хипертония, която да бъде подходящо контролирана. Ако високото артериално налягане не
може да бъде контролирано медикаментозно, лечението с вандетаниб не трябва да се
възобновява, преди постигането на контрол. Може да е необходимо намаляване на дозата (вж.
точка 4.8).
Пациенти с бъбречно увреждане
Употребата на вандетаниб при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане не се
препоръчва, тъй като данните са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени
(вж. точки 4.2, 5.1 и 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Не се препоръчва употребата на вандетаниб при пациенти с чернодробно увреждане (серумен
билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата), тъй като данните при пациенти с
чернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени.
Фармакокинетичните данни при доброволци предполагат, че при пациенти с леко, умерено или
тежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж.
точки 4.2 и 5.2).
Повишаване на аланинаминотрансферазата

Повишаването на аланинаминотрансферазата е често при лекуваните с вандетаниб пациенти. В
повечето случаи повишаването отзвучава при продължаване на лечението, в други отзвучава
1-2 седмици след прекъсване на лечението.

Препоръчва се периодично мониториране на
аланинаминотрансферазата.
Интерстициална белодробна болест
При пациенти, получаващи вандетаниб, е наблюдавана интерстициална белодробна болест
(ИББ), като някои случаи са били с летален изход. При пациент със симптоми от страна на
дихателната система като диспнея, кашлица и фебрилитет, лечението с вандетаниб трябва да се
спре и веднага да се започнат съответните изследвания. Ако се потвърди ИББ, приемът на
вандетаниб трябва да се спре окончателно и да се започне съответното лечение на пациента.
Индуктори на CYP3A4
Едновременната употреба на вандетаниб с мощни индуктори на CYP3A4 (като рифампицин,
жълт кантарион, карбамазепин, фенобарбитал) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
CTN под 500 pg/ml
Ползата от лечението с вандетаниб при пациенти със стойности на CTN под 500 pg/ml не е
установена, следователно употребата му при пациенти със стойности на CTN < 500 pg/ml
трябва да се прецени внимателно поради свързаните с лечението с вандетаниб рискове.
Сигнална карта на пациента
Всички лекари, предписващи Caprelsa, трябва да са запознати с информацията за лекари
и ръководството за поведение. Лекарите, предписващи Caprelsa, трябва да обсъдят
рисковете от лечението с Caprelsa с пациента. При всяко предписване на Caprelsa, на
пациента ще бъде предоставяна сигнална карта.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Фармакокинетични взаимодействия

Ефекти на вандетаниб върху други лекарствени продукти
Данните in vitro предполагат, че вандетаниб е умерен индуктор на CYP3A4. Следователно, тъй
като не са провеждани проучвания за взаимодействията, трябва да се подхожда с повишено
внимание при комбиниране на вандетаниб със субстрати на CYP3A4, особено
естропрогестативи, имуносупресори като циклоспорин или такролимус, или антинеопластични
средства като доцетаксел или бортезомиб.
7
Вандетаниб е слаб инхибитор на ефлуксната помпа P-гликопротеин (P-gp). Едновременното
приложение на вандетаниб с лекарствени продукти, които се екскретират чрез P-gp като
дабигатран или дигоксин, може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на тези
лекарствени продукти. При пациентите, приемащи дабигатран или дигоксин и вандетаниб,
може да е необходимо повишено клинично и биологично наблюдение и, при нужда, съответна
корекция на дозата.
Вандетаниб е инхибитор на органичния катионен транспортер-2 (OCT2). Ето защо, вандетаниб
може да има потенциала да намали елиминирането на лекарствени продукти, за които е
известно, че се екскретират чрез OCT2 и да повиши експозицията на пациента на тези
лекарствени продукти. Метформин е субстрат на OCT2 и при пациентите, които приемат
вандетаниб и метформин (или друг субстрат на OCT2) може да се налага по-чест контрол,
евентуално и корекция на дозата на метформин.

Ефектите на инхибиторите на протонната помпа върху стомашно-чревната резорбция на
вандетаниб не са определени. Вандетаниб показва pH-зависима разтворимост; ето защо,
едновременното приложение на вандетаниб с инхибитори на протонната помпа може да доведе
до намаляване на експозицията на пациента на вандетаниб.

Следователно, едновременната употреба с този клас лекарства не се препоръчва.
Ефекти на други лекарствени продукти върху вандетаниб
В клинично проучване, проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на
вандетаниб (еднократна доза от 300 mg) и итраконазол (многократно прилагане на 200 mg
веднъж дневно), мощен инхибитор на CYP3A4, води до повишаване на плазмената експозиция
на вандетаниб с около 9%. Тъй като дозата на итраконазол е по-ниска от минималната
препоръчителна доза, инхибираща CYP3A4, (т.е. 400 mg еднократно дневно), при
едновременно приложение на вандетаниб с итраконазол и други мощни инхибитори на
CYP3A4 (напр. кетоконазол, ритонавир и кларитромицин) трябва да се подхожда с повишено
внимание.
В клинично проучване, в което участват здрави мъже, експозицията на вандетаниб намалява с
40% при приложението му едновременно с мощния индуктор на CYP3A4 рифампицин.
Следователно, приложението на вандетаниб с рифампицин или други мощни индуктори на
CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенобарбитал и жълт кантарион) трябва да се избягва (вж.
точка 4.4).

Фармакодинамични взаимодействия

Единият от пътищата за екскреция на вандетаниб е екскрецията с жлъчката на непроменен
вандетаниб. Вандетаниб не е субстрат на MRP2, Pgp или BCRP.
Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала
Има данни, че вандетаниб удължава QTc-интервала в ЕКГ; има нечести съобщения за torsades
de pointes. Ето защо, едновременната употреба на вандетаниб с лекарствени продукти, за които
е известно, че също удължават QTc-интервала и/или индуцират torsades de pointes, или е
противопоказана, или не се препоръчва – в зависимост от наличните алтернативни
възможности за лечение.
• Противопоказани комбинации (вж. точка 4.3): цизаприд, интравенозен еритромицин,
торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, арсен, антиаритмични средства от клас IA и
III.
• Комбинации, които не се препоръчват: метадон, халоперидол, амисулприд,
хлорпромазин, сулпирид, цуклопентиксол, халофантрин, пентамидин и лумефантрин.

Ако няма подходящо алтернативно лечение, към комбинации, които не се препоръчват с
вандетаниб може да се пристъпва при допълнителен ЕКГ проследяване на QTc-интервала,
оценка на електролитите и допълнителен контрол при поява или влошаване на диария.
Резултатите от проучване за фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия говорят,
че изглежда при здрави пациенти едновременното приложение с ондансетрон оказва малък
ефект върху фармакокинетиката на вандетаниб, но е с малък адитивен ефект върху
удължаването на QTc-интервала – приблизително с 10 ms. Ето защо, не се препоръчва
едновременната употреба на ондансетрон и вандетаниб. Ако ондансетрон се прилага заедно с
вандетаниб, се изисква стриктно проследяване на серумните електролити и ЕКГ и агресивно
овладяване на всяко отклонение.
Антагонисти на витамин К
Поради повишения риск за тромбози при пациенти с карцином, употребата на антикоагуланти е
честа. Като се има предвид голямата интраиндивидуална вариабилност в отговора към
антикоагуланти, както и възможността за взаимодействие между антагонистите на витамин К и
химиотерапевтиците, се препоръчва по-често проследяване на INR (международно
нормализирано отношение), ако се вземе решение за лечение на пациента с антагонисти на
витамин К.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на
лечението и поне четири месеца след последната доза.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на вандетаниб по време на бременност. Както се очаква
от фармакологичното му действие, при женски плъхове вандетаниб показва значими ефекти
върху всички етапи на репродукцията (вж. точка 5.3).
Ако вандетаниб се използва по време на бременност или пациентка забременее по време на
приема на вандетаниб, тя трябва да бъде информирана за възможността за малформации на
фетуса или за загуба на бременността. При бременни жени лечението следва да бъде
продължено само тогава, когато ползата за майката надвишава риска за фетуса.
Кърмене
Липсват данни от употребата на вандетаниб при кърмещи жени. Вандетаниб и/или
метаболитите му се екскретират в млякото при плъхове и след приложението му при кърмещи
плъхове се откриват в плазмата на малките (вж. точка 5.3).
Кърменето е противопоказано по време на лечението с вандетаниб.
Фертилитет
Вандетаниб няма ефект върху фертилитета на мъжки плъхове, но нарушава фертилитета на
женските плъхове (вж. точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за определяне на ефектите на вандетаниб върху способността за
шофиране и работа с машини. Все пак, тъй като има съобщения за отпадналост и замъглено
виждане, пациентите, при които се развият тези симптоми, трябва да подхождат с внимание
при шофиране или работа с машини.
9
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на нежеланите лекарствени реакции
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са диария, обрив, гадене, артериална
хипертония и главоболие.
Нежелани лекарствени реакции в клиничните проучвания
Дадените по-долу нежелани лекарствени реакции са идентифицирани в клинични проучвания
при пациенти, лекувани с вандетаниб за МКЩЖ. Честотите им са представени в Таблица 1 –
Нежелани лекарствени реакции, групирани по честота съгласно Съвет на международните
организации за медицинска наука (Council for International Organizations of Medical Sciences,
CIOMS III) и изброени по системо-органни класове (СОК) по MedDRA, и на ниво предпочитан
термин. Честотите на поява на нежелани реакции се дефинират като: много чести (≥ 1/10);
чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много
редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена
оценка). Включени са само данни, получени от приключили клинични проучвания, в които
експозицията е известна.
Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции и системо-органни класове
Системо-органен
клас
Много чести Чести Нечести
Инфекции и
инфестации
Назофарингит,
бронхит, инфекции
на горните дихателни
пътища, инфекции на
пикочните пътища
Пневмония, сепсис, грип,
цистит, синузит, ларингит,
фоликулит, фурункул,
гъбична инфекция,
пиелонефрит
Апендицит,
стафилококови
инфекции,
дивертикулит,
целулит, абсцес на
коремната стена
Нарушения на
ендокринната
система
Хипотиреоидизъм
Нарушения на
метаболизма и
храненето
Понижен апетит,
хипокалиемия
Хипокалиемия,
хиперкалциемия,
хипергликемия,
дехидратация,
хипонатриемия
Малнутриция
Психични
нарушения
Безсъние, депресия Тревожност
Нарушения на
нервната система
Главоболие,
парестезии,
дизестезия,
замайване
Тремор, летаргия, загуба
на съзнание, нарушения
на равновесието,
дисгеузия
Гърчове, клонуси,
мозъчен оток
Нарушения на
очите
Замъглено виждане,
структурни промени
на роговицата
(включително
отлагания в
роговицата и
помътняване на
роговицата)
Нарушение на зрението,
хало, фотопсии, глаукома,
конюнктивит,
ксерофталмия,
кератопатия
Катаракта,
нарушения на
акомодацията
Сърдечни
нарушения
Удължаване на
QTc-интервала (*)
(**)
Сърдечна
недостатъчност,
остра сърдечна
недостатъчност,
нарушения на
сърдечната честота
10
и сърдечния ритъм,
проводни
нарушения,
камерна аритмия и
сърдечен арест
Съдови нарушения Артериална
хипертония
Хипертонична криза,
исхемични
мозъчно-съдови
нарушения
Респираторни,
гръдни и
медиастинални
нарушения
Епистаксис, хемоптиза,
пневмонит
Дихателна
недостатъчност,
аспирационна
пневмония
Стомашно-чревни
нарушения
Болка в корема,
диария, гадене,
повръщане,
диспепсия
Колит, ксеростомия,
стоматит, дисфагия,
констипация, гастрит,
стомашно-чревен
кръвоизлив
Панкреатит,
перитонит, илеус,
чревна
перфорация,
инконтиненцио
алве
Хепатобилиарни
нарушения
Холелитиаза
Нарушения на
кожата и
подкожната тъкан
Реакции на
фоточувствителност,
обриви и други
кожни реакции
(включително акне,
ксеродермия,
дерматит, пруритус),
нарушения на
ноктите
Синдром на
палмо-плантарна
еритродизестезия,
алопеция
Булозен дерматит
Нарушения на
бъбреците и
пикочните пътища
Протеинурия,
нефролитиаза
Дизурия, хематурия,
бъбречна недостатъчност,
полакиурия, позиви за
уриниране
Хроматурия,
анурия
Общи нарушения и
нарушения на
мястото на
приложение
Астения,
отпадналост, болка,
оток
Пирексия Нарушено
заздравяване
Изследвания Удължаване на
QT-интервала в ЕКГ
Повишаване на АLAT и
ASAT в серума, загуба на
тегло, повишаване на
серумния креатинин
Повишаване на
хемоглобина,
повишаване на
серумната амилаза
* 13,4% от пациентите на вандетаниб са с QTc (по Bazett) ≥ 500 ms в сравнение с 1,0% от пациентите на
плацебо. Удължаването на QTcF е > 20 ms при над 91% от пациентите, > 60 ms при 35%, > 100 ms при
1,7%. Осем процента от пациентите са с редукция на дозата поради удължаване на QTc.
** Включително два смъртни случая при пациенти с QTc > 550 ms (един поради сепсис и един поради
сърдечна недостатъчност).
При пациенти, лекувани с вандетаниб като монотерапия, има случаи на torsades de pointes,
синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе, интерстициална белодробна болест
(понякога с фатален изход) и PRES (RPLS). Очаква се, те да са нечести нежелани реакции при
пациенти, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ.
11
При пациентите, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ, нарушенията от страна на очите,
като замъглено виждане, са чести. При планова офталмоскопия на лекувани пациенти е
установявано помътняване на роговицата (vortex кератопатия); все пак, при пациентите на
лечение с вандетаниб не са необходими рутинни изследвания с биомикроскоп.
При експозиции с различна продължителност, средната концентрация на хемоглобина при
лекувани с вандетаниб пациенти се повишава с 5-15 g/l в сравнение с изходната стойност.
4.9 Предозиране
В случай на предозиране на вандетаниб няма специфично лечение, като възможните симптоми
на предозирането не са установени. При многократно прилагане на дози от 300 mg и повече
при здрави доброволци, както и при пациенти, е наблюдавано повишаване на честотата и
тежестта на някои нежелани лекарствени реакции като обрив, диария и артериална хипертония.
Освен това трябва да се има предвид и възможността за удължаване на QTc-интервала и
развитие на torsades de pointes.
Нежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично; в частност,
тежката диария трябва да се лекува адекватно. В случай на предозиране трябва да се спре
по-нататъшният прием и да се вземат мерки да се установи, дали не се е развила нежелана
реакция, т.е. в рамките на 24 часа да се направи ЕКГ, за да се определи има ли удължаване на
QTc. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, могат да персистират дълго време поради
дългия полуживот на вандетаниб (вж. точка 5.2).
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата,
ATC код: L01XE12
Механизъм на действие
Вандетаниб е мощен инхибитор на рецептор-2 на съдовия ендотелен растежен фактор
(VEGFER-2, известен още като съдържащ киназен домейн рецептор [KDR]), рецептора на
епидермалния растежен фактор (EGFR) и RET тирозинкиназите. Вандетаниб е също така
субмикромоларен инхибитор на тирозинкиназата на рецептор-3 на съдовия ендотелен растежен
фактор.
Вандетаниб инхибира стимулираните от VEGF ендотелна клетъчна миграция, пролиферация,
преживяемост и образуване на нови съдове в in vitro модели на ангиогенеза. В допълнение,
вандетаниб инхибира стимулираната от епидермалния растежен фактор (EGF) EGF-рецепторна
тирозинкиназа в туморни и ендотелни клетки. Вандетаниб инхибира EGFR-зависимата
клетъчна пролиферация и клетъчна преживяемост in vitro. Вандетаниб инхибира също така
както дивия тип, така и повечето мутирали, активирани форми на RET, като in vitro
сигнификантно инхибира пролиферацията на клетъчни линии от МКЩЖ.
In vivo приложението на вандетаниб намалява индуцираната от туморни клетки ангиогенеза,
туморен съдов пермеабилитет и туморна микросъдова плътност, и инхибира туморния растеж
при редица човешки ксенографтни туморни модели при атимични мишки. Вандетаниб също
така инхибира растежа на ксенографтни МКЩЖ тумори in vivo.
Точният механизъм на действие на вандетаниб при локално авансирал или метастатичен
МКЩЖ не е известен.
Клинични данни при МКЩЖ

Проведено е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване (Проучване 58) с
цел да се сравни безопасността и ефикасността на вандетаниб 300 mg с тази на плацебо. В това
проучване участват 331 пациенти с нерезектабилен локално авансирал или метастатичен
МКЩЖ. Включени са само пациенти с CTN ≥ 500 pg/mL (конвенционални единици) или
≥ 146,3 pmol/L (международни стандартни единици). От включените в проучването пациенти,
10 пациенти на вандетаниб и 4 на плацебо (4% от всички пациенти) са били със скор за
функционално състояние по СЗО (WHO PS) ≥ 2, а 28 (12,1%) пациенти на вандетаниб и 10
(10,1%) пациенти на плацебо са били със сърдечно увреждане. Сърдечното увреждане е
дефинирано като предшестваща сърдечно-съдова аномалия.

Първичната цел на това проучване е да се демонстрира подобрение по отношение на
преживяемост без прогресия (ПБП) с вандетаниб спрямо плацебо. Вторичните крайни точки са
оценката на обща степен на обективен отговор (СОО), степен на контрол на заболяването
(СКЗ), дефинирана като частично повлияване (ЧП) или пълно повлияване (ПП), или стабилно
заболяване (СЗ) в продължение на поне 24 седмици, продължителност на отговора (ПО), време
до влошаване на болката въз основа на скалата за най-силна болка на въпросника за бърза
оценка на болката (Brief Pain Inventory, BPI) и общата преживяемост (ОП). Първичната крайна
точка СПП, ООЛ, и КЗ са оценявани въз основа на централизиран, независим заслепен преглед
на образните данни. Биохимичният отговор на лечението с вандетаниб спрямо плацебо е
оценен чрез изследване на CTN и CEA като вторични крайни точки.
Пациентите са получавали вандетаниб или плацебо до обективна прогресия на заболяването.
След обективна прогресия на заболяването, въз основа на оценка на изследователя, пациентите
са спирали сляпото приложение и им се е давала възможност да продължат да приемат
вандетаниб открито. Двадесет и осем от 231 пациенти (12,1%) на вандетаниб и 3 от
99 пациенти (3,0%) на плацебо са прекратили лечението поради нежелано събитие.
Четиринадесет от 28-те пациенти (50%), които са спрели вандетаниб поради нежелано събитие,
са прекратили приема без намаляване на дозата. При 5 от 6 пациенти (83%) с умерена бъбречна
недостатъчност, които са лекувани с вандетаниб, дозата е намалена до 200 mg поради нежелана
реакция; при 1 пациент се е наложило дозата да се намали допълнително до 100 mg.
Резултатите от първичния анализ за СПП показват статистически значимо подобрение на СПП
при рандомизираните да получават вандетаниб пациенти в сравнение с пациентите на плацебо
(коефициент на риск (HR) = 0,46; 95% доверителен интервал (CI) = 0,31-0,69; p=0,0001).
Медианата на СПП при пациентите, рандомизирани да получават вандетаниб не е достигната;
обаче, въз основа на статистическото моделиране на данните, наблюдавани до 43-ия
персентил, се предвижда медиана на СПП 30,5 месеца с 95% доверителен интервал 25,5 до
36,5 месеца. Медианата на СПП при рандомизираните да получават плацебо пациенти е
19,3 месеца. На 12-ия месец, живите пациенти без прогресия са 192 (83%) от рандомизираните
да получават вандетаниб и 63 (63%) от рандомизираните да получават плацебо. Прогресия се
отбелязва при общо 73 (32%) от пациентите в рамото на вандетаниб: при 64 (28%) по
критериите за оценка на отговора при солидни тумори (response evaluation criteria in solid
tumours, RECIST) и при 9 (4%) поради настъпване на смърт при липса на прогресия.
Останалите 158 пациенти (68%) са изключени от анализа за СПП. В рамото на плацебо общо 51
(51%) от пациентите са с прогресия: 46 (46%) по RECIST и 5 (5%) поради настъпване на смърт
при липса на прогресия. Останалите 49 пациенти (49%) са изключени от анализа за СПП.
13
Фигура 1. Крива на Kaplan Meier за ПБП
Месеци 0 6 12 18 24 30 36
n-вандетаниб 231 196 169 140 40 1 0
n-плацебо 100 71 57 45 13 0 0
____ вандетаниб 300 mg, –– плацебо, ордината = СПП, абсциса = време в месеци, n-vandetanib = брой
рискови пациенти на вандетаниб, n-placebo = брой рискови пациенти на плацебо
HR=0,46, 95%CI (0,31-0,69), p=0,0001
СПП N Медиана на
СПП
HR 95% CI p-стойност
Вандетаниб 300 mg 73/231
(32%)
Не е
достигната
(очаквана
30,5 месеца)
0,46 0,31, 0,69 0,0001
Плацебо 51/100
(51%)
19,3 месеца
Към момента на първичния анализ на СПП, 48 (15%) от пациентите са починали, като между
терапевтичните групи няма значима разлика в общата преживяемост (HR=0,89; =99,98%
CI=0,28-2,85; p=0,712). Към момента на този анализ са починали 32 пациенти (14%) в рамото на
вандетаниб и 16 пациенти (16%) в рамото на плацебо.
Повечето (95 % от пациентите) са били с метастатично заболяване. Четиринадесет от
лекуваните с вандетаниб и 3 от лекуваните с плацебо пациенти са били само с нерезектабилно
локално авансирало заболяване. Клиничният опит с вандетаниб при пациенти с нерезектабилно
локално авансирало заболяване и без метастази е ограничен.
Статистически значимо предимство за вандетаниб се установява по вторичните крайни точки
за степен на отговор, степен на контрол на заболяването и биохимичен отговор.
14
Таблица 2: Резюме на други данни за ефикасност от Проучване 58
ООЛа
N Отговор на
лечението
ORb
95% CI p-стойност
Вандетаниб 300 mg 104/231 45%
Плацебо 13/100 13%
5,48 2,99, 10,79 < 0,0001
КЗa
N Отговор ORb
95% CI p-стойност
Вандетаниб 300 mg 200/231 87%
Плацебо 71/100 71%
2,64 1,48, 4,69 0,001
Отговор според CTN N Отговор на
лечението
ORb
95% CI p-стойност
Вандетаниб 300 mg 160/231 69%
Плацебо 3/100 3%
72,9 26,2, 303,2 < 0,0001
Отговор според CEA N Отговор на
лечението
ORb
95% CI p-стойност
Вандетаниб 300 mg 119/231 52%
Плацебо 2/100 2%
52,0 16,0, 320,3 < 0,0001

a Общ отговор на лечението=пълно+частично повлияване. Контрол на заболяването=отговор на
лечението+стабилно на заболяване в продължение на 24 седмици. ITT (intent-to-treat) анализът
включва пациенти, получавали вандетаниб открито преди прогресия според централния анализ.
b OR=Съотношение на шансовете. Стойност > 1 означава предимство за вандетаниб. Анализът е
направен чрез логистичен регресионен модел с единствен фактор терапията.
N=брой събития/брой рандомизирани пациенти
По отношение на вторичната крайна точка – времето до засилване на болката (изведено като
съставна крайна точка чрез скалата за най-силна болка на BPI и съобщената от пациентите
употреба на опиоидни аналгетици) се установява статистически значимо превъзходство
(вандетаниб 49%, плацебо 57% HR 0,61, CI 0,43-0,87, p<0,006: 8 срещу 3 месеца). Не са
наблюдавани статистически значими различия по отношение на изследователската крайна
точка „диария” (съобщавана като учестено изхождане).
RET- мутационен статус в Проучване 58
В Проучване 58 RET-мутационният статус беше изследван чрез тест, базиран на полимеразната
верижна реакция (PCR) – Амплифициране на рефракторната мутационна система
(Amplification Refractory Mutation System, ARMS) за мутация M918T, както и чрез директно
секвениране на ДНК за мутации в екзони 10, 11, 13, 14, 15 и 16 (локус на мутацията M918T)
при всички пациенти със спорадичен карцином, от които има налична ДНК (297/298).
Изследването на RET статуса обаче е невъзможно при голяма част от пациентите (главно
поради липса на резултати за директното секвениране на ДНК), като при пациентите с
неизвестен RET статус степента на отговор е доста по-ниска, отколкото при положителните за
RET мутации пациенти: съответно 51,8% и 35,9%. В сляпото сравнение на вандетаниб и
плацебо само 2-ма пациенти, за които е известно, че са RET отрицателни във всички 6 екзона,
са получили вандетаниб и при нито един от тях не е установен отговор.
Направен е post-hoc подгрупов анализ на RET отрицателния статус, базиран на липсата на
мутация M918T в основното проучване 58. Приема се, че даден пациент е положителен за RET
мутация при наличие в туморната тъкан или на мутация M918T, установена чрез ARMS, или на
RET мутация в който и да е от секвенираните екзони. В действителност са открити
15
79 пациенти, при които не се установява мутация M918T или RET мутация в който и да е от
останалите 6 изследвани екзона, но при 71 от тези пациенти секвенирането на всичките
6 екзона е било непълно. Най-честата мутация, наблюдавана при пациентите със спорадичен
МКЩЖ, е M918T; не може обаче да се изключи, че някои от RET отрицателните за мутация
M918T пациенти може да са положителни за мутации в други екзони.
Резултатите според RET статуса (положителни, с неизвестен статус и отрицателни за мутация
M918T) са представени в таблица 3.
Таблица 3: Резюме на данните за ефикасност при пациентите в зависимост от RET
мутационния статус
Пациенти с
документирана RET
мутация
(n=187)
Пациенти без
мутация M918T,
които или са
отрицателни за
други мутации,
или не са
изследвани за
такива
(n=79)*
Степен на обективен
отговор
(рамо на вандетаниб)
52% 35%
Крайна точка за
ефикасност
СПП HR (95%)
доверителен интервал
0,45 (0,26, 0,78) 0,57 (0,29, 1,13)
*
При повечето пациенти RET мутационният статус е изследван към момента на диагнозата, след което
може да са настъпили промени.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от
проучванията с вандетаниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при
наследствен медуларен карцином на щитовидната жлеза (вж. точка 4.2 за информация относно
употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие”.
Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по
лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне
веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
5.2 Фармакокинетични свойства
Резорбция
След перорално приложение резорбцията на вандетаниб е бавна, като пиковата плазмена
концентрация нормално се постига в границите на 4-10 часа след приема, с медиана на
6-ия час. При многократно прилагане вандетаниб кумулира приблизително 8-кратно, като
стационарна концентрация се постига след приблизително 2 месеца.
Разпределение
Вандетаниб се свързва с човешкия серумен албумин и алфа-1 киселия гликопротеин, като in
vitro свързването с протеини е приблизително 90%. В ex vivo проби от плазма от пациенти с
колоректален карцином с експозиция в стационарно състояние след прием на 300 mg
еднократно дневно, средното свързване с плазмените протеини е 93,7% (от 92,2 до 95,7%).
16
Фармакокинетиката на вандетаниб в доза от 300 mg при пациенти с МКЩЖ се характеризира с
обем на разпределение приблизително 7450 l.
Биотрансформация
След перорално приложение на маркиран с 14C вандетаниб, непроменен вандетаниб и
метаболитите вандетаниб-N-оксид и N-дезметил-вандетаниб се откриват в плазмата, урината и
фецеса. Като второстепенен метаболит само в екскретите се установява и глюкуронид-конюгат.
N-дезметил-вандетаниб се получава главно чрез CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид – чрез
флавин-съдържащите монооксигенази FMО1 и FMO3. Концентрациите на
N-дезметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид в циркулацията са съответно приблизително
11% и 1,4% от концентрацията на вандетаниб.
Елиминиране
Фармакокинетиката на вандетаниб в доза от 300 mg при пациенти с МКЩЖ се характеризира с
клирънс приблизително 13,2 l/h и плазмен полуживот приблизително 19 дни. В рамките на
21-дневен период на отчитане след еднократна доза маркиран с 14C вандетаниб, се открива
приблизително 69% от приетата доза, като 44% се откриват във фецеса и 25% в урината.
Екскрецията на приетата доза е бавна и, като се има предвид плазменият полуживот, се очаква
екскреция и след 21-ия ден.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Фармакокинетично проучване с еднократна доза при доброволци показва, че в сравнение с
лица с нормална бъбречна функция, при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане
експозицията на вандетаниб е увеличена (съответно до 1,5, 1,6 и 2 пъти) (вж. точки 4.2, 4.4 и
4.5).
Чернодробно увреждане
Фармакокинетично проучване с еднократна доза при доброволци показва, че чернодробното
увреждане не повлиява експозицията на вандетаниб. Данните при пациенти с чернодробно
увреждане (серумен билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата) са ограничени (вж.
точки 4.2 и 4.4).
Ефект на храната
Експозицията на вандетаниб не се повлиява от храната.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Вандетаниб не е показал мутагенен или кластогенен потенциал.
В проучване за токсичност при многократно прилагане с продължителност до 9 месеца,
ефектите включват повръщане, намаляване на телесното тегло и диария при кучета, дисплазия
на физите при млади кучета и плъхове с отворени растежни плочки. При плъхове се
установяват ефекти върху зъбите, бъбреците и кожата. Тези находки се установяват при
клинично значими плазмени концентрации, като са предимно обратими в рамките на 4 седмици
след спиране на приема, и се отдават на инхибирането на рецептора на съдовия ендотелен
растежен фактор (VEGFR) или EGFR.
Установените в други проучвания ефекти включват инхибиране на hERG потока и удължаване
на QTc-интервала при кучета. При плъхове и кучета се установява повишаване на систолното и
диастолното артериално налягане. При мишки вандетаниб забавя, но не пречи на зарастването
на раните. Също така, в in vitro тест за цитотоксичност, вандетаниб показва потенциал за
фототоксичност. В животински модел на зарастване на рани, мишките, на които е прилаган
вандетаниб, са с намалена здравина на кожата в сравнение с контролите. Това предполага, че
вандетаниб забавя, но не пречи на зарастването на раните. Подходящият интервал между
спирането на приема на вандетаниб и извършването на планови операции, необходим за
17
избягване на риска от нарушено зарастване на раните, не е установен. Малък брой от
участващите в клиничните проучвания пациенти са оперирани по време на приема на
вандетаниб, като няма съобщения за усложнения при зарастването на раните.
Репродуктивна токсикология
Вандетаниб не оказва ефект върху фертилитета при мъжки плъхове. В проучване за ефекти
върху женския фертилитет се установява тенденция за по-нередовен естрален цикъл, леко
намаляване на честотата на забременяване и повишена имплантационна загуба. В проучване за
токсичност при многократно приложение при плъхове се установява намаляване на броя на
жълтите тела в яйчниците на женски плъхове, на които се прилага вандетаниб в продължение
на 1 месец.
При плъхове ембриофеталната токсичност се проявява като загуба на фетуса, забавяне на
феталното развитие, аномалии на сърдечните съдове и преждевременна осификация на някои
черепни кости. В проучване за влияние върху пре- и постнаталното развитие при плъхове се
установява, че при дози, водещи до токсичност при майката по време на гестационния период
и/или лактацията, приложението на вандетаниб повишава пренаталната загуба на фетуса и води
до забавяне на постнаталното развитие на малките. При плъхове вандетаниб се екскретира в
млякото и след приложение на кърмещи плъхове се открива в плазмата на малките.
Карциногенен потенциал
Не са провеждани проучвания за карциногенен потенциал на вандетаниб.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Калциев хидрогенфосфат дихидрат
Микрокристална целулоза
Кросповидон (тип А)
Повидон (K 29-32)
Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза
Макрогол (300)
Титанов диоксид (E171)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
4 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30°C.
6.5 Данни за опаковката
PVC/PVDC/алуминиеви блистери, запечатани с алуминиево фолио, всеки от които съдържа
30 филмирани таблетки.
18
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
AstraZeneca AB
S-151 85 Södertälje
Швеция
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската
агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu
19
ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Caprelsa 300 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 300 mg вандетаниб (vandetanib).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана (таблетка)
Овални, двойноизпъкнали, бели филмирани таблетки с надпис „Z300” от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Caprelsa е показан за лечение на пациенти с агресивен и симптомен нерезектабилен локално
авансирал или метастатичен медуларен карцином на щитовидната жлеза (МКЩЖ).
При пациенти, при които не е известно наличието на пренаредена при трансфекция (RET)
мутация, или които са отрицателни за RET, преди вземане на индивидуализирано решение за
лечение трябва да се отчете, че ползата може да е по-малка (вж. важната информация в
точки 4.4 и 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на
МКЩЖ и в употребата на антинеопластични лекарствени средства, и с опит в разчитането на
електрокардиограма (ЕКГ).
По една рецепта се допуска само еднократно отпускане. За следващо отпускане се изисква нова
рецепта.
Дозировка
Препоръчителната доза е една таблетка от 300 mg веднъж дневно, приемана със или без храна
по приблизително едно и също време всеки ден.
При пропускане на една доза, същата трябва да бъде приета веднага, щом пациентът си
спомни. Ако остават по-малко от 12 часа до следващата доза, пациентът не трябва да приема
пропуснатата доза. Пациентите не трябва да приемат двойна доза (две дози едновременно), за
да компенсират пропуснатата доза.
На пациентите на лечение с Caprelsa трябва да се дава сигнална карта на пациента и да се
информират относно рисковете на лечението с Caprelsa (вж. и листовката за пациента).
Продължителност
При пациенти с МКЩЖ вандетаниб може да се прилага дотогава, докато те имат полза от
лечението.
20
Корекция на дозата
Преди започване на лечението трябва внимателно да се оцени QTc-интервалът. В случай на
токсичност от 3-а или по-висока степен по общите терминологични критерии за нежелани
събития (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) или удължаване на QTcинтервала в ЕКГ, приемът на вандетаниб трябва поне временно да се спре и да се възобнови с
намалена доза след отзвучаване на проявите на токсичност или подобряването им до степен 1
по CTCAE (вж. точка 4.4). Дневната доза от 300 mg може да се намали при необходимост до
200 mg (две таблетки от 100 mg), след което до 100 mg. Пациентът трябва да бъде съответно
проследяван. Тъй като полуживотът на вандетаниб е 19 дни, нежеланите реакции, включително
и удължаването на QTc-интервала, може да не отзвучат бързо (вж. точка 4.4).
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността при деца не са установени. Поради това вандетаниб не е показан
за употреба при педиатрични пациенти.
Пациенти в старческа възраст
При пациенти в старческа възраст не е необходима корекция на началната доза. Клиничните
данни при пациенти на възраст над 75 години с МКЩЖ са ограничени.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетично проучване при доброволци с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане
показва, че експозицията на вандетаниб след еднократно прилагане се повишава съответно 1,5,
1,6 и 2 пъти при пациенти с леко, умерено (креатининов клирънс ≥ 30 до < 50 ml/min) и тежко
(клирънс под 30 l/min) бъбречно увреждане на изходно ниво (вж. точка 5.2). Клиничните данни
предполагат, че при пациенти с леко бъбречно увреждане не е необходима промяна на
началната доза. Данните за дозата от 300 mg при пациенти с умерено бъбречно увреждане са
ограничени: при 5 от 6 пациенти се е наложило намаляване на дозата на 200 mg. При пациенти
с умерено бъбречно увреждане началната доза може да се намали до 200 mg; безопасността и
ефикасността на дозата от 200 mg обаче не са установени (вж. точка 4.4). Не се препоръчва
употребата на вандетаниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане, тъй като данните при
пациенти с тежко бъбречно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са
установени.
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва употребата на вандетаниб при пациенти с чернодробно увреждане (серумен
билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата), тъй като данните при пациенти с
чернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени (вж.
точка 4.4).
Фармакокинетичните данни при доброволци предполагат, че при пациенти с леко, умерено или
тежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж. точка 5.2).
Начин на приложение
Пациентите със затруднено преглъщане могат да диспергират таблетката вандетаниб в половин
чаша негазирана питейна вода. Не трябва да се използват други течности. Таблетката се пуска
във водата, без да се разчупва, като водата се разбърква, докато таблетката се диспергира (за
което са необходими приблизително 10 минути), след което така получената дисперсия се
изпива веднага. Остатъците в чашата се смесват с половин чаша вода и се изпиват. Течността
може да се прилага и през назогастрална сонда или гастростомна тръба.
4.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
• Синдром на вроден удължен QTc-интервал.
• Пациенти с QTc-интервал над 480 msec.
21
• Едновременна употреба на вандетаниб със следните лекарствени продукти, за които е
известно, че също удължават QTс-интервала и/или индуцират torsades de pointes: арсен,
цизаприд, интравенозен еритромицин, торемифен, мизоластин, моксифлоксацин,
антиаритмични средства от клас IA и III (вж. точка 4.5).
• Кърмене (вж. точка 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Предвид свързаните с употребата на вандетаниб рискове, е важно лечението да се ограничи до
пациенти, които наистина се нуждаят от него, т.е. със заболяване със симптоматично-агресивен
ход. Само по себе си, нито симптомното заболяване, нито прогресиращото заболяване е
достатъчно, за да налага лечение с вандетаниб. Темпът на промяна на стойностите на
биомаркерите като калцитонин (CTN) и/или карциноембрионален антиген (CEA), както и на
туморния обем в хода на изчакването под наблюдение, могат да помогнат за идентифицирането
не само на нуждаещи се от лечение пациенти, но също и на оптималния за започване на
лечението с вандетаниб момент.
Удължаване на QTc и torsades de pointes
Употребата на вандетаниб в доза 300 mg е свързана със значимо и зависимо от концентрацията
удължаване на QTc (средно 28 msec, медиана 35 msec). Първите случаи на удължаване на QT
настъпват най-често през първите 3 месеца от лечението, но такива настъпват и след този
период. Полуживотът на вандетаниб (19 дни) прави това удължаване на QTc-интервала
особено проблемно (вж. точка 4.8). В клинично проучване фаза ІІІ, при прием на доза от
300 mg дневно за лечение на МКЩЖ, удължаване на QTc в ЕКГ над 500 msec е наблюдавано
при 11% от пациентите. Изглежда, че удължаването на QTc в ЕКГ е дозо-зависимо. Има
нечести съобщения за torsades de pointes и камерна тахикардия при пациенти, приемащи
вандетаниб 300 mg дневно. Рискът за torsades de pointes може да е повишен при пациенти с
електролитен дисбаланс (вж. точка 4.8).
При пациенти с QTc-интервал в ЕКГ над 480 msec не трябва да се започва лечение с
вандетаниб. Вандетаниб не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за torsades de
pointes, освен ако всички рискови фактори, допринасящи за развитието им, не са отстранени.
Вандетаниб не е проучван при пациенти с камерна аритмия или пресен инфаркт на миокарда.
Трябва да се прави ЕКГ и да се изследва серумната концентрация на калий, калций, магнезий
и тиреостимулиращ хормон ( TSH) на изходно ниво, на 1-ва, 3-а, 6-а и 12-а седмица от
започване на лечението, и на всеки 3 месеца в продължение на поне 1 година след това. Тази
схема трябва да се прилага и през периода след намаляване на дозата поради удължаване на
QTc-интервала, както и при спиране на приема за повече от 2 седмици. През този период,
както и след това, ЕКГ и кръвни изследвания трябва да се правят по клинични показания.
Честото ЕКГ проследяване на QTc-интервала трябва да продължи.
Серумната концентрация на калий, серумната конценрация на магнезий и серумната
концентрация на калций трябва да се поддържат в границите на нормата, за да се намали
рискът за удължаване на QTc-интервала в ЕКГ. Необходимо е допълнително проследяване на
QTc, електролитите и бъбречната функция, особено в случай на диария, влошаване на
диария/дехидратация, електролитен дисбаланс и/или нарушена бъбречна функция. Ако QTc
подчертано се удължи, но остане под 500 msec, трябва да се потърси консултация с кардиолог.
Приложението на вандетаниб с вещества, за които е известно, че удължават QTc-интервала в
ЕКГ е противопоказано или не се препоръчва (вж. точки 4.3 и 4.5).
Едновременна употреба на вандетаниб и ондансетрон не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Пациентите, при които се наблюдава еднократна стойност на QTc-интервала 500 msec и
повече, трябва да спрат приема на вандетаниб. Приложението може да бъде възобновено
22
с намалена доза след като бъде потвърдено, че QTc-интервалът се е върнал до
стойностите преди лечението и бъде коригиран евентуалният електролитен дисбаланс.
Синдром на обратима задна енцефалопатия, PRES (синдром на обратима задна
левкоенцефалопатия, RPLS)
PRES е синдром на субкортикален вазогенен оток, който се диагностицира с ЯМР на главния
мозък и се наблюдава рядко при лечение с вандетаниб в комбинация с химиотерапия. PRES е
наблюдаван и при пациенти, получавали вандетаниб като монотерапия. Този синдром трябва
да се има предвид при всеки пациент с гърчове, главоболие, зрителни нарушения, объркване
или промененa психична функция. При всеки пациент с гърчове, объркване или променено
психично състояние трябва да се прави ЯМР на главния мозък.
Статус по отношение на пренаредена при трансфекция (RET) мутация
При пациентите без RET мутации може да има намалена полза от лечението с
вандетаниб, а съотношението полза/риск в тази група пациенти може да се различава от
това в групата пациенти с RET мутации. При пациентите, чийто статус по отношение на
RET мутациите може да е негативен, преди вземане на индивидуализирано решение за
лечение трябва да се отчете, че е възможно ползата да е по-малка, като употребата на
вандетаниб следва да се обмисли внимателно поради свързаните с лечението рискове.
Ето защо се препоръчва изследване за RET мутации. За установяване на статуса по
отношение на RET мутациите, трябва да се вземат тъканни проби – по възможност при
започване на лечението, а не при поставянето на диагнозата (вж. точки 4.1 и 5.1).
Кожни реакции
При пациенти, приемащи вандетаниб, са наблюдавани обриви и други кожни реакции
(включително фоточувствителност и синдром на палмо-плантарна еритродизестезия).
Леките и умерени кожни реакции могат да бъдат лекувани симптоматично, или чрез
намаляване на дозата или прекъсване на приема. По-тежките кожни реакции (като синдром на
Stevens-Johnson) могат да налагат лечение със системни глюкокортикостероиди и окончателно
спиране на приема на вандетаниб.
Поради потенциалния риск за развитие на реакции на фототоксичност във връзка с лечението с
вандетаниб, трябва да се подхожда с предпазливост към излагането на слънце, например чрез
използване на защитно облекло и/или слънцезащитен крем.
Диария
Диарията е симптом на заболяване, както и известна нежелана лекарствена реакция на
вандетаниб. За лечение на диарията се препоръчва използването на рутинни антидиарийни
лекарствени средства. Налага се по-често проследяване на QTc и серумните електролити. Ако
се развие тежка диария (степен 3-4 по CTCAE), приемът на вандетаниб трябва да бъде спрян до
подобрението на диарията. След като диарията се подобри, лечението трябва да се възобнови с
намалена доза (вж. точки 4.2 и 4.8).
Кръвоизлив
При приложение на вандетаниб при пациенти с мозъчни метастази трябва да се подхожда с
повишено внимание, защото има съобщения за вътречерепни кръвоизливи.
Сърдечна недостатъчност
При пациенти, приемащи вандетаниб, е наблюдавана сърдечна недостатъчност. При пациенти
със сърдечна недостатъчност може да е необходимо временно или окончателно спиране на
лечението. Сърдечната недостатъчност може да не е обратима след спирането на приема на
вандетаниб. Някои случаи са били с летален изход.
Артериална хипертония
При лекувани с вандетаниб пациенти е наблюдавана артериална хипертония, включително и
хипертонични кризи. Пациентите трябва да бъдат следени за развитие на артериална
23
хипертония, която да бъде подходящо контролирана. Ако високото артериално налягане не
може да бъде контролирано медикаментозно, лечението с вандетаниб не трябва да се
възобновява, преди постигането на контрол. Може да е необходимо намаляване на дозата (вж.
точка 4.8).
Пациенти с бъбречно увреждане
Употребата на вандетаниб при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане не се
препоръчва, тъй като данните са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени
(вж. точки 4.2, 5.1 и 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Не се препоръчва употребата на вандетаниб при пациенти с чернодробно увреждане (серумен
билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата), тъй като данните при пациенти с
чернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени.
Фармакокинетичните данни при доброволци предполагат, че при пациенти с леко, умерено или
тежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж.
точки 4.2 и 5.2).
Повишаване на аланинаминотрансферазата
Повишаването на аланинаминотрансферазата е често при лекуваните с вандетаниб пациенти. В
повечето случаи повишаването отзвучава при продължаване на лечението, в други отзвучава
1-2 седмици след прекъсване на лечението. Препоръчва се периодично мониториране на
аланинаминотрансферазата.
Интерстициална белодробна болест
При пациенти, получаващи вандетаниб, е наблюдавана интерстициална белодробна болест
(ИББ), като някои случаи са били с летален изход. При пациент със симптоми от страна на
дихателната система като диспнея, кашлица и фебрилитет, лечението с вандетаниб трябва да се
спре и веднага да се започнат съответните изследвания. Ако се потвърди ИББ, приемът на
вандетаниб трябва да се спре окончателно и да се започне съответното лечение на пациента.
Индуктори на CYP3A4
Едновременната употреба на вандетаниб с мощни индуктори на CYP3A4 (като рифампицин,
жълт кантарион, карбамазепин, фенобарбитал) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).
CTN под 500 pg/ml
Ползата от лечението с вандетаниб при пациенти със стойности на CTN под 500 pg/ml не е
установена, следователно употребата му при пациенти със стойности на CTN < 500 pg/ml
трябва да се прецени внимателно поради свързаните с лечението с вандетаниб рискове.
Сигнална карта на пациента
Всички лекари, предписващи Caprelsa, трябва да са запознати с информацията за лекари
и ръководството за поведение. Лекарите, предписващи Caprelsa, трябва да обсъдят
рисковете от лечението с Caprelsa с пациента. При всяко предписване на Caprelsa, на
пациента ще бъде предоставяна сигнална карта.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Фармакокинетични взаимодействия
Ефекти на вандетаниб върху други лекарствени продукти
Данните in vitro предполагат, че вандетаниб е умерен индуктор на CYP3A4. Следователно, тъй
като не са провеждани проучвания за взаимодействията, трябва да се подхожда с повишено
внимание при комбиниране на вандетаниб със субстрати на CYP3A4, особено
естропрогестативи, имуносупресори като циклоспорин или такролимус, или антинеопластични
средства като доцетаксел или бортезомиб.
24
Вандетаниб е слаб инхибитор на ефлуксната помпа P-гликопротеин (P-gp). Едновременното
приложение на вандетаниб с лекарствени продукти, които се екскретират чрез P-gp като
дабигатран или дигоксин, може да доведе до повишаване на плазмената концентрация на тези
лекарствени продукти. При пациентите, приемащи дабигатран или дигоксин и вандетаниб,
може да е необходимо повишено клинично и биологично наблюдение и, при нужда, съответна
корекция на дозата.
Вандетаниб е инхибитор на органичния катионен транспортер-2 (OCT2). Ето защо, вандетаниб
може да има потенциала да намали елиминирането на лекарствени продукти, за които е
известно, че се екскретират чрез OCT2 и да повиши експозицията на пациента на тези
лекарствени продукти. Метформин е субстрат на OCT2 и при пациентите, които приемат
вандетаниб и метформин (или друг субстрат на OCT2) може да се налага по-чест контрол,
евентуално и корекция на дозата на метформин.
Ефектите на инхибиторите на протонната помпа върху стомашно-чревната резорбция на
вандетаниб не са определени. Вандетаниб показва pH-зависима разтворимост; ето защо,
едновременното приложение на вандетаниб с инхибитори на протонната помпа може да доведе
до намаляване на експозицията на пациента на вандетаниб. Следователно, едновременната
употреба с този клас лекарства не се препоръчва.
Ефекти на други лекарствени продукти върху вандетаниб
В клинично проучване, проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на
вандетаниб (еднократна доза от 300 mg) и итраконазол (многократно прилагане на 200 mg
веднъж дневно), мощен инхибитор на CYP3A4, води до повишаване на плазмената експозиция
на вандетаниб с около 9%. Тъй като дозата на итраконазол е по-ниска от минималната
препоръчителна доза, инхибираща CYP3A4, (т.е. 400 mg еднократно дневно), при
едновременно приложение на вандетаниб с итраконазол и други мощни инхибитори на
CYP3A4 (напр. кетоконазол, ритонавир и кларитромицин) трябва да се подхожда с повишено
внимание.
В клинично проучване, в което участват здрави мъже, експозицията на вандетаниб намалява с
40% при приложението му едновременно с мощния индуктор на CYP3A4 рифампицин.
Следователно, приложението на вандетаниб с рифампицин или други мощни индуктори на
CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенобарбитал и жълт кантарион) трябва да се избягва (вж.
точка 4.4).
Фармакодинамични взаимодействия
Единият от пътищата за екскреция на вандетаниб е екскрецията с жлъчката на непроменен
вандетаниб. Вандетаниб не е субстрат на MRP2, Pgp или BCRP.
Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала
Има данни, че вандетаниб удължава QTc-интервала в ЕКГ; има нечести съобщения за torsades
de pointes. Ето защо, едновременната употреба на вандетаниб с лекарствени продукти, за които
е известно, че също удължават QTc-интервала и/или индуцират torsades de pointes, или е
противопоказана, или не се препоръчва – в зависимост от наличните алтернативни
възможности за лечение.
• Противопоказани комбинации (вж. точка 4.3): цизаприд, интравенозен еритромицин,
торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, арсен, антиаритмични средства от клас IA и
III.
• Комбинации, които не се препоръчват: метадон, халоперидол, амисулприд,
хлорпромазин, сулпирид, цуклопентиксол, халофантрин, пентамидин и лумефантрин.
25
Ако няма подходящо алтернативно лечение, към комбинации, които не се препоръчват с
вандетаниб може да се пристъпва при допълнителен ЕКГ проследяване на QTc-интервала,
оценка на електролитите и допълнителен контрол при поява или влошаване на диария.
Резултатите от проучване за фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия говорят,
че изглежда при здрави пациенти едновременното приложение с ондансетрон оказва малък
ефект върху фармакокинетиката на вандетаниб, но е с малък адитивен ефект върху
удължаването на QTc-интервала – приблизително с 10 ms. Ето защо, не се препоръчва
едновременната употреба на ондансетрон и вандетаниб. Ако ондансетрон се прилага заедно с
вандетаниб, се изисква стриктно проследяване на серумните електролити и ЕКГ, и агресивно
овладяване на всяко отклонение.
Антагонисти на витамин К
Поради повишения риск за тромбози при пациенти с карцином, употребата на антикоагуланти е
честа. Като се има предвид голямата интраиндивидуална вариабилност в отговора към
антикоагуланти, както и възможността за взаимодействие между антагонистите на витамин К и
химиотерапевтиците, се препоръчва по-често проследяване на INR (международно
нормализирано отношение), ако се вземе решение за лечение на пациента с антагонисти на
витамин К.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на
лечението и поне четири месеца след последната доза.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на вандетаниб по време на бременност. Както се очаква
от фармакологичното му действие, при женски плъхове вандетаниб показва значими ефекти
върху всички етапи на репродукцията (вж. точка 5.3).
Ако вандетаниб се използва по време на бременност или пациентка забременее по време на
приема на вандетаниб, тя трябва да бъде информирана за възможността за малформации на
фетуса или за загуба на бременността. При бременни жени лечението следва да бъде
продължено само тогава, когато ползата за майката надвишава риска за фетуса.
Кърмене
Липсват данни от употребата на вандетаниб при кърмещи жени. Вандетаниб и/или
метаболитите му се екскретират в млякото при плъхове и след приложението му при кърмещи
плъхове се откриват в плазмата на малките (вж. точка 5.3).
Кърменето е противопоказано по време на лечението с вандетаниб.
Фертилитет
Вандетаниб няма ефект върху фертилитета на мъжки плъхове, но нарушава фертилитета на
женските плъхове (вж. точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за определяне на ефектите на вандетаниб върху способността за
шофиране и работа с машини. Все пак, тъй като има съобщения за отпадналост и замъглено
виждане, пациентите, при които се развият тези симптоми, трябва да подхождат с внимание
при шофиране или работа с машини.
4.9 Нежелани лекарствени реакции
26
Резюме на нежеланите лекарствени реакции
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са диария, обрив, гадене, артериална
хипертония и главоболие.
Нежелани лекарствени реакции в клиничните проучвания
Дадените по-долу нежелани лекарствени реакции са идентифицирани в клинични проучвания
при пациенти, лекувани с вандетаниб за МКЩЖ. Честотите им са представени в Таблица 1 –
Нежелани лекарствени реакции, групирани по честота съгласно Съвет на международните
организации за медицинска наука (Council for International Organizations of Medical Sciences,
CIOMS III) и изброени по системо-органни класове (СОК) по MedDRA, и на ниво предпочитан
термин. Честотите на поява на нежелани реакции се дефинират като: много чести (≥ 1/10);
чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000); много
редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена
оценка). Включени са само данни, получени от приключили клинични проучвания, в които
експозицията е известна.
Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции и системо-органни класове
Системо-органен
клас
Много чести Чести Нечести
Инфекции и
инфестации
Назофарингит,
бронхит, инфекции
на горните дихателни
пътища, инфекции на
пикочните пътища
Пневмония, сепсис, грип,
цистит, синузит, ларингит,
фоликулит, фурункул,
гъбична инфекция,
пиелонефрит
Апендицит,
стафилококови
инфекции,
дивертикулит,
целулит, абсцес на
коремната стена
Нарушения на
ендокринната
система
Хипотиреоидизъм
Нарушения на
метаболизма и
храненето
Понижен апетит,
хипокалиемия
Хипокалиемия,
хиперкалциемия,
хипергликемия,
дехидратация,
хипонатриемия
Малнутриция
Психични
нарушения
Безсъние, депресия Тревожност
Нарушения на
нервната система
Главоболие,
парестезии,
дизестезия,
замайване
Тремор, летаргия, загуба
на съзнание, нарушения
на равновесието,
дисгеузия
Гърчове, клонуси,
мозъчен оток
Нарушения на
очите
Замъглено виждане,
структурни промени
на роговицата
(включително
отлагания в
роговицата и
потъмняване на
роговицата)
Нарушение на зрението,
хало, фотопсии, глаукома,
конюнктивит,
ксерофталмия,
кератопатия
Катаракта,
нарушения на
акомодацията
Сърдечни
нарушения
Удължаване на
QTc-интервала (*)
(**)
Сърдечна
недостатъчност,
остра сърдечна
недостатъчност,
нарушения на
сърдечната честота
и сърдечния ритъм,
27
проводни
нарушения,
камерна аритмия и
сърдечен арест
Съдови нарушения Артериална
хипертония
Хипертонична криза,
исхемични
мозъчно-съдови
нарушения
Респираторни,
гръдни и
медиастинални
нарушения
Епистаксис, хемоптиза,
пневмонит
Дихателна
недостатъчност,
аспирационна
пневмония
Стомашно-чревни
нарушения
Болка в корема,
диария, гадене,
повръщане,
диспепсия
Колит, ксеростомия,
стоматит, дисфагия,
констипация, гастрит,
стомашно-чревен
кръвоизлив
Панкреатит,
перитонит, илеус,
чревна
перфорация,
инконтиненцио
алве
Хепатобилиарни
нарушения
Холелитиаза
Нарушения на
кожата и
подкожната тъкан
Реакции на
фоточувствителност,
обриви и други
кожни реакции
(включително акне,
ксеродермия,
дерматит, пруритус),
нарушения на
ноктите
Синдром на
палмо-плантарна
еритродизестезия,
алопеция
Булозен дерматит
Нарушения на
бъбреците и
пикочните пътища
Протеинурия,
нефролитиаза
Дизурия, хематурия,
бъбречна недостатъчност,
полакиурия, позиви за
уриниране
Хроматурия,
анурия
Общи нарушения и
нарушения на
мястото на
приложение
Астения,
отпадналост, болка,
оток
Пирексия Нарушено
заздравяване
Изследвания Удължаване на
QT-интервала в ЕКГ
Повишаване на АLAT и
ASAT в серума, загуба на
тегло, повишаване на
серумния креатинин
Повишаване на
хемоглобина,
повишаване на
серумната амилаза
*13,4% от пациентите на вандетаниб са с QTc (по Bazett) ≥ 500 ms в сравнение с 1,0% от пациентите на
плацебо. Удължаването на QTcF е > 20 ms при над 91% от пациентите, > 60 ms при 35%, > 100 ms при
1,7%. Осем процента от пациентите са с редукция на дозата поради удължаване на QTc.
**Включително два смъртни случая при пациенти с QTc > 550 ms (един поради сепсис и един поради
сърдечна недостатъчност).
При пациенти, лекувани с вандетаниб като монотерапия, има случаи на torsades de pointes,
синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе, интерстициална белодробна болест
(понякога с фатален изход) и PRES (RPLS). Очаква се, те да са нечести нежелани реакции при
пациенти, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ.
При пациентите, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ, нарушенията от страна на очите,
като замъглено виждане, са чести. При планова офталмоскопия на лекувани пациенти е
28
установявано потъмняване роговицата (vortex кератопатия); все пак, при пациентите на
лечение с вандетаниб не са необходими рутинни изследвания с биомикроскоп.
При експозиции с различна продължителност, средната концентрация на хемоглобина при
лекувани с вандетаниб пациенти се повишава с 5-15 g/l в сравнение с изходната стойност.
4.9 Предозиране
В случай на предозиране на вандетаниб няма специфично лечение, като възможните симптоми
на предозирането не са установени. При многократно прилагане на дози от 300 mg и повече
при здрави доброволци, както и при пациенти, е наблюдавано повишаване на честотата и
тежестта на някои нежелани лекарствени реакции като обрив, диария и артериална хипертония.
Освен това трябва да се има предвид и възможността за удължаване на QTc-интервала и
развитие на torsades de pointes.
Нежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично; в частност,
тежката диария трябва да се лекува адекватно. В случай на предозиране трябва да се спре
по-нататъшният прием и да се вземат мерки да се установи, дали не се е развила нежелана
реакция, т.е. в рамките на 24 часа да се направи ЕКГ, за да се определи има ли удължаване на
QTc. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, могат да персистират дълго време поради
дългия полуживот на вандетаниб (вж. точка 5.2).
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата,
ATC код: L01XE12
Механизъм на действие
Вандетаниб е мощен инхибитор на рецептор-2 на съдовия ендотелен растежен фактор
(VEGFER-2, известен още като съдържащ киназен домейн рецептор [ KDR]), рецептора на
епидермалния растежен фактор (EGFR) и RET тирозинкиназите. Вандетаниб е също така субмикромоларен инхибитор на тирозинкиназата на рецептор-3 на съдовия ендотелен растежен
фактор.
Вандетаниб инхибира стимулираните от VEGF ендотелна клетъчна миграция, пролиферация,
преживяемост и образуване на нови съдове в in vitro модели на ангиогенеза. В допълнение,
вандетаниб инхибира стимулираната от епидермалния растежен фактор (EGF) EGF-рецепторна
тирозинкиназа в туморни и ендотелни клетки. Вандетаниб инхибира EGFR-зависимата
клетъчна пролиферация и клетъчна преживяемост in vitro. Вандетаниб инхибира също така
както дивия тип, така и повечето мутирали, активирани форми на RET, като in vitro
сигнификантно инхибира пролиферацията на клетъчни линии от МКЩЖ.
In vivo приложението на вандетаниб намалява индуцираната от туморни клетки ангиогенеза,
туморен съдов пермеабилитет и туморна микросъдова плътност, и инхибира туморния растеж
при редица човешки ксенографтни туморни модели при атимични мишки. Вандетаниб също
така инхибира растежа на ксенографтни МКЩЖ тумори in vivo.
Точният механизъм на действие на вандетаниб при локално авансирал или метастатичен
МКЩЖ не е известен.
Клинични данни при МКЩЖ
Проведено е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване (Проучване 58) с
цел да се сравни безопасността и ефикасността на вандетаниб 300 mg с тази на плацебо. В това
29
проучване участват 331 пациенти с нерезектабилен локално авансирал или метастатичен
МКЩЖ. Включени са само пациенти с CTN ≥ 500 pg/mL (конвенционални единици) или
≥ 146,3 pmol/L (международни стандартни единици). От включените в проучването пациенти,
10 пациенти на вандетаниб и 4 на плацебо (4% от всички пациенти) са били със скор за
функционално състояние по СЗО (WHO, PS) ≥ 2, a 28 (12,1%) пациенти на вандетаниб и 10
(10,1%) пациенти на плацебо са били със сърдечнo увреждане. Сърдечното увреждане е
дефинирано като предшестваща сърдечно-съдова аномалия.
Първичната цел на това проучване е да се демонстрира подобрение по отношение на
преживяемост без прогресия (ПБП) с вандетаниб спрямо плацебо. Вторичните крайни точки са
оценката на обща степен на обективен отговор (СОО), степен на контрол на заболяването
(СКЗ), дефинирана като частично повлияване (ЧП) или пълно повлияване (ПП), или стабилно
заболяване (СЗ) в продължение на поне 24 седмици, продължителност на отговора (ПО), време
до влошаване на болката въз основа на скалата за най-силна болка на въпросника за бърза
оценка на болката (Brief Pain Inventory, BPI) и общата преживяемост (ОП). Първичната крайна
точка СПП, ООЛ и КЗ са оценявани въз основа на централизиран, независим заслепен преглед
на образните данни. Биохимичният отговор на лечението с вандетаниб спрямо плацебо е
оценен чрез изследване на CTN и CEA като вторични крайни точки.
Пациентите са получавали вандетаниб или плацебо до обективна прогресия на заболяването.
След обективна прогресия на заболяването, въз основа на оценка на изследователя, пациентите
са спирали сляпото приложение и им се е давала възможност да продължат да приемат
вандетаниб открито. Двадесет и осем от 231 пациенти (12,1%) на вандетаниб и 3 от
99 пациенти (3,0%) на плацебо са прекратили лечението поради нежелано събитие.
Четиринадесет от 28-те пациенти (50%), които са спрели вандетаниб поради нежелано събитие,
са прекратили приема без намаляване на дозата. При 5 от 6 пациенти (83%) с умерена бъбречна
недостатъчност, които са лекувани с вандетаниб, дозата е намалена до 200 mg поради нежелана
реакция; при 1 пациент се е наложило дозата да се намали допълнително до 100 mg.
Резултатите от първичния анализ за СПП показват статистически значимо подобрение на СПП
при рандомизираните да получават вандетаниб пациенти в сравнение с пациентите на плацебо
(коефициент на риск (HR)=0,46; 95% доверителен интервал (CI)=0,31-0,69; p=0,0001).
Медианата на СПП при пациентите, рандомизирани да получават вандетаниб не е достигната;
обаче, въз основа на статистическото моделиране на данните, наблюдавани до 43-ия персентил,
се предвижда медиана на СПП 30,5 месеца с 95% доверителен интервал 25,5 до 36,5 месеца.
Медианата на СПП при рандомизираните да получават плацебо пациенти е 19,3 месеца. На
12-ия месец, живите пациенти без прогресия са 192 (83%) от рандомизираните да получават
вандетаниб и 63 (63%) от рандомизираните да получават плацебо. Прогресия се отбелязва при
общо 73 (32%) от пациентите в рамото на вандетаниб: при 64 (28%) по критериите за оценка на
отговора при солидни тумори (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) и при 9 (4%)
поради настъпване на смърт при липса на прогресия. Останалите 158 пациенти (68%) са
изключени от анализа за СПП. В рамото на плацебо общо 51 (51%) от пациентите са с
прогресия: 46 (46%) по RECIST и 5 (5%) поради настъпване на смърт при липса на прогресия.
Останалите 49 пациенти (49%) са изключени от анализа за СПП.
Фигура 1. Крива на Kaplan Meier за ПБП
30
Месеци 0 6 12 18 24 30 36
n-вандетаниб 231 196 169 140 40 1 0
n-плацебо 100 71 57 45 13 0 0
____вандетаниб 300 mg, –– плацебо, ордината = СПП, абсциса = време в месеци, n-vandetanib = брой
рискови пациенти на вандетаниб, n-placebo = брой рискови пациенти на плацебо
HR=0,46, 95%CI (0,31-0,69), p=0,0001
СПП N Медиана на
СПП
HR 95% CI p-стойност
Вандетаниб 300 mg 73/231
(32%)
Не е
достигната
(очаквана
30,5 месеца)
0,46 0,31, 0,69 0,0001
Плацебо 51/100
(51%)
19,3 месеца
Към момента на първичния анализ на СПП, 48 (15%) от пациентите са починали, като между
терапевтичните групи няма значима разлика в общата преживяемост (HR=0,89; =99,98%
CI=0,28-2,85; p=0,712). Към момента на този анализ са починали 32 пациенти (14%) в рамото на
вандетаниб и 16 пациенти (16%) в рамото на плацебо.
Повечето (95 % от пациентите) са били с метастатично заболяване. Четиринадесет от
лекуваните с вандетаниб и 3 от лекуваните с плацебо пациенти са били само с нерезектабилно
локално авансирало заболяване. Клиничният опит с вандетаниб при пациенти с нерезектабилно
локално авансирало заболяване и без метастази е ограничен.
Статистически значимо предимство за вандетаниб се установява по вторичните крайни точки
за степен на отговор, степен на контрол на заболяването и биохимичен отговор.
Таблица 2: Резюме на други данни за ефикасност от Проучване 58
ООЛа
N Отговор на
лечението
ORb
95% CI p-стойност
31
Вандетаниб 300 mg 104/231 45%
Плацебо 13/100 13% 5,48 2,99, 10,79 < 0,0001
КЗa
N Отговор ORb
95% CI p-стойност
Вандетаниб 300 mg 200/231 87%
Плацебо 71/100 71%
2,64 1,48, 4,69 0,001
Отговор според CTN N Отговор на
лечението
ORb
95% CI p-стойност
Вандетаниб 300 mg 160/231 69%
Плацебо 3/100 3%
72,9 26,2, 303,2 < 0,0001
Отговор според CEA N Отговор на
лечението
ORb
95% CI p-стойност
Вандетаниб 300 mg 119/231 52%
Плацебо 2/100 2%
52,0 16,0, 320,3 < 0,0001

a Общ отговор на лечението=пълно+частично повлияване. Контрол на заболяването=отговор на
лечението+стабилно на заболяване в продължение на 24 седмици. ITT (intent-to-treat) анализът
включва пациенти, получавали вандетаниб открито преди прогресия според централния анализ.
b OR=Съотношение на шансовете. Стойност > 1 означава предимство за вандетаниб. Анализът е
направен чрез логистичен регресионен модел с единствен фактор терапията.
N=брой събития/брой рандомизирани пациенти
По отношение на вторичната крайна точка – времето до засилване на болката (изведено като
съставна крайна точка чрез скалата за най-силна болка на BPI и съобщената от пациентите
употреба на опиоидни аналгетици) се установява статистически значимо превъзходство
(вандетаниб 49%, плацебо 57% HR 0,61, CI 0,43-0,87, p<0,006: 8 срещу 3 месеца). Не са
наблюдавани статистически значими различия по отношение на изследователската крайна
точка „диария” (съобщавана като учестено изхождане).
RET-мутационен статус в Проучване 58
В Проучване 58 RET-мутационният статус беше изследван чрез тест, базиран на полимеразната
верижна реакция (PCR) – Амплифициране на рефракторната мутационна система
(Amplification Refractory Mutation System, ARMS) за на мутация M918T, както и чрез директно
секвениране на ДНК за мутации в екзони 10, 11, 13, 14, 15 и 16 (локус на мутацията M918T)
при всички пациенти със спорадичен карцином, от които има налична ДНК (297/298).
Изследването на RET статуса обаче е невъзможно при голяма част от пациентите (главно
поради липса на резултати за директното секвениране на ДНК), като при пациентите с
неизвестен RET статус степента на отговор е доста по-ниска, отколкото при положителните за
RET мутации пациенти: съответно 51,8% и 35,9%. В сляпото сравнение на вандетаниб и
плацебо само 2-ма пациенти, за които е известно, че са RET отрицателни във всички 6 екзона,
са получили вандетаниб и при нито един от тях не е установен отговор.
Напревен е post-hoc подгрупов анализ на RET отрицателния статус, базиран на липсата на
мутация M918T в основното проучване 58. Приема се, че даден пациент е положителен за RET
мутация при наличие в туморната тъкан или на мутация M918T, установена чрез ARMS, или на
RET мутация в който и да е от секвенираните екзони. В действителност са открити
79 пациенти, при които не се установява мутация M918T или RET мутация в който и да е от
останалите 6 изследвани екзона, но при 71 от тези пациенти секвенирането на всичките
6 екзона е било непълно. Най-честата мутация, наблюдавана при пациентите със спорадичен
32
МКЩЖ, е M918T; не може обаче да се изключи, че някои от RET отрицателните за мутация
M918T пациенти може да са положителни за мутации в други екзони.
Резултатите според RET статуса (положителни, с неизвестен статус и отрицателни за мутация
M918T) са представени в таблица 3.
Таблица 3: Резюме на данните за ефикасността при пациентите в зависимост от RET
мутационния статус
Пациенти с
документирана RET
мутация
(n=187)
Пациенти без
мутация M918T,
които или са
отрицателни за
други мутации,
или не са
изследвани за
такива
(n=79)*
Степен на обективен
отговор
(рамо на вандетаниб)
52% 35%
Крайна точка за
ефикасност
СПП HR (95%)
доверителен интервал
0,45 (0,26, 0,78) 0,57 (0,29, 1,13)
*
При повечето пациенти RET мутационният статус е изследван към момента на диагнозата, след което
може да са настъпили промени.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от
проучванията с вандетаниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при
наследствен медуларен карцином на щитовидната жлеза (вж. точка 4.2 за информация относно
употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие”.
Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по
лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне
веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
5.2 Фармакокинетични свойства
Резорбция
След перорално приложение резорбцията на вандетаниб е бавна, като пиковата плазмена
концентрация нормално се постига в границите на 4-10 часа след приема, с медиана на
6-ия час. При многократно прилагане вандетаниб кумулира приблизително 8-кратно, като
стационарна концентрация се постига след приблизително 2 месеца.
Разпределение
Вандетаниб се свързва с човешкия серумен албумин и алфа-1 киселия гликопротеин, като in
vitro свързването с протеини е приблизително 90%. В ex vivo проби от плазма от пациенти с
колоректален карцином с експозиция в стационарно състояние след прием на 300 mg
еднократно дневно, средното свързване с плазмените протеини е 93,7% (от 92,2 до 95,7%).
Фармакокинетиката на вандетаниб в доза от 300 mg при пациенти с МКЩЖ се характеризира с
обем на разпределение приблизително 7450 l.
33
Биотрансформация
След перорално приложение на маркиран с 14C вандетаниб, непроменен вандетаниб и
метаболитите вандетаниб-N-оксид и N-дезметил-вандетаниб се откриват в плазмата, урината и
фецеса. Като второстепенен метаболит само в екскретите се установява и глюкуронид-конюгат.
N-дезметил-вандетаниб се получва главно чрез CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид – чрез
флавин-съдържащите монооксигенази FMО1 и FMO3. Концентрациите на
N-дезметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид в циркулацията са съответно приблизително
11% и 1,4% от концентрацията на вандетаниб.
Елиминиране
Фармакокинетиката на вандетаниб в доза от 300 mg при пациенти с МКЩЖ се характеризира с
клирънс приблизително 13,2 l/h и плазмен полуживот приблизително 19 дни. В рамките на
21-дневен период на отчитане след еднократна доза маркиран с 14C вандетаниб, се открива
приблизително 69% от приетата доза, като 44% се откриват във фецеса и 25% в урината.
Екскрецията на приетата доза е бавна и, като се има предвид плазменият полуживот, се очаква
екскреция и след 21-ия ден.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Фармакокинетично проучване с еднократна доза при доброволци показва, че в сравнение с
лица с нормална бъбречна функция, при пациенти с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане
експозицията на вандетаниб е увеличена (съответно до 1,5, 1,6 и 2 пъти) (вж.
точки 4.2, 4.4 и 4.5).
Чернодробно увреждане
Фармакокинетично проучване с еднократна доза при доброволци показва, че чернодробното
увреждане не повлиява експозицията на вандетаниб. Данните при пациенти с чернодробно
увреждане (серумен билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата) са ограничени (вж.
точка 4.2 и 4.4).
Ефект на храната
Експозицията на вандетаниб не се повлиява от храната.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Вандетаниб не е показал мутагенен или кластогенен потенциал.
В проучване за токсичност при многократно прилагане с продължителност до 9 месеца,
ефектите включват повръщане, намаляване на телесното тегло и диария при кучета, дисплазия
на физите при млади кучета и плъхове с отворени растежни плочки. При плъхове се
установяват ефекти върху зъбите, бъбреците и кожата. Тези находки се установяват при
клинично значими плазмени концентрации, като са предимно обратими в рамките на 4 седмици
след спиране на приема и се отдават на инхибирането на рецептора на съдовия ендотелен
растежен фактор (VEGFR) или EGFR.
Установените в други проучвания ефекти включват инхибиране на hERG потока и удължаване
на QTc-интервала при кучета. При плъхове и кучета се установява повишаване на систолното и
диастолното артериално налягане. При мишки вандетаниб забавя, но не пречи на зарастването
на раните. Също така, в in vitro тест за цитотоксичност вандетаниб показва потенциал за
фототоксичност. В животински модел на зарастване на рани, мишките, на които е прилаган
вандетаниб, са с намалена здравина на кожата в сравнение с контролите. Това предполага, че
вандетаниб забавя, но не пречи на зарастването на раните. Подходящият интервал между
спирането на приема на вандетаниб и извършването на планови операции, необходим за
избягване на риска от нарушено зарастване на раните, не е установен. Малък брой от
участващите в клиничните проучвания пациенти са оперирани по време на приема на
вандетаниб, като няма съобщения за усложнения при зарастването на раните.
34
Репродуктивна токсикология
Вандетаниб не оказва ефект върху фертилитета при мъжки плъхове. В проучване за ефекти
върху женския фертилитет се установява тенденция за по-нередовен естрален цикъл, леко
намаляване на честотата на забременяване и повишена на имплантационна загуба. В проучване
за токсичност при многократно приложение при плъхове се установява намаляване на броя на
жълтите тела в яйчниците на женски плъхове, на които се прилага вандетаниб в продължение
на 1 месец.
При плъхове ембриофеталната токсичност се проявява като загуба на фетуса, забавяне на
феталното развитие, аномалии на сърдечните съдове и преждевременна осификация на някои
черепни кости. В проучване за влияние върху пре- и постнаталното развитие при плъхове се
установява, че при дози, водещи до токсичност при майката по време на гестационния период
и/или лактацията, приложението на вандетаниб повишава пренаталната загуба на фетуса и води
до забавяне на постнаталното развитие на малките. При плъхове вандетаниб се екскретира в
млякото и след приложение на кърмещи плъхове се открива в плазмата на малките.
Карциногенен потенциал
Не са провеждани проучвания за карциногенен потенциал на вандетаниб.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Калциев хидрогенфосфат дихидрат
Микрокристална целулоза
Кросповидон (тип А)
Повидон (K 29-32)
Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза
Макрогол (300)
Титанов диоксид (E171)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
4 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30°C.
6.6 Данни за опаковката
PVC/PVDC/алуминиеви блистери, запечатани с алуминиево фолио, всеки от които съдържа
30 филмирани таблетки.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
35
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
AstraZeneca AB
S-151 85 Södertälje
Швеция
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската
агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu
36
ПРИЛОЖЕНИЕ II
A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА
ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И
УПОТРЕБА
В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА
РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
37
A. ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА
ПАРТИДИ
Име и адрес на производителя(ите), отговорен за освобождаване на партидите
AstraZeneca UK Ltd.
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire SK10 2NA
Великобритания
Печатната листовка на лекарствения продукт трябва да съдържа името и адреса на
производителя, отговорен за освобождаването на съответната партида.
Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА
Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I:
Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).
В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Система за лекарствена безопасност
ПРУ трябва да гарантира, че системата за лекарствена безопасност, представена в Модул 1.8.1
на Разрешението за употреба е внедрена и функционира преди и докато лекарственият продукт
е на пазара.
План за управление на риска (ПУР)
ПРУ трябва да изпълнява дейностите, свързани с лекарствената безопасност, посочени в Плана
за лекарствена безопасност съгласно ПУР, представен в Модул 1.8.2 на Разрешението за
употреба, както и при всяко следващо актуализиране на ПУР, съгласувано с Комитета по
лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP).
Съгласно указанията на CHMP относно системи за управление на риска при лекарствени
продукти за хуманна употреба, актуализираният ПУР се подава едновременно със следващия
актуализиран Периодичен доклад за безопасност (ПДБ).
Освен това актуализиран ПУР се подава:
• при получаване на нова информация, която може да повлияе настоящата Спецификация
за безопасност, Плана за лекарствена безопасност или дейностите за минимизиране на
риска;
• в рамките на 60 дни след съобщаване на важно събитие (във връзка с лекарствената
безопасност или минимизиране на риска);
• при поискване от Европейската агенция по лекарствата.
ПДБ
Цикълът на ПДБ за лекарствения продукт трябва да следва стандартните изисквания, ако
СНМР не одобри друго.
• УСЛОВИЯ И ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФИКАСНА УПОТРЕБА НА
ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Преди пускането на пазара, във всяка една държава членка, притежателят на разрешението за
употреба трябва да съгласува съдържанието и формата на обучителните материали с
националните компетентни органи.
38
Притежателят на разрешението за употреба (ПРУ) трябва да гарантира, че при пускане на
пазара и след това на всички лекари, от които се очаква да използват и/или предписват
Caprelsa, ще бъде предоставен обучителен пакет.
Обучителният пакет трябва да съдържа следното:
• Кратка характеристика на продукта и листовка за пациента.
• Обучителен материал за медицински специалисти.
• Сигнални карти на пациента (текст съгласуван със СHMP).
Обучителният материал за медицинските специалисти трябва да съдържа следните ключови
елементи:
• Вандетаниб удължава QTc-интервала и може да предизвика torsades de pointes и внезапна
смърт.
• Лечението с вандетаниб не трябва да се започва при пациенти:
o с QTc-интервал в ЕКГ по-голям от 480 msec;
o със синдром на вроден удължен QTc-интервал;
o с анамнеза за torsades de pointes, освен ако всички рискови фактори, които са
допринасяли за това са коригирани.
• Нуждата от ЕКГ, от определяне на серумните нива на калий, калций и магнезий и
тиреостимулиращ хормон (TSH), и времето и случаите, в които трябва да бъдат
проведени.
• Пациентите, при които се наблюдава еднократна стойност на коригирания QTc-интервал
в ЕКГ 500 msec и повече, трябва да спрат приема на вандетаниб. Приложението може да
бъде възобновено с намалена доза след като бъде потвърдено, че QTc-интервалът в ЕКГ
се е върнал до стойностите преди лечението и бъде коригиран евентуалният
електролитен дисбаланс.
• Ако QTc подчертано се удължи, но остане под 500 msec, трябва да се потърси
консултация с кардиолог.
• Описание на лекарствени продукти, с които едновременният прием на вандетаниб или е
противопоказан, или не се препоръчва.
• Това че вандетаниб може да предизвика синдром на обратима задна енцефалопатия
(PRES), известен също като синдром на обратима задна левкоенцефалопатия (RPLS).
• PRES трябва да се има предвид при всеки пациент с гърчове, главоболие, зрителни
нарушения, объркване или изменена психична функция. ЯМР на мозъка трябва да се
направи при всеки пациент с гърчове, объркване или изменена психична функция.
• Нуждата да се посъветват пациентите за риска от удължен QTc и PRES и да се
информират за какви симптоми и признаци да внимават и за действията, които трябва да
предприемат.
• Ролята и използването на Сигналната карта на пациента.
• КОНКРЕТНО ЗАДЪЛЖЕНИЕ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА МЕРКИ СЛЕД
РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА
Това е разрешаване за употреба под условие и съгласно чл. 14(7) на Регламент (ЕО)
No 726/2004 в определения срок ПРУ трябва да изпълни следните мерки:
Описание Срок
Открито проучване за сравнение на отрицателни и положителни за RET
мутации пациенти със спорадичен медуларен карцином на щитовидната
жлеза, лекувани с вандетаниб, базирано на протокол, одобрен от CHMP.
Проучването ще включва приблизително 60% от пациентите в ЕС, които
получават вандетаниб.
м. декември
2015 г.
39
Включващи критерии: да покриват критериите въз основа на показанията в
КХП. В допълнение, ще се допуска включване и проследяване на
отрицателни за RET мутации пациенти, които не получават вандетаниб
поради RET-мутационния си статус или поради наличие на
противопоказание.
Изключващи критерии: ограничени до противопоказанията, изложени в
точка 4.3 от КХП.
Данни, които ще се събират в проучването:
• Анамнеза и статус.
• RET-мутационен статус.
• За включването в проучването не се изисква от пациентите да се взима
тъканна биопсия за определяне на RET-мутационния статус.
RET-мутационен статус:
Няма да се изисква преди включването в проучването пациентите да имат
прясна биопсия за определяне на RET-мутационния статус. От
изследователите обаче, ще се иска настойчиво да взимат проби за
определяне на RET-мутационния статус колкото се може по-често, дори и
при пациенти, които в по-ранен стадий на заболяването са били изследвани.
За предпочитане е определянето на RET-мутационния статус да става
непосредствено преди започване на лечението. Ще се събират данни за
използваната за изследване тъкан, датата на вземане на тъканната биопсия,
използвания тест и дефиницията, въз основа на която RET-мутационният
статус се определя като положителен или отрицателен. Ще се допуска
включване и проследяване на отрицателни за RET мутации пациенти, които
не получават вандетаниб поради RET-мутационния си статус или поради
наличие на противопоказание.
RET-мутационният статус следва да бъде оценяван според предварително
уточнен анализ на мутациите, според който типът на използвания тест и
анализираните екзони ще бъдат предварително уточнени по протокол.
• Оценка на безопасността при всяка визита, включително данни за
удължаването на QT-интервала.
• Обективен туморен отговор/продължителност на прогресията на
отговора/прогресия.
• Оценка в съответствие с обичайната практика на лекаря.
В рамките на даден център, пациентите ще бъдат оценявани за
ефикасност по един и същи начин, независимо от RET-мутационния
си статус и предварително уточнените срокове.
• Използван за оценката метод (напр. КАТ, ЯМР).
• Състояние на заболяването при всяка визита за оценка на
ефикасността: степен на обективен отговор, стабилно заболяване или
прогресия на заболяването.
• Окончателният анализ ще бъде направен тогава, когато поне
40 пациенти, идентифицирани като такива с RET мутации, и поне
40 пациента, идентифицирани като такива без данни за RET мутации,
са включени в проучването и получават вандетаниб в продължение на
14 месеца. Очаква се общата продължителност на проучването да е
38 месеца.
Анализи:
• Проучването ще продължи 2 години и през предварително уточнени
периоди (напр. 12 месеца и 24 месеца) ще бъдат събирани и
анализирани данни.
40
• Степен на обективен отговор, прогресия и степен на контрол на
заболяването в общата популация, при отрицателните и при
положителните за RET мутации пациенти.
• Анализ на безопасността в общата популация, при отрицателните и
при положителните за RET мутации пациенти.
41
ПРИЛОЖЕНИЕ III
ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКАТА
42
A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА
43
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА
Картонена опаковка на Caprelsa 100 mg
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Caprelsa 100 mg филмирани таблетки
вандетаниб
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО/АКТИВНИТЕ ВЕЩЕСТВА
Всяка таблетка съдържа 100 mg вандетаниб.
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
30 филмирани таблетки
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ПЪТИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ
Преди употреба прочетете листовката.
Перорално приложение
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява под 30°C.
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
44
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
AstraZeneca AB
S-151 85 Södertälje
Швеция
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партиден №
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
Caprelsa 100 mg
45
МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ
Блистер Caprelsa 100 mg
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Caprelsa 100 mg таблетки
вандетаниб
2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
AstraZeneca AB
3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
EXP
4. ПАРТИДЕН НОМЕР
Lot
5. ДРУГО
46
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА
Картонена опаковка на Caprelsa 300 mg
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Caprelsa 300 mg филмирани таблетки
вандетаниб
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО/АКТИВНИТЕ ВЕЩЕСТВА
Всяка таблетка съдържа 300 mg вандетаниб.
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
30 филмирани таблетки
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ/ПЪТИЩА НА ВЪВЕЖДАНЕ
Преди употреба прочетете листовката.
Перорално приложение
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява под 30°C.
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ
ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
47
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
AstraZeneca AB
S-151 85 Södertälje
Швеция
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партиден №
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
Caprelsa 300 mg
48
МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ
Блистер Caprelsa 300 mg
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Caprelsa 300 mg таблетки
вандетаниб
2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
AstraZeneca AB
3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
EXP
4. ПАРТИДЕН НОМЕР
Lot
5. ДРУГО
49
Б. ЛИСТОВКА
50
ЛИСТОВКА: ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПОТРЕБИТЕЛЯ
Caprelsa 100 mg филмирани таблетки
вандетаниб (vandetanib)
Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство.
– Запазете тази листовка и сигналната карта на пациента. Може да се наложи да ги
прочетете отново.
– Важно е по време на лечението да носите сигналната карта на пациента в себе си.
– Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
– Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може
да им навреди, независимо от това, че техните симптоми са същите като Вашите.
– Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна или забележите други,
неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или
фармацевт.
В тази листовка:
1. Какво представлява Caprelsa и за какво се използва
2. Преди да приемете Caprelsa
3. Как да приемате Caprelsa
4. Възможни нежелани реакции
5. Как да съхранявате Caprelsa
6. Допълнителна информация
1. Какво представлява Caprelsa и за какво се използва
Caprelsa се използва за лечение на медуларен карцином на щитовидната жлеза, неподлежащ на
хирургично отстраняване или разпространен в други части на тялото.
Caprelsa действа като забавя растежа на нови кръвоносни съдове в туморите (карциномите).
Така се прекъсва снабдяването на тумора с хранителни вещества и кислород. Caprelsa може
също така да действа директно върху раковите клетки, като ги убива или забавя растежа им.
2. Преди да приемете Caprelsa
Не приемайте Caprelsa
• ако сте алергични (свръхчувствителни) към вандетаниб или към някоя от останалите
съставки на Caprelsa (изброени в точка 6).
• ако имате сърдечно заболяване, с което сте родени и което се нарича „синдром на вроден
удължен QTc-интервал”. Това заболяване се вижда в ЕКГ (електрокардиограма).
• ако кърмите.
• ако приемате някой от следните лекарствени продукти: арсен, цизаприд (използва се за
лечение на киселини), интравенозен еритромицин и моксифлоксацин (използват се за
лечение на инфекции), торемифен (използва се за лечение на рак на гърдата), мизоластин
(използва се за лечение на алергии), антиаритмични средства от клас IA и клас III
(използват се за контролиране на сърдечния ритъм).
В допълнение към тази листовка ще Ви бъде дадена и сигнална карта на пациента, която
съдържа важна информация относно безопасността, с която трябва да се запознаете преди
започване на лечението с Caprelsa и която трябва да Ви е известна по време на лечението с
Caprelsa.
51
Не приемайте Caprelsa, ако някое от изброените се отнася за Вас. Ако не сте сигурни, говорете
с лекаря си.
Обърнете специално внимание при употребата на Caprelsa
• Чувствителност към слънцето
Някои от хората, приемащи Caprelsa, стават по-чувствителни към слънцето. Това може да
доведе до слънчево изгаряне. Докато приемате Caprelsa, при излизане навън се
защитавайте от слънчевата светлина, като използвате слънцезащитен крем и носите
дрехи, предпазващи Ви от слънцето.
• Проследяване на кръвните показатели и сърцето Ви
Вашият лекар или медицинска сестра ще Ви назначи изследвания, за да провери нивата
на калий, калций, магнезий и тиреостимулиращия хормон (TSH) в кръвта Ви, както и
електрическата активност на сърцето Ви чрез електрокардиография (ЕКГ). Тези
изследвания трябва да Ви се правят:
o Преди започване на лечението с Caprelsa.
o Редовно по време на лечението с Caprelsa.
o 1, 3 и 6 седмици след започване на лечението с Caprelsa.
o 12 седмици след започване на лечението с Caprelsa.
o След това веднъж на всеки 3 месеца.
o Ако Вашият лекар или фармацевт промени дозата Ви.
o Ако започнете да приемате лекарствени продукти, повлияващи сърцето.
o В зависимост от указанията на Вашия лекар или фармацевт.
Прием на други лекарства
Моля информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали
други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта, както и билкови продукти.
Причината за това е, че Caprelsa може да окаже влияние върху действието на някои
лекарствени продукти, както и някои лекарствени продукти могат да окажат влияние върху
действието на Caprelsa.
Уведомете лекаря или фармацевта си, ако приемате някой от следните лекарствени продукти:
• итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин, рифампицин и моксифлоксацин
(лекарствени продукти за лечение на инфекции);
• карбамазепин и фенобарбитал (използват се за контрол на гърчове);
• ондансетрон (използва се за лечение на гадене и повръщане);
• цизаприд (използва се за лечение на киселини), пимозид (използва се за лечение на
неконтролируеми повтарящи се движения на тялото и говорни изблици) и халофантрин и
лумефантрин (използват се за лечение на малария);
• метадон (използва се за лечение на зависимости), халоперидол, хлорпромазин, сулпирид,
амисулпирид и цуклопентиксол (използват се за лечение на психични заболявания);
• пентамидин (използва се за лечение на инфекции);
• aнтагонисти на витамин К и дабигатран, наричани често „противосъсирващи”;
• циклоспорин и такролимус (използват се за предотвратяване на отхвърлянето на
трансплантат), дигоксин (използва се за лечение на неправилна сърдечна честота) и
метформин (използва се за контрол на кръвната захар);
• инхибитори на протонната помпа (използват се за лечение на киселини).
Ще намерите тази информация в сигналната карта на пациента, която Ви е дадена от Вашия
лекар. Важно е да запазите тази сигнална карта на пациента и да я покажете на своя партньор
или болногледачи.
Бременност и кърмене
52
Посъветвайте се с лекаря си преди започване на приема на Caprelsa, ако сте бременна или се
опитвате да забременеете. Причината за това е, че Caprelsa може да навреди на плода. Вашият
лекар ще обсъди с Вас ползите и рисковете от приема на Caprelsa през този период.
• Ако има вероятност да забременеете, трябва да използвате ефикасен метод за
контрацепция, докато приемате Caprelsa, както и в продължение на поне четири месеца
след приема на последната доза Caprelsa.
Заради безопасността на бебето Ви, по време на лечението с Caprelsa не трябва да кърмите.
Шофиране и работа с машини
При шофиране или работа с машини подхождайте с внимание. Не забравяйте, че при прием на
Caprelsa може да чувствате отпадналост, слабост или да имате замъглено виждане.
3. Как да приемате Caprelsa
Винаги приемайте Caprelsa точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в нещо,
попитайте Вашия лекар или фармацевт.
• Обичайната доза е 300 mg всеки ден.
• Приемайте Caprelsa приблизително по едно и също време всеки ден.
• Caprelsa може да бъде приеман със или без храна.
Ако имате затруднения с преглъщането на таблетката
Ако имате затруднения с преглъщането на таблетката, можете да я разтворите във вода по
следния начин:
• Вземете половин чаша негазирана вода. Използвайте само вода – не използвайте никакви
други течности.
• Поставете таблетката във водата.
• Разбърквайте, докато таблетката се разтвори във водата. Това може да отнеме около
10 минути.
• Веднага я изпийте.
За да сте сигурни, че част от лекарството не е останала в чашата, напълнете я отново до
половината с вода и я изпийте.
Ако получите нежелани реакции
Ако получите нежелани реакции, винаги уведомявайте лекаря си. Вашият лекар може да Ви
каже да започнете да приемате Caprelsa в по-ниска доза (например две таблетки от 100 mg или
една таблетка от 100 mg). Вашият лекар може също така да Ви предпише други лекарства,
които да помогнат за овладяването на нежеланите реакции. Нежеланите реакции на Caprelsa са
изброени в точка 4.
Ако сте приели повече от необходимата доза Caprelsa
Ако сте приели повече от необходимата доза Caprelsa, говорете с лекар или незабавно отидете
в болница.
Ако сте пропуснали да приемете Caprelsa
Какво трябва да правите, ако сте пропуснали да приемете таблетка Caprelsa, зависи от това
колко време остава до приема на следващата Ви доза.
• Ако до следващата Ви доза остават 12 или повече часа: Приемете пропуснатата
таблетка веднага, щом си спомните. Следващата си доза приемете в обичайното време.
• Ако до следващата Ви доза остават по-малко от 12 часа: Пропуснете забравената доза.
Следващата си доза приемете в обичайното време.
Не вземайте двойна доза (две дози едновременно), за да компенсирате пропуснатата доза.
53
Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на този лекарствен продукт,
моля попитайте Вашия лекар или фармацевт.
4. Възможни нежелани реакции
Както всички лекарства, Caprelsa може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки
ги получава. Ако развиете нежелани реакции, Вашият лекар може да Ви каже да започнете да
приемате Caprelsa в по-ниска доза. Вашият лекар може също така да Ви предпише други
лекарства, които да помогнат за овладяването на нежеланите реакции.
Незабавно уведомете лекаря си, ако забележите някоя от следните нежелани реакции –
може да се нуждаете от спешно лечение:
• Прилошаване, световъртеж или промени в сърдечния ритъм. Това може да са белези на
нарушения на електрическата активност на сърцето Ви. Такива се наблюдават при 8% от
хората, приемащи Caprelsa за лечение на медуларен карцином на щитовидната жлеза.
Вашият лекар може да Ви препоръча да започнете да приемате Caprelsa в по-ниска доза
или да спрете приема на Caprelsa. В нечести случаи приемът на Caprelsa е свързан с
животозастрашаващи нарушения на сърдечния ритъм.
• Тежки кожни реакции, които засягат големи участъци от тялото Ви. Признаците могат да
включват зачервяване, болка, образуване на язви, мехури и излющване на кожата.
Устните, носът, очите и гениталиите може също да са засегнати. Тези реакции може да са
чести (засягат по-малко от 1 на 10 души) или нечести (засягат по-малко от 1 на 100 души)
в зависимост от вида кожна реакция.
• Тежка диария.
• Тежък задух или внезапно влошаване на задух, евентуално с кашлица или висока
температура (треска). Това може да означава, че имате възпаление на белите дробове,
наречено „интерстициална белодробна болест”. То е нечесто (засяга по-малко от 1 на
100 души), но може да е животозастрашаващо.
• Гърчове, главоболие, обърканост или затруднена концентрация. Това може да са белези
на състояние, наречено синдром на обратима задна левкоенцефалопатия. Обикновено
при спиране на приема на Caprelsa те отзвучават. Синдромът на обратима задна
левкоенцефалопатия е нечеста нежелана реакция (засяга по-малко от 1 на 100 души).
Незабавно уведомете лекаря си, ако забележите някоя от изброените по-горе реакции.
Другите нежелани реакции включват:
Много чести (засягат повече от 1 на 10 души):
• Диария. За лечението й Вашият лекар може да Ви предпише лекарство. Незабавно
уведомете лекаря си, ако стане тежка
• Болка в корема
• Кожен обрив или акне
• Депресия
• Отпадналост
• Гадене
• Нарушение на храносмилането (диспепсия)
• Нарушения на ноктите
• Повръщане
• Безапетитие (анорексия)
• Слабост (астения)
• Високо кръвно налягане. Вашият лекар може да Ви предпише лекарство за лечението му
• Главоболие
• Изтощение
• Безсъние (инсомния)
• Възпаление на носните ходове
54
• Възпаление на големите дихателни пътища, водещи към белите дробове
• Инфекции на горните дихателни пътища
• Инфекции на пикочните пътища
• Изтръпване или мравучкане по кожата
• Променена кожна сетивност
• Замайване
• Болка
• Подуване, дължащо се на задържане на течности (оток)
• Камъни или калциеви отлагания в пикочните пътища (нефролитиаза)
• Замъглено виждане, включително леки промени в очите, които могат да причинят
замъглено виждане (помътнявяне на роговицата)
• Чувствителност на кожата към слънчева светлина. Докато приемате Caprelsa, при
излизане навън се защитавайте, като използвате слънцезащитен крем и носите дрехи,
предпазващи Ви от слънцето.
Чести (засягят по-малко от 1 на 10 души)
• Обезводняване
• Изключително високо кръвно налягане
• Загуба на тегло
• Инсулт или други състояния, при които мозъкът може да не получава достатъчно кръв
• Вид обрив, който засяга дланите и стъпалата (синдром „ръка-крак“)
• Възпаление на устата (стоматит)
• Сухота в устата
• Пневмония
• Токсини в кръвта като усложнение на инфекция
• Грип
• Възпаление на пикочния мехур
• Възпаление на синусите
• Възпаление на ларинкса
• Възпаление на фоликул, по-специално на космен фоликул
• Цирей
• Гъбична инфекция
• Бъбречна инфекция
• Загуба на телесни течности (обезводняване)
• Тревожност
• Тремор
• Сънливост
• Припадъци
• Чувство на нестабилност
• Повишаване на налягането в очите (глаукома)
• Кашляне на кръв
• Възпаление не белодробната тъкан
• Затруднено преглъщане
• Запек
• Възпаление на стомашната лигавица (гастрит)
• Стомашно-чревен кръвоизлив
• Камъни в жлъчния мехур (холелитиаза)
• Болезнено уриниране
• Бъбречна недостатъчност
• Учестено уриниране
• Позиви за уриниране
• Повишена температура
• Кървене от носа (епистаксис)
55
• Сухота в окото
• Дразнене на очите (конюнктивит)
• Нарушение на зрението
• Виждане на ореол (хало) около предметите
• Виждане на проблясвания на светлина (фотопсии)
• Нарушение на роговицата на окото (кератопатия)
• Вид диария (колит)
• Опадане на космите по главата или тялото (алопеция)
• Промяна във вкуса на храните (дисгеузия)
Нечести (засягат по-малко от 1 на 100 души)
• Сърдечна недостатъчност
• Възпаление на апендикса (апендицит)
• Бактериална инфекция
• Възпаление на дивертикули (малки торбовидни изпъкналости, които могат да се
образуват в храносмилателната система)
• Бактериална кожна инфекция
• Абсцес на коремната стена
• Недохранване
• Неволеви мускулни съкращения (конвулсии)
• Бързо сменящи се съкращаване и отпускане на мускули (клонуси)
• Мозъчен оток
• Помътняване на очната леща
• Нарушения на сърдечната честота и сърдечния ритъм
• Спиране на сърцето
• Невъзможност на белите дробове да функционират правилно
• Пневмония, каквато се развива при попадане на чуждо тяло в белия дроб
• Запушване на червата
• Пробиване на чревната стена
• Невъзможност за контрол на изхожданията
• Промяна на цвета на урината
• Спиране на отделянето на урина
• Нарушаване на правилното оздравяване
• Възпаление на панкреаса (панкреатит)
• Образуване на мехури по кожата (булозен дерматит)
Изброените по-долу нежелани реакции се откриват чрез изследванията, които Вашият
лекар може да Ви назначава:
• Белтък или кръв в урината Ви (установява се при изследване на урина).
• Промени в сърдечния ритъм (установяват се чрез ЕКГ). Вашият лекар може да Ви каже
да спрете приема на Caprelsa или да започнете да го приемате в по-ниска доза.
• Нарушения на черния дроб или панкреаса (установяват се при кръвни изследвания). Те
обикновено протичат без симптоми, но Вашият лекар може да поиска да ги проследи.
• Понижени нива на калций в кръвта Ви. Може да се наложи Вашият лекар да Ви
предпише или да промени лечението Ви с хормони на щитовидната жлеза.
• Понижени нива на калий в кръвта Ви.
• Повишени нива на калций в кръвта Ви.
• Повишени нива на кръвната Ви захар.
• Понижени нива на натрий в кръвта Ви.
• Намалена функция на щитовидната жлеза.
• Повишаване на броя на червените Ви кръвни клетки.
56
Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна или забележите други,
неописани в тази листовка нежелани реакции, моля незабавно уведомете Вашия лекар или
фармацевт.
5. Как да съхранявате Caprelsa
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
Не използвайте Caprelsa след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената
опаковка след надписа „Годен до:”. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения
месец.
Да се съхранява под 30°C.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.
Попитайте Вашия фармацевт как да унищожите ненужните Ви лекарства. Тези мерки ще
спомогнат за опазване на околната среда.
6. Допълнителна информация
Какво съдържа Caprelsa
• Активното вещество е вандетаниб. Всяка таблетка съдържа 100 mg вандетаниб.
• Другите съставки са: калциев хидрогенфосфат дихидрат, микрокристална целулоза,
кросповидон (тип А), повидон (K29-32), магнезиев стеарат, хипромелоза и титанов
диоксид (E171).
Как изглежда Caprelsa и какво съдържа опаковката
Caprelsa 100 mg са бели, кръгли, филмирани таблетки с надпис „Z100” от едната страна.
Caprelsa се предлага в блистери по 30 таблетки.
Притежател на разрешението за употреба
AstraZeneca AB, S-151 85 Södertälje, Швеция
Производител
AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Великобритания
За допълнителна информация относно това лекарствo, моля, свържете се с локалния
представител на притежателя на разрешението за употреба:
België/Belgique/Belgien
NV AstraZeneca SA
Tel: +32 2 370 48 11
Luxembourg/Luxemburg
NV AstraZeneca SA
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
България
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 2 971 25 33
Magyarország
AstraZeneca Кft
Tel.: +36 1 883 6500
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Danmark
AstraZeneca A/S
Nederland
AstraZeneca BV
57
Tlf: +45 43 66 64 62 Tel: +31 79 363 2222

Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 41 03 7080
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 2 106871500
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 874 35 00
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd
Tel: +353 1609 7100
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
AstraZeneca AB o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 9801 1
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
SIA AstraZeneca Latvijā
Tel: +371 67377100
United Kingdom
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
Дата на последно одобрение на листовката
Това лекарство е разрешено за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“.
Това означава, че за лекарството се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за
лекарството поне веднъж годишно и тази листовка съответно ще се актуализира.
Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция
по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
58
ЛИСТОВКА: ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПОТРЕБИТЕЛЯ
Caprelsa 300 mg филмирани таблетки
вандетаниб (vandetanib)
Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство.
– Запазете тази листовка и сигналната карта на пациента. Може да се наложи да ги
прочетете отново.
– Важно е по време на лечението да носите сигналната карта на пациента в себе си.
– Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.
– Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може
да им навреди, независимо от това, че техните симптоми са същите като Вашите.
– Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна или забележите други,
неописани в тази листовка нежелани реакции, моля уведомете Вашия лекар или
фармацевт.
В тази листовка:
1. Какво представлява Caprelsa и за какво се използва
2. Преди да приемете Caprelsa
3. Как да приемате Caprelsa
4. Възможни нежелани реакции
5. Как да съхранявате Caprelsa
6. Допълнителна информация
1. Какво представлява Caprelsa и за какво се използва
Caprelsa се използва за лечение на медуларен карцином на щитовидната жлеза, неподлежащ на
хирургично отстраняване или разпространен в други части на тялото.
Caprelsa действа като забавя растежа на нови кръвоносни съдове в туморите (карциномите).
Така се прекъсва снабдяването на тумора с хранителни вещества и кислород. Caprelsa може
също така да действа директно върху раковите клетки, като ги убива или забавя растежа им.
2. Преди да приемете Caprelsa
Не приемайте Caprelsa
• ако сте алергични (свръхчувствителни) към вандетаниб или към някоя от останалите
съставки на Caprelsa (изброени в точка 6).
• ако имате сърдечно заболяване, с което сте родени и което се нарича „синдром на вроден
удължен QTc-интервал”. Това заболяване се вижда в ЕКГ (електрокардиограма).
• ако кърмите.
• ако приемате някой от следните лекарствени продукти: арсен, цизаприд (използва се за
лечение на киселини), интравенозен еритромицин и моксифлоксацин (използват се за
лечение на инфекции), торемифен (използва се за лечение на рак на гърдата), мизоластин
(използва се за лечение на алергии), антиаритмични средства от клас IA и клас III
(използват се за контролиране на сърдечния ритъм).
В допълнение към тази листовка ще Ви бъде дадена и сигнална карта на пациента, която
съдържа важна информация относно безопасността, с която трябва да се запознаете преди
започване на лечението с Caprelsa и която трябва да Ви е известна по време на лечението с
Caprelsa.
59
Не приемайте Caprelsa, ако някое от изброените се отнася за Вас. Ако не сте сигурни, говорете
с лекаря си.
Обърнете специално внимание при употребата на Caprelsa
• Чувствителност към слънцето
Някои от хората, приемащи Caprelsa, стават по-чувствителни към слънцето. Това може да
доведе до слънчево изгаряне. Докато приемате Caprelsa, при излизане навън се
защитавайте от слънчевата светлина, като използвате слънцезащитен крем и носите
дрехи, предпазващи Ви от слънцето.
• Проследяване на кръвните показатели и сърцето Ви
Вашият лекар или медицинска сестра ще Ви назначи изследвания, за да провери нивата
на калий, калций, магнезий и тиреостимулиращия хормон (TSH) в кръвта Ви, както и
електрическата активност на сърцето Ви чрез електрокардиография (ЕКГ). Тези
изследвания трябва да Ви се правят:
o Преди започване на лечението с Caprelsa.
o Редовно по време на лечението с Caprelsa.
o 1, 3 и 6 седмици след започване на лечението с Caprelsa.
o 12 седмици след започване на лечението с Caprelsa.
o След това веднъж на всеки 3 месеца.
o Ако Вашият лекар или фармацевт промени дозата Ви.
o Ако започнете да приемате лекарствени продукти, повлияващи сърцето.
o В зависимост от указанията на Вашия лекар или фармацевт.
Прием на други лекарства
Моля информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате или наскоро сте приемали
други лекарства, включително и такива, отпускани без рецепта, както и билкови продукти.
Причината за това е, че Caprelsa може да окаже влияние върху действието на някои
лекарствени продукти, както и някои лекарствени продукти могат да окажат влияние върху
действието на Caprelsa.
Уведомете лекаря или фармацевта си, ако приемате някой от следните лекарствени продукти:
• итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин, рифампицин и моксифлоксацин
(лекарствени продукти за лечение на инфекции);
• карбамазепин и фенобарбитал (използват се за контрол на гърчове);
• ондансетрон (използва се за лечение на гадене и повръщане);
• цизаприд (използва се за лечение на киселини), пимозид (използва се за лечение на
неконтролируеми повтарящи се движения на тялото и говорни изблици) и халофантрин и
лумефантрин (използват се за лечение на малария);
• метадон (използва се за лечение на зависимости), халоперидол, хлорпромазин, сулпирид,
амисулпирид и цуклопентиксол (използват се за лечение на психични заболявания);
• пентамидин (използва се за лечение на инфекции);
• антагонисти на витамин К и дабигатран, наричани често „противосъсирващи”;
• циклоспорин и такролимус (използват се за предотвратяване на отхвърлянето на
трансплантат), дигоксин (използва се за лечение на неправилна сърдечна честота) и
метформин (използва се за контрол на кръвната захар);
• инхибитори на протонната помпа (използват се за лечение на киселини).
Ще намерите тази информация в сигналната карта на пациента, която Ви е дадена от Вашия
лекар. Важно е да запазите тази сигнална карта на пациента и да я покажете на своя партньор
или болногледачи.
Бременност и кърмене
60
Посъветвайте се с лекаря си преди започване на приема на Caprelsa, ако сте бременна или се
опитвате да забременеете. Причината за това е, че Caprelsa може да навреди на плода. Вашият
лекар ще обсъди с Вас ползите и рисковете от приема на Caprelsa през този период.
• Ако има вероятност да забременеете, трябва да използвате ефикасен метод за
контрацепция, докато приемате Caprelsa, както и в продължение на поне четири месеца
след приема на последната доза Caprelsa.
Заради безопасността на бебето Ви, по време на лечението с Caprelsa не трябва да кърмите.
Шофиране и работа с машини
При шофиране или работа с машини подхождайте с внимание. Не забравяйте, че при прием на
Caprelsa може да чувствате отпадналост, слабост или да имате замъглено виждане.
3. Как да приемате Caprelsa
Винаги приемайте Caprelsa точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в нещо,
попитайте Вашия лекар или фармацевт.
• Обичайната доза е една таблетка от 300 mg всеки ден.
• Приемайте Caprelsa приблизително по едно и също време всеки ден.
• Caprelsa може да бъде приеман със или без храна.
Ако имате затруднения с преглъщането на таблетката
Ако имате затруднения с преглъщането на таблетката, можете да я разтворите във вода по
следния начин:
• Вземете половин чаша негазирана вода. Използвайте само вода – не използвайте никакви
други течности.
• Поставете таблетката във водата.
• Разбърквайте, докато таблетката се разтвори във водата. Това може да отнеме около
10 минути.
• Веднага я изпийте.
За да сте сигурни, че част от лекарството не е останала в чашата, напълнете я отново до
половината с вода и я изпийте.
Ако получите нежелани реакции
Ако получите нежелани реакции, винаги уведомявайте лекаря си. Вашият лекар може да Ви
каже да започнете да приемате Caprelsa в по-ниска доза (например две таблетки от 100 mg или
една таблетка от 100 mg). Вашият лекар може също така да Ви предпише други лекарства,
които да помогнат за овладяването на нежеланите реакции. Нежеланите реакции на Caprelsa са
изброени в точка 4.
Ако сте приели повече от необходимата доза Caprelsa
Ако сте приели повече от необходимата доза Caprelsa, говорете с лекар или незабавно отидете
в болница.
Ако сте пропуснали да приемете Caprelsa
Какво трябва да правите, ако сте пропуснали да приемете таблетка Caprelsa, зависи от това
колко време остава до приема на следващата Ви доза.
• Ако до следващата Ви доза остават 12 или повече часа: Приемете пропуснатата
таблетка веднага, щом си спомните. Следващата си доза приемете в обичайното време.
• Ако до следващата Ви доза остават по-малко от 12 часа: Пропуснете забравената доза.
Следващата си доза приемете в обичайното време.
Не вземайте двойна доза (две дози едновременно), за да компенсирате пропуснатата доза.
61
Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на този лекарствен продукт,
моля попитайте Вашия лекар или фармацевт.
4. Възможни нежелани реакции
Както всички лекарства, Caprelsa може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки
ги получава. Ако развиете нежелани реакции, Вашият лекар може да Ви каже да започнете да
приемате Caprelsa в по-ниска доза. Вашият лекар може също така да Ви предпише други
лекарства, които да помогнат за овладяването на нежеланите реакции.
Незабавно уведомете лекаря си, ако забележите някоя от следните нежелани реакции –
може да се нуждаете от спешно лечение:
• Прилошаване, световъртеж или промени в сърдечния ритъм. Това може да са белези на
нарушения на електрическата активност на сърцето Ви. Такива се наблюдават при 8% от
хората, приемащи Caprelsa за лечение на медуларен карцином на щитовидната жлеза.
Вашият лекар може да Ви препоръча да започнете да приемате Caprelsa в по-ниска доза
или да спрете приема на Caprelsa. В нечести случаи приемът на Caprelsa е свързан с
животозастрашаващи нарушения на сърдечния ритъм.
• Тежки кожни реакции, които засягат големи участъци от тялото Ви. Признаците могат да
включват зачервяване, болка, образуване на язви, мехури и излющване на кожата.
Устните, носът, очите и гениталиите може също да са засегнати. Тези реакции може да са
чести (засягат по-малко от 1 на 10 души) или нечести (засягат по-малко от 1 на 100 души)
в зависимост от вида кожна реакция.
• Тежка диария.
• Тежък задух или внезапно влошаване на задух, евентуално с кашлица или висока
температура (треска). Това може да означава, че имате възпаление на белите дробове,
наречено „интерстициална белодробна болест”. То е нечесто (засяга по-малко от 1 на
100 души), но може да е животозастрашаващо.
• Гърчове, главоболие, обърканост или затруднена концентрация. Това може да са белези
на състояние, наречено синдром на обратима задна левкоенцефалопатия. Обикновено
при спиране на приема на Caprelsa те отзвучават. Синдромът на обратима задна
левкоенцефалопатия е нечеста нежелана реакция (засягат по-малко от 1 на 100 души).
Незабавно уведомете лекаря си, ако забележите някоя от изброените по-горе реакции.
Другите нежелани реакции включват:
Много чести (засягат повече от 1 на 10 души):
• Диария. За лечението й Вашият лекар може да Ви предпише лекарство. Незабавно
уведомете лекаря си, ако стане тежка
• Болка в корема
• Кожен обрив или акне
• Депресия
• Отпадналост
• Гадене
• Нарушение на храносмилането (диспепсия)
• Нарушения на ноктите
• Повръщане
• Безапетитие (анорексия)
• Слабост (астения)
• Високо кръвно налягане. Вашият лекар може да Ви предпише лекарство за лечението му
• Главоболие
• Изтощение
• Безсъние (инсомния)
• Възпаление на носните ходове
62
• Възпаление на големите дихателни пътища, водещи към белите дробове
• Инфекции на горните дихателни пътища
• Инфекции на пикочните пътища
• Изтръпване или мравучкане по кожата
• Променена кожна сетивност
• Замайване
• Болка
• Подуване, дължащо се на задържане на течности (оток)
• Камъни или калциеви отлагания в пикочните пътища (нефролитиаза)
• Замъглено виждане, включително леки промени в очите, които могат да причинят
замъглено виждане (потъмняване на роговицата)
• Чувствителност на кожата към слънчева светлина. Докато приемате Caprelsa, при
излизане навън се защитавайте, като използвате слънцезащитен крем и носите дрехи,
предпазващи Ви от слънцето.
Чести (засягат по-малко от 1 на 10 души)
• Обезводняване
• Изключително високо кръвно налягане
• Загуба на тегло
• Инсулт или други състояния, при които мозъкът може да не получава достатъчно кръв
• Вид обрив, който засяга дланите и стъпалата (синдром „ръка-крак“)
• Възпаление на устата (стоматит)
• Сухота в устата
• Пневмония
• Токсини в кръвта като усложнение на инфекция
• Грип
• Възпаление на пикочния мехур
• Възпаление на синусите
• Възпаление на ларинкса
• Възпаление на фоликул, по-специално на космен фоликул
• Цирей
• Гъбична инфекция
• Бъбречна инфекция
• Загуба на телесни течности (обезводняване)
• Тревожност
• Тремор
• Сънливост
• Припадъци
• Чувство на нестабилност
• Повишаване на налягането в очите (глаукома)
• Кашляне на кръв
• Възпаление не белодробната тъкан
• Затруднено преглъщане
• Запек
• Възпаление на стомашната лигавица (гастрит)
• Стомашно-чревен кръвоизлив
• Камъни в жлъчния мехур (холелитиаза)
• Болезнено уриниране
• Бъбречна недостатъчност
• Учестено уриниране
• Позиви за уриниране
• Повишена температура
• Кървене от носа (епистаксис)
63
• Сухота в окото
• Дразнене на очите (конюнктивит)
• Нарушение на зрението
• Виждане на ореол (хало) около предметите
• Виждане на проблясвания на светлина (фотопсии)
• Нарушение на роговицата на окото (кератопатия)
• Вид диария (колит)
• Опадане на космите по главата или тялото (алопеция)
• Промяна във вкуса на храните (дисгеузия)
Нечести (засягат по-малко от 1 на 100 души)
• Сърдечна недостатъчност
• Възпаление на апендикса (апендицит)
• Бактериална инфекция
• Възпаление на дивертикули (малки торбовидни изпъкналости, които могат да се
образуват в храносмилателната система)
• Бактериална кожна инфекция
• Абсцес на коремната стена
• Недохранване
• Неволеви мускулни съкращения (конвулсии)
• Бързо сменящи се съкращаване и отпускане на мускули (клонуси)
• Мозъчен оток
• Помътняване на очната леща
• Нарушения на сърдечната честота и сърдечния ритъм
• Спиране на сърцето
• Невъзможност на белите дробове да функционират правилно
• Пневмония, каквато се развива при попадане на чуждо тяло в белия дроб
• Запушване на червата
• Пробиване на чревната стена
• Невъзможност за контрол на изхожданията
• Промяна на цвета на урината
• Спиране на отделянето на урина
• Нарушаване на правилното оздравяване
• Възпаление на панкреаса (панкреатит)
• Образуване на мехури по кожата (булозен дерматит)
Изброените по-долу нежелани реакции се откриват чрез изследванията, които Вашият
лекар може да Ви назначава:
• Белтък или кръв в урината Ви (установява се при изследване на урина).
• Промени в сърдечния ритъм (установяват се чрез ЕКГ). Вашият лекар може да Ви каже
да спрете приема на Caprelsa или да започнете да го приемате в по-ниска доза.
• Нарушения на черния дроб или панкреаса (установяват се при кръвни изследвания). Те
обикновено протичат без симптоми, но Вашият лекар може да поиска да ги проследи.
• Понижени нива на калций в кръвта Ви. Може да се наложи Вашият лекар да Ви
предпише или да промени лечението Ви с хормони на щитовидната жлеза.
• Понижени нива на калий в кръвта Ви.
• Повишени нива на калций в кръвта Ви.
• Повишени нива на кръвната Ви захар.
• Понижени нива на натрий в кръвта Ви.
• Намалена функция на щитовидната жлеза.
• Повишаване на броя на червените Ви кръвни клетки.
64
Ако някоя от нежеланите лекарствени реакции стане сериозна или забележите други,
неописани в тази листовка нежелани реакции, моля незабавно уведомете Вашия лекар или
фармацевт.
5. Как да съхранявате Caprelsa
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
Не използвайте Caprelsa след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената
опаковка след надписа „Годен до:”. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения
месец.
Да се съхранява под 30°C.
Лекарствата не трябва да се изхвърлят в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.
Попитайте Вашия фармацевт как да унищожите ненужните Ви лекарства. Тези мерки ще
спомогнат за опазване на околната среда.
6. Допълнителна информация
Какво съдържа Caprelsa
• Активното вещество е вандетаниб. Всяка таблетка съдържа 300 mg вандетаниб.
• Другите съставки са: калциев хидрогенфосфат дихидрат, микрокристална целулоза,
кросповидон (тип А), повидон (K 29-32), магнезиев стеарат, хипромелоза, макрогол и
титанов диоксид (E171).
Как изглежда Caprelsa и какво съдържа опаковката
Caprelsa 300 mg са бели, овални филмирани таблетки с надпис „Z300” от едната страна.
Caprelsa се предлага в блистери по 30 таблетки.
Притежател на разрешението за употреба
AstraZeneca AB, S-151 85 Södertälje, Швеция
Производител
AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, Великобритания
За допълнителна информация относно това лекарствo, моля, свържете се с локалния
представител на притежателя на разрешението за употреба:
België/Belgique/Belgien
NV AstraZeneca SA
Tel: +32 2 370 48 11
Luxembourg/Luxemburg
NV AstraZeneca SA
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
България
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 2 971 25 33
Magyarország
AstraZeneca Кft
Tel.: +36 1 883 6500
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Danmark
AstraZeneca A/S
Nederland
AstraZeneca BV
65
Tlf: +45 43 66 64 62 Tel: +31 79 363 2222

Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 41 03 7080
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 2 106871500
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 874 35 00
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) Ltd
Tel: +353 1609 7100
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
AstraZeneca AB o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 9801 1
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
SIA AstraZeneca Latvijā
Tel: +371 67377100
United Kingdom
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
Дата на последно одобрение на листовката
Това лекарство е разрешено за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“.
Това означава, че за лекарството се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за
лекарството поне веднъж годишно и тази листовка съответно ще се актуализира.
Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция
по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
66
ПРИЛОЖЕНИЕ IV
Заключения, представени от Европейската агенция по лекарствата относно разрешаване
за употреба под условие
67
Заключения, представени от Европеската агенция по лекарствата относно:
• Разрешаване за употреба под условие
Като взе предвид заявлението, CHMP счита, че съотношението полза/риск е благоприятно, за
да се препоръча разрешаване за употерба под условие, както допълнително е пояснено в
Европейския публичен оценъчен доклад.

   Send article as PDF