1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

DARZALEX 20 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всеки флакон 5 ml съдържа 100 mg даратумумаб (daratumumab) (20 mg даратумумаб на ml).
Всеки флакон 20 ml съдържа 400 mg даратумумаб (daratumumab) (20 mg даратумумаб на ml).
Даратумумаб е човешко моноклонално IgG1κ антитяло срещу CD38 антиген, получено в клетъчна линия на бозайник (яйчник на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

Помощни вещества с известно действие:

Всеки флакон DARZALEX от 5 ml и 20 ml съдържа съответно 0,4 mmol и 1,6 mmol (9,3 mg и 37,3 mg) натрий.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор
Безцветен до жълт разтвор

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания
DARZALEX е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, чиято предшестваща терапия включва протеазомен инхибитор и имуномодулиращо средство, които са показали прогресия на заболяването при последната
терапия.

4.2 Дозировка и начин на приложение

DARZALEX трябва бъде прилаган от медицински специалист при наличие на условия за реанимация.

Дозировка

Трябва да се прилага пре- и постмедикация, за да се намали рискът от реакции, свързани с инфузията (IRRs) на даратумумаб. Вижте по-долу „Препоръчителни съпътстващи лекарства“,
„Лечение на реакции, свързани с инфузията“ и точка 4.4.

Доза

Препоръчителната доза е DARZALEX 16 mg/kg телесно тегло, приложена като интравенозна
инфузия в съответствие със следната схема на прилагане:

Таблица 1: Схема на прилагане за DARZALEX
График Седмици
Седмично Седмици от 1 до 8

На всеки две седмици Седмици от 9 до 24

На всеки четири седмици От 25 седмица нататък до прогресия на заболяването

След разреждане DARZALEX инфузия трябва да се прилага интравенозно при подходяща първоначална скорост на инфузията, както е представена в Таблица 2 по-долу. Постепенно увеличаване на скоростта на инфузията трябва да се обмисли, само ако предишната инфузия на даратумумаб се понася добре, както е показано в Таблица 2.

Таблица 2: Скорост на инфузията при приложение на DARZALEX
Обем на
разреждане
Начална
скорост на
инфузията
(първи час)
Увеличаване
скоростта на
инфузията
Максимална
скорост на
инфузията
Първа инфузия 1 000 ml 50 ml/на час 50 ml/на час
всеки час
200 ml/на час
Втора инфузияa
500 ml 50 ml/на час 50 ml/на час
всеки час
200 ml/на час
Последващи
инфузииб
500 ml 100 ml/на час 50 ml/на час
всеки час
200 ml/на час

a Модифицирана скорост трябва да се използва само ако първата инфузия на DARZALEX се понася добре,
дефинирано като липса на IRR степен ≥ 1 през първите 3 часа.

б Модифицирана скорост трябва да се използва само ако първите 2 инфузии на DARZALEX се понасят добре, дефинирано като липса на IRR степен ≥ 1 по време на крайна скорост на инфузията ≥ 100 ml/час.

Овладяване на реакции, свързани с инфузията

За да се намали рискът от IRR преди началото на лечението с DARZALEX, трябва да се прилага
премедикация.
При IRR от всякаква степен/тежест, веднага прекъснете инфузията DARZALEX и лекувайте
симптомите.
Овладяването на IRR може допълнително да изисква намаляване на скоростта на инфузията, или спиране на лечениетото с DARZALEX, както е посочено по-долу (вж. точка 4.4).
 Степен 1-2 (лека до умерена): След като състоянието на пациента е стабилно, инфузията трябва да бъде възобновена с не повече от половината от скоростта, при която се е появила IRR. Ако пациентът не изпитва някакви допълнителни симптоми на IRR,
увеличаването на скоростта на инфузията може да бъде възобновено постепенно и на интервали в зависимост от случая (Таблица 2).

 Степен 3 (тежка): Ако интензитетът на IRR намалява до степен 2 или по-ниска, може да се обмисли рестартиране на инфузията с не повече от половината от скоростта, при която се е появила реакцията. Ако пациентът не проявява допълнителни симптоми,
увеличаването на скоростта на инфузията може да бъде възобновено постепенно и на интервали в зависимост от случая (Таблица 2). Процедурата по-горе трябва да се приложи отново в случай на възобновяване на симптомите от степен 3. DARZALEX
трябва да се прекрати окончателно, ако пациентът получи свързани с инфузията симптоми ≥ степен 3 при последващата инфузия.

 Степен 4 (животозастрашаваща): Окончателно прекратяване на лечението с DARZALEX.

Пропусната доза

Ако планирана доза DARZALEX е пропусната, дозата трябва да се приложи възможно найскоро и схемата на дозиране трябва да се коригира съответно, при спазване на интервала на
лечение.

Препоръчителни съпътстващи лекарства

Премедикация

Премедикация трябва да се прилага за намаляване на риска от IRR на всички пациенти
приблизително 1 час преди всяка инфузия на DARZALEX, както следва:
 интравенозен кортикостероид (метилпреднизолон 100 mg или еквивалентна доза кортикостероид със средна продължителност на действие, или дългодействащ кортикостероид) плюс

 перорални антипиретици (парацетамол 650 до 1 000 mg) плюс

 перорален или интравенозен антихистамин (дифенхидрамин 25 до 50 mg или
еквивалентен).

След втората инфузия, дозата на интравенозния кортикостероид може да се намали
(метилпреднизолон 60 mg) по преценка на лекаря.

Постмедикация

За профилактика на IRR от забавен тип, на всеки от двата дни, следващи всички инфузии (като се започне в деня след инфузията), трябва да се приложи перорален кортикостероид (20 mg метилпреднизолон или еквивалентна доза кортикостероид в съответствие с местните стандарти).

Освен това, при пациенти с анамнеза за обструктивно белодробно заболяване, трябва да се обмисли използването на постмедикация, включително краткодействащи и дългодействащи бронходилататори и инхалаторни кортикостероиди. След първите четири инфузии, ако пациентът няма тежки IRR, постмедикацията с инхалаторни лекарства може да бъде прекратена
по преценка на лекаря.

Профилактика на реактивацията на херпес зостер вирус

Трябва да се обмисли антивирусна профилактика за превенция на реактивацията на херпес
зостер вирус.

Специални популации

Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални проучвания на даратумумаб при пациенти с бъбречно увреждане.
Въз основа на популационен фармакокинетичен (PK) анализ не е необходимо коригиране на
дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания на даратумумаб при пациенти с чернодробно
увреждане. Въз основа на популационен РК анализ, не е необходимо коригиране на дозата при
пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин [TB] 1,0 х 1,5 х горна граница на
нормата [ULN] или аспартат аминотрансфераза [AST]> ULN). Даратумумаб не е проучван при
пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (TB > 1,5 х ULN и каквато и да е
стойност на AST), поради което не могат да се направят препоръки за дозировката при тези
популации (вж. точка 5.2).
Възрастни
Не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на DARZALEX при деца на възраст под 18 години не са
установени.
Липсват данни (вж. точка 5.1).
Начин на приложение
DARZALEX е за интравенозно приложение. Той се прилага като интравенозна инфузия след
разреждане с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. За указания относно
разреждането на лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,
изброени в точка 6.1.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Реакции, свързани с инфузията
Реакции свързани с инфузията (IRRs) се съобщават при приблизително половината от всички
пациенти, лекувани с DARZALEX. Такива пациенти се мониторират през цялото време на
инфузията и периода след инфузията.
По-голямата част (95%) от IRR настъпват при първата инфузия. Пет процента от всички
пациенти имат IRR при повече от една инфузия. Симптомите включват предимно (≥ 5%)
запушване на носа, втрисане, кашлица, алергичен ринит, възпаление на гърлото, задух и гадене,
и са леки до умерени по тежест. Докладвани са също тежки IRR (3%), включително
бронхоспазъм (1,3%), хипертония (0,6%) и хипоксия (0,6%) (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат предварително лекувани с антихистамини, антипиретици и
кортикостероиди, за да се намали рискът от IRR преди началото на лечението с DARZALEX.
Инфузията DARZALEX трябва да се прекъсне при IRR независимо от тяхната тежест. При
необходимост трябва да се предпиемат медицински грижи/поддържащо лечение за IRR.
Скоростта на инфузия трябва да бъде намалена, при повторното й започване (вж. точка 4.2).
За превенция на IRR от забавен тип, на всички пациенти през първия и втория ден след всички
инфузии трябва да се прилагат перорални кортикостероиди. Освен това, при пациенти с
анамнеза за обструктивно белодробно заболяване трябва да се обмисли използването на
постмедикация (например инхалаторни кортикостероиди, кратко- и дългодействащи
бронходилататори), за овладяване на дихателните усложнения, ако се появят (вж. точка 4.2).
Лечението с DARZALEX трябва окончателно да се преустанови в случай на
животозастрашаващи IRR.
Влияние при индиректен антиглобулинов тест (индиректен тест на Coombs)
Даратумумаб се свързва с CD38, намиращ се в ниска степен в червените кръвни клетки (RBCs)
и може да даде положителен индиректен тест на Coombs. Медиираният от даратумумаб
положителен индиректен тест на Coombs може да персистира до 6 месеца след последната
инфузия даратумумаб. Трябва да се има предвид, че даратумумаб се свързва с RBCs и може да
маскира откриването на антитела срещу слаби антигени в серума на пациента. Определянето на
кръвната група (АВ0) и Rh на пациента не се повлияват.
Пациентите трябва да бъдат подложени на скрининг и типизиране, преди да се започне лечение
с даратумумаб. Преди да се започне лечението с даратумумаб, може да се помисли за
фенотипиране в съответствие с местната практика. Генотипирането на червените кръвни клетки
не се повлиява от даратумумаб и може да се извърши по всяко време.
В случай на планирана хемотрансфузия, трябва да се уведомят хемотрансфузионните центрове
за това влияние при индиректни антиглобулинови тестове (вж. точка 4.5). Ако се налага спешно
кръвопреливане, могат да бъдат преливани нетествани по кръстосан метод за AB0/RhDсъвместимост RBCs, съгласно практиките на локалните кръвни банки.
Влияние при определянето на пълния отговор
Даратумумаб е човешко IgG капа моноклонално антитяло, което може да се открие както с
електрофореза на серумните протеини (SPE), така и с имунофиксация (IFE), използвани за
мониториране на ендогенния M-протеин (вж. точка 4.5). Това влияние може да окаже ефект при
определянето на пълния отговор и прогресията на заболяването при някои пациенти с IgG капа
миеломен протеин.
6
Помощни вещества
Всеки флакон DARZALEX от 5 ml и 20 ml съдържа съответно 0,4 mmol и 1,6 mmol (9,3 mg и
37,3 mg) натрий. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на
натрий.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Като IgG1қ моноклонално антитяло, малко вероятно е бъбречната екскреция и метаболизмът на
интактен даратумумаб, медииран от чернодробните ензими, да представляват основни пътища
на елиминиране. Като такива, вариациите в лекарство-метаболизиращите ензими, не се очаква
да повлияят елиминирането на даратумумаб. Поради високия афинитет към уникален епитоп
върху CD38, даратумумаб не се очаква да промени лекарство-метаболизиращите ензими.
Влияние при индиректен антиглобулинов тест (Индиректен тест на Coombs)
Даратумумаб се свързва с CD38 на RBCs и интерферира с тестове за съвместимост,
включително скрининг за антитела и кръстосана проба за съвместимост (вж. точка 4.4).
Методите за намаляване на влиянието на даратумумаб включват третиране на еритроцитите с
реагент дитиотреитол (DTT), за да се разкъса връзката с даратумумаб, или други локално
валидирани методи. Тъй като определянето на кръвна група по системата Kell също е
чувствително към третиране с DTT, след изключване или идентифициране на алоантитела,
когато се използват RBCs, третирани с DTT, трябва да бъдат доставени Kell-отрицателни
единици. За разлика от това, винаги може да се има предвид фенотипиране или генотипиране
(вж. точка 4.4).
Влияние при електрофореза на серумните протеини и имунофиксация
Даратумумаб може да се открие при електрофореза на серумните протеини (SPE) и при
имунофиксация (IFE), използвани за мониториране на моноклоналните имуноглобулини (M
протеин). Това може да доведе до фалшиво положителни резултати от SPE и IFE при пациенти
с IgG капа миеломен протеин, повлияващи началната оценка на пълния отговор според
критериите на Международната работна група по миелом (International Myeloma Working
Group, IMWG). При пациентите с персистиращ много добър частичен отговор може да се имат
предвид други методи за оценка на дълбочината на отговора.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал/Контрацепция
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до
3 месеца след спиране на лечението с DARZALEX.
Бременност
Липсват данни при хора или животни, за да се оцени рискът от употребата на даратумумаб по
време на бременност. Известно е, че IgG1 моноклоналните антитела преминават през
плацентата след първия триместър на бременността. Следователно даратумумаб не трябва да се
използва по време на бременност, освен ако се прецени, че ползата от лечението на жената
надвишава потенциалните рискове за плода. Ако пациентката забременее, докато приема това
лекарство, тя трябва да бъде информирана относно потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали даратумумаб се екскретира в кърмата при хора или в млякото при животни.
Майчини IgG антитела се отделят в човешката кърма, но навлизат в циркулацията на
новороденото и кърмачето в незначителни количества, тъй като се разграждат в стомашночревния тракт и не се абсорбират.
7
Ефектът на даратумумаб при новородени/кърмачета е неизвестен. Трябва да се вземе решение
дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с DARZALEX, като се
вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма налични данни, за да се определят потенциалните ефекти на даратумумаб върху
фертилитета при мъже или жени (вж. точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
DARZALEX не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с
машини. Има обаче съобщения за умора при пациенти, приемащи даратумумаб, и това трябва
да се има предвид при шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са IRR (48%); вижте точка 4.4. Други често
съобщавани нежелани реакции (≥ 20%) са умора (39%), пирексия (21%), кашлица (21%), гадене
(27%), болки в гърба (23%), инфекция на горните дихателни пътища (20%), анемия (27%),
неутропения (22%) и тромбоцитопения (20%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 3 обобщава нежеланите лекарствени реакции, които се наблюдават при пациенти,
приемащи DARZALEX. Данните отразяват експозицията на DARZALEX в три сборни открити
клинични проучвания, включващи 156 пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен
миелом, лекувани с DARZALEX 16 mg/kg. Средната продължителност на лечението с
DARZALEX е 3,3 месеца, с най-голяма продължителност на лечението 20 месеца.
Честотите се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000
до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000 ) и много редки (< 1/10 000). При всяко групиране по
честота, където е приложимо, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред
по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3: Нежелани лекарствени реакции при пациенти с мултиплен миелом,
лекувани с DARZALEX 16 mg/kg
Системо-органен клас Нежелани реакции Честота
(Всички
степени)
Разпространение (%)
Всички
степени
Степен 3-
4
Инфекции и инфестации Пневмония** Много чести 11 6*
Инфекция на горните
дихателни пътища
20 1*
Назофарингит 15 0
Нарушения на кръвта и
лимфната система
Анемия Много чести 27 17*
Неутропения 22 12
Тромбоцитопения 20 14
Лимфопения Чести 6 6*
Нарушения на
метаболизма и храненето
Понижен апетит Много чести 15 1*
Нарушения на нервната
система
Главоболие Много чести 12 1*
Съдови нарушения Хипертония Много чести 10 4*
Респираторни, гръдни и
медиастинални
нарушения
Кашлица Много чести 21 0
Назална конгестия 17 0
Диспнея 15 1*
Стомашно-чревни Гадене Много чести 27 0
8
нарушения Диария 16 1*
Запек 15 0
Повръщане 13 0
Нарушения на мускулноскелетната система и
съединителната тъкан
Болки в гърба Много чести 23 2*
Артралгия 17 0
Болка в крайниците 15 1*
Мускулно-скелетна
гръдна болка
12 1*
Общи нарушения и
ефекти на мястото на
приложение
Умора Много чести 39 2*
Пирексия 21 1*
Студени тръпки 10 0
Наранявания, отравяния
и усложнения, възникнали
в резултат на интервенции
Реакции, свързани с
инфузията
Много чести 48 3*
* Няма степен 4
** Пневмония също включва термините стрептококова и лобарна (крупозна) пневмония
a
Реакция, свързана с инфузията, включва термини, определени от изследователите, които да бъдат свързани с
инфузията, вижте. по-долу
Реакции, свързани с инфузията
Реакции, свързани с инфузията, включват, но не се ограничават до следните няколко термина за
нежелана реакция: назална конгестия, кашлица, втрисане, алергичен ринит, възпаление на
гърлото, задух, гадене (всички ≥ 5%), бронхоспазъм (2,6%), хипертония (1,3% ) и хипоксия
(1,3%).
Медианата на времето до поява на реакция е 1,5 часа (диапазон: 0,02 до 9,3 часа). Медианата на
продължителност на инфузията за 1-ва, 2-ра и последващите инфузии е съответно 7,0, 4,6 и
3,4 часа.
Хемолиза
Съществува теоретичен риск от хемолиза. Този сигнал по отношение на безопасността ще бъде
под непрекъснато наблюдение при събиране на данни за безопасност от клинични проучвания
и постмаркетингови данни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в
Приложение V.
4.9 Предозиране
Симптоми и признаци
Липсва опит по отношение на предозиране в клинични проучвания. В клинично проучване са
прилагани интравенозно дози до 24 mg/kg.
Лечение
Не е известен специфичен антидот при предозиране с даратумумаб. В случай на предозиране,
пациентът трябва да се наблюдава за признаци или симптоми на нежелани реакции и трябва да
се започне веднага подходящо симптоматично лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код:
L01XC24
Механизъм на действие
Даратумумаб е IgG1κ човешко моноклонално антитяло (mAb), което се свързва с CD38
протеина, експресиран в голяма степен на повърхността на миеломните туморни клетки, както
и други видове клетки и тъкани на различни нива. CD38 протеин има множество функции, като
рецептор-медиирана адхезия, сигнализация и ензимна активност.
Установено е, че даратумумаб инхибира мощно in vivo растежа на CD38-експресиращите
туморни клетки. Въз основа на in vitro проучвания, даратумумаб може да упражнява
множествени ефекторни функции, водещи до имунно-медиирана туморна клетъчна смърт. Тези
проучвания показват, че даратумумаб може да индуцира туморен разпад чрез комплементзависима цитотоксичност, антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност, и антитялозависима клетъчна фагоцитоза при злокачествени заболявания с експресия на CD38. Една част
от производните на миелоидните клетки супресорни клетки (CD38+MDSCs), регулаторните Тклетки (CD38+Tregs) и В-клетките (CD38+Bregs) са податливи на даратумумаб-медииран
клетъчен лизис.
Даратумумаб индуцира апоптоза in vitro след Fc-медиирано кръстосано свързване. В
допълнение, даратумумаб модулира CD38 ензимната активност, като инхибира циклазната
активност на ензима и стимулира хидролазната активност. Значимостта на тези in vitro ефекти в
клинични условия, както и последиците за растежа на тумора, не са добре изяснени.
Фармакодинамични ефекти
Клетки естествени убийци (NK) и Т-клетки
Знае се, че NK клетките експресират високи нива на CD38 и са чувствителни на даратумумабмедииран клетъчен разпад. При лечение с даратумумаб се наблюдава понижение на
абсолютния брой и проценти от общите NK клетки (CD16 + CD56 +) и активираните (CD16 +
CD56dim) NK клетки в периферната кръв и костния мозък. Въпреки това, изходните нива на NK
клетки или кинетиката на понижение на броя на NK клетките не показват връзка с клиничния
отговор.
Известно е също, че Т клетките (CD3+, CD4+ и CD8+) експресират CD38 в зависимост от етапа
на развитие и степента на активиране. При лечение с даратумумаб са наблюдавани значителни
увеличения на абсолютния брой Т-клетки CD4+ и CD8+ и процента на лимфоцитите в
периферната кръв и костния мозък. Освен това ДНК секвениране на Т-клетъчен рецептор
потвърждава, че клоналността на Т-клетките се увеличава при лечение с даратумумаб,
показвайки имуномодулиращи ефекти, които могат да допринесат за клиничен отговор.
Имуногенност
Направена е оценка на пациенти (n = 199) за антилекарствени антитяло-отговори на
даратумумаб в множество времеви точки по време на и до 8 седмици след края на лечението.
След началото на лечение с даратумумаб, нито един от пациентите няма положителен тест за
анти-даратумумаб антитела.
Използваният тест обаче има ограничения за откриването на анти-даратумумаб антитела при
наличие на високи концентрации даратумумаб. Поради това, честотата на развитие на антитела
може да не бъде надеждно определена.
Клинична ефикасност и безопасност
Клиничната ефикасност и безопасност на DARZALEX при лечение на пациенти с рецидивирал
и рефрактерен мултиплен миелом са демонстрирани в две открити проучвания.
10
В проучване MMY2002, 106 пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом
получават 16 mg/kg DARZALEX до прогресия на заболяването. Медианата на възрастта на
пациентите е 63,5 години (диапазон от 31 до 84 години), 11% от пациентите са ≥ 75 години,
49% са мъже и 79% са от европеидна раса. Пациентите получават средно 5 предшестващи
линии терапия. Осемдесет процента от пациентите са подложени на предходна автоложна
трансплантация на стволови клетки (ASCT). Предшестващите терапии включват бортезомиб
(99%), леналидомид (99%), помалидомид (63%) и карфилзомиб (50%). На изходно ниво 97% от
пациентите са рефрактерни на последната линия терапия, 95% са рефрактерни както на
протеазомен инхибитор (PI), така и на имуномодулиращо средство (IMiD), 77% са рефрактерни
на алкилиращи средства, 63% са рефрактерни на помалидомид и 48% от пациентите са
рефрактерни на карфилзомиб.
Резултатите за ефикасност от предварително планирания междинен анализ, въз основа на
оценка на Комитет за независим преглед (Independent Review Committee, IRC) са представени в
таблица 4 по-долу.
Таблица 4: Оценени от IRC резултати за ефикасност от проучване MMY2002
Крайна точка за ефикасност DARZALEX 16 mg/kg
N = 106
Обща степен на отговор1
(ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n
(%)]
31 (29,2)
95% CI (%) (20,8, 38,9)
Строг пълен отговор (sCR) [n (%)] 3 (2,8)
Пълен отговор (CR) [n] 0
Много добър частичен отговор (VGPR) [n (%)] 10 (9,4)
Частичен отговор (PR) [n (%)] 18 (17,0)
Степен на клинична полза (ORR+MR) [n(%)] 36 (34,0)
Средна продължителност на отговора [месеци (95% CI)] 7,4 (5,5, NE)
Средно време до отговор [месеци (диапазон)] 1 (0,9; 5,6)
1
Първична крайна точка за ефикасност (критерии на International Myeloma Working Group)
CI = доверителен интервал; NE = не е оценимо; MR = минимален отговор
Общата степен на отговор (ORR) в MMY2002 е сходна независимо от типа предходна
антимиеломна терапия.
При актуализация на данните за преживяемост при средна продължителност на проследяване
14,7 месеца, средната обща преживяемост (OS) е 17,5 месеца (95% CI: 13,7, не е оценима).
При проучване GEN501, 42 пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом
получават 16 mg/kg DARZALEX до прогресия на заболяването. Медианата на възрастта на
пациентите е 64 години (диапазон от 44 до 76 години), 64% са мъже и 76% са от европеидна
раса. Пациентите в проучването получават средно 4 предшестващи линии терапия. Седемдесет
и четири процента от пациентите получават предходна ASCT. Предшестващите терапии
включват бортезомиб (100%), леналидомид (95%), помалидомид (36%) и карфилзомиб (19%).
На изходно ниво 76% от пациентите са рефрактерни на последната линия терапия, 64% са
рефрактерни както на PI, така и на IMiD, 60% са рефрактерни на алкилиращи средства, 36% са
рефрактерни на помалидомид и 17% са рефрактерни на карфилзомиб.
Предварително планираният междинен анализ показва, че лечението с даратумумаб 16 mg/kg
води до 36% ORR с 5% CR и 5% VGPR. Средното време до отговор е 1 месец (диапазон от 0,5
до 3,2). Средната продължителност на отговор не е постигната (95% CI: 5,6 месеца, не е
оценима).
При актуализация на данните за преживяемост при средна продължителност на проследяване
15,2 месеца, средната OS не е постигната (95% CI: 19,9 месеца, не е оценима), със 74% все още
живи пациенти.
11
Сърдечна електрофизиология
Малка е вероятността даратумумаб, като високомолекулен протеин, да взаимодейства директно
с йонните канали. Ефектът на даратумумаб върху QTc интервала е оценен в едно открито
проучване при 83 пациенти (Проучване GEN501) с рецидивирал или рефрактерен мултиплен
миелом след инфузии с даратумумаб (4 до 24 mg/kg). Линейни смесени PK-PD анализи не
показват голямо увеличение на средния QTcF интервал (т.e. по-голямо от 20 ms) при Cmax на
даратумумаб.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на
резултатите от проучванията с DARZALEX във всички подгрупи на педиатричната популация
при мултиплен миелом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т.нар. схема „разрешаване под условие“.
Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни.
Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този
лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетиката (PK) на даратумумаб след интравенозно приложение е оценена при
пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом при дози от 0,1 mg/kg до 24 mg/kg.
Разработен е популационен PK модел на даратумумаб, за да се опишат PK характеристики на
даратумумаб и да се оцени влиянието на ковариати върху разпределението на даратумумаб при
пациенти с мултиплен миелом. В популационния PК анализ са включени 223 пациенти,
получаващи DARZALEX в две клинични проучвания (150 пациенти получават 16 mg/kg).
В кохортите от 1 до 24 mg/kg пиковите серумни концентрации (Cmax) след първата доза се
увеличават приблизително пропорционално на дозата и обемът на разпределение е в
съответствие с първоначалното разпределение в плазмения компартимент. След последната
седмична инфузия, Сmах се повишава повече от пропорционално на дозата, в съответствие с
таргетно медиираната диспозиция на лекарството. Повишенията на AUC са повече от
пропорционални на дозата и клирънсът (CL) намалява с увеличаване на дозата. Тези
наблюдения дават основание да се предположи, че CD38 може да се насити при по-високи
дози, след което влиянието на таргет-медиирания клирънс е сведено до минимум и клирънсът
на даратумумаб се доближава до линейния клирънс на ендогенния IgG1. Клирънсът също
намалява при многократни дози, което може да бъде свързано с намаляване на туморния товар.
Терминалният полуживот се увеличава с увеличаване на дозата и при многократно прилагане.
Средният (стандартно отклонение [SD]) изчислен терминален полуживот на даратумумаб след
първата доза 16 mg/kg е 9 (4,3) дни. Изчисленият терминален полуживот на даратумумаб след
последната доза от 16 mg/kg се увеличава, но липсват достатъчно данни за надеждна оценка.
Въз основа на популационен PК анализ, средният (SD) полуживот, свързан с неспецифично
линейно елиминиране е приблизително 18 (9) дни; това е терминалният полуживот, който може
да се очаква при пълно насищане на таргет-медиирания клирънс и многократно прилагане на
даратумумаб.
В края на седмичното прилагане при препоръчителна схема и доза от 16 mg/kg, средната
стойност (SD) на серумната Сmах е 915 (410,3) микрограма/ml, приблизително 2,9 пъти повисока, отколкото след първата инфузия. Средната (SD) серумна концентрация преди
прилагане (най-ниска) в края на седмичното прилагане е 573 (331,5) микрограма/ml.
Въз основа на популационен PК анализ, даратумумаб достига стационарно състояние
приблизително 5 месеца след началото на всеки 4-седмичен период на прилагане (21-та
инфузия) и средното (SD) съотношение на Cmax в стационарно състояние спрямо Cmax след
първата доза е 1,6 (0,5). Средният (SD) централен обем на разпределение е 56,98 (18,07) ml/kg.
12
Въз основа на популационен PК анализ е установено, че телесното тегло е статистически
значима ковариата за клирънса на даратумумаб. Следователно, дозиране въз основа на
телесното тегло е подходяща стратегия за дозиране при пациенти с мултиплен миелом.
Специални популации
Възраст и пол
Въз основа на популационен PК анализ възрастта (диапазон 31-84 години) няма клинично
значим ефект върху фармакокинетиката на даратумумаб и експозицията на даратумумаб е
сходна между по-млади (на възраст < 65 години, n = 127) и по-възрастни (на възраст
≥ 65 години, n = 96; възраст ≥ 75 години, n = 18; възраст ≥ 85 години, n = 0) пациенти.
Полът [жени (n = 91), мъже (n = 132)] не повлиява експозицията на даратумумаб в клинично
значима степен.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални проучвания на даратумумаб при пациенти с бъбречно увреждане.
Проведен е популационен PК анализ въз основа на предварително съществуващи данни за
бъбречната функция при пациенти, приемащи даратумумаб, включително 71 с нормална
бъбречна функция (креатининов клирънс [CrCl] ≥ 90 ml/min), 78 с леко бъбречно увреждане
(CrCl < 90 и ≥ 60 ml/min), 68 с умерено бъбречно увреждане (CrCl < 60 и ≥ 30 ml/min) и 6 с
тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (CrCl < 30 ml/min). Не са
наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на даратумумаб между пациенти с
бъбречно увреждане и тези с нормална бъбречна функция.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания на даратумумаб при пациенти с чернодробно
увреждане. Малко вероятно е промени в чернодробната функция да имат някакъв ефект върху
елиминирането на даратумумаб, тъй като IgG1 молекули като даратумумаб не се метаболизират
чрез хепаталните пътища.
Проведен е популационен PК анализ, за да се оцени ефектът на чернодробно увреждане,
дефинирано по критериите за чернодробна дисфункция на Националния онкологичен институт
(National Cancer Institute, NCI), на клирънса на даратумумаб въз основа на предварително
съществуващи данни за чернодробната функция при 223 пациенти. Не са наблюдавани
клинично значими разлики в експозицията на даратумумаб между пациенти с леко
чернодробно увреждане (TB 1,0 х до 1,5 х ULN или AST > ULN; n = 34) и тези с нормална
чернодробна функция (TB и AST ≤ ULN; n = 189 ). Даратумумаб не е проучван при пациенти с
умерено (TB > 1,5 до 3 х ULN и каквато и да е стойност на AST) или тежко (TB > 3 х ULN и
каквато и да е стойност на AST) чернодробно увреждане.
Раса
Експозицията на даратумумаб е сходна при бели (n = 197) и чернокожи (n = 26) индивиди въз
основа на популационен PК анализ.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Токсикологични данни са получени от проучвания с даратумумаб при шимпанзета и със
сурогатно анти-CD38 антитяло при дългоопашати макаци. Не са провеждани проучвания за
хронична токсичност.
Карциногенност и мутагенност
Не са провеждани проучвания върху животни за установяване на карциногенния потенциал на
даратумумаб.
Репродуктивна токсикология
Не са провеждани проучвания при животни за оценяване на потенциалните ефекти на
даратумумаб върху репродукцията или развитието.
13
Фертилитет
Не са провеждани проучвания при животни за определяне на потенциалните ефекти върху
фертилитета при мъже или жени.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ледена оцетна киселина
Манитол (Е421)
Полисорбат 20
Натриев ацетат трихидрат
Натриев хлорид
Вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на
посочените в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
Неотворени флакони
18 месеца
След разтваряне
От микробиологична гледна точка, освен ако начинът на отваряне/разтваряне изключва риска
от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва
незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност
на потребителя и не трябва да надхвърлят 24 часа в хладилник (2°C-8°C), защитен от светлина,
последвани от 15 часа (включително времето за инфузия) на стайна температура (15°C-25°C) и
на стайна светлина.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C).
Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разтваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
5 ml концентрат във флакон от стъкло тип 1, с каучукова запушалка и алуминиева обкатка с
отчупващо се капаче, съдържащ 100 mg даратумумаб. Опаковка от 1 флакон.
20 ml концентрат във флакон от стъкло тип 1, с каучукова запушалка и алуминиева обкатка с
отчупващ се бутон, съдържащ 400 mg даратумумаб. Опаковка от 1 флакон.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба.
Подгответе инфузионния разтвор чрез асептична техника, както следва:
 Изчислете дозата (mg), необходимия общ обем (ml) разтвор DARZALEX и броя на
необходимите флакони DARZALEX въз основа на теглото на пациента.
14
 Проверете дали разтворът DARZALEX е безцветен до жълт. Да не се използва при
наличието на непрозрачни частици, промяна в цвета или други чужди частици.
 Чрез асептична техника отстранете обем от 0,9% разтвор на натриев хлорид от
инфузионния сак/контейнера, който е равен на необходимия обем разтвор DARZALEX.
 Изтеглете необходимото количество разтвор DARZALEX и го разредете до съответния
обем чрез добавяне към инфузионния сак/контейнера, съдържащ 0,9% разтвор на натриев
хлорид (вж. точка 4.2). Инфузионните сакове/контейнери трябва да бъдат изработени от
поливинилхлорид (PVC), полипропилен (PP), полиетилен (PE) или полиолефин (PP+PE).
Разреждайте при подходящи асептични условия. Изхвърлете всяко неизползвано
количество, останало във флакона.
 Внимателно обърнете сака/контейнера, за да смесите разтвора. Да не се разклаща.
 Прегледайте визуално парентералния лекарствен продукт за наличие на видими частици
и промяна в цвета преди приложение. В разредения разтвор може да се образуват много
малки, прозрачни до бели белтъчни частици, тъй като даратумумаб е протеин. Да не се
използва, ако се наблюдават видимо непрозрачни частици, промяна в цвета или чужди
частици.
 Тъй като DARZALEX не съдържа консервант, разредените разтвори трябва да се
приложат в рамките на 15 часа (включително времето за инфузия), при стайна
температура (15°C-25°C) и на стайна светлина.
 Ако не се използва веднага, разреденият разтвор може да се съхранява преди приложение
за срок до 24 часа в хладилник (2°С-8°С) и защитен от светлина. Да не се замразява.
 Приложете разредения разтвор чрез интравенозна инфузия с помощта на инфузионен
комплект, снабден с регулатор на дебита и със стерилен, апирогенен, ниско протеинсвързващ полиетерсулфонов (PES) филтър, (размер на порите 0,22 или 0,2 микрометра).
Трябва да се използват полиуретан (PU), полибутадиен (PBD), PVC, PP или PE комплекти
за приложение.
 Не вливайте DARZALEX едновременно с други средства чрез една и съща интравенозна
система.
 Не съхранявайте неизползвани количества от инфузионния разтвор за повторна употреба.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в
съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Белгия
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/16/1101/001
EU/1/16/1101/002
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
15
Подробна информация за този лекарствен продукт е

A. ПРОИЗВОДИТЕЛИ НА БИОЛОГИЧНО АКТИВНОТО ВЕЩЕСТВО И
ПРОИЗВОДИТЕЛ, ОТГОВОРЕН ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
Име и адрес на производителите на биологично активното вещество
Biogen Inc.
5000 Davis Drive
Research Triangle Park
North Carolina
27709
САЩ
Janssen Biologics Ireland
Barnahely
Ringaskiddy, Co. Cork
Ирландия
Име и адрес на производителя, отговорен за освобождаване на партидите
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
NL-2333 CB Leiden
Холандия
Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА
Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I:
Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).
В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
 Периодични актуализирани доклади за безопасност
Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този
лекарствен продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD
списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи
актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства.
Притежателят на разрешението за употреба трябва да подаде първия периодичен актуализиран
доклад за безопасност за този продукт в срок от 6 месеца след разрешаването за употреба.
Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА
НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
 План за управление на риска (ПУР)
ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на
лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на
разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР.
Актуализиран ПУР трябва да се подава:
 по искане на Европейската агенция по лекарствата;
 винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на
получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в
18
съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване
на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум).
 Допълнителни мерки за свеждане на риска до минимум
Преди пускането на пазара на DARZALEX (даратумумаб) във всяка държава членка,
притежателят на разрешението за употреба (ПРУ) трябва да съгласува формата и съдържанието
на обучителните материали, целящи да повишат осведомеността относно значимостта на
идентифицираният риск от „влияние при типизиране на кръвта (слаб антиген) (позитивен
индиректен тест на Coombs)” и предоставяне на насоки за управлението му.
ПРУ трябва да осигури достъп/да предостави изброените по-долу материали на всички
медицински специалисти и пациенти, които се очаква да предписват, отпускат и получават този
лекарствен продукт, във всяка държава членка, където DARZALEX (даратумумаб) е пуснат на
пазара.
Обучителните материали за медицински специалисти и кръвни банки, трябва да съдържат
следните основни елементи:
o Ръководство за медицински специалисти и кръвни банки, с указания за риска от
влияние при типизиране на кръвта и как да се сведе до минимум;
o Сигнална карта на пациента.
Ръководството за медицинските специалисти и кръвните банки трябва да съдържа
следните основни елементи:
o Всички пациенти трябва да бъдат типизирани и скринирани преди да започнат
лечение с даратумумаб; като алтернатива може да се помисли и за фенотипиране;
o Медиираният от даратумумаб положителен индиректен тест на Coombs (с влияние
при кръстосана проба за кръвногрупова съвместимост) може да персистира до 6
месеца след последната инфузия с лекарствения продукт, затова медицинският
специалист трябва да посъветва пациента да носи сигналната карта на пациента до
6 месеца след края на лечението;
o Свързаният с червените кръвни клетки (RBCs) даратумумаб може да маскира
откриването на антитела срещу слаби антигени в серума на пациента;
o Определянето на АВ0 и Rh на пациента не се повлияват;
o Методите за намаляване на влиянието включват третиране на еритроцитите с
реагент дитиотреитол (DTT), за да се разкъса връзката с даратумумаб, или други
локално валидирани методи. Тъй като определянето на кръвна група по системата
Kell също е чувствително към третиране с DTT, след изключване или
идентифициране на алоантитела, когато се използват RBCs, третирани с DTT,
трябва да бъдат доставени Kell-отрицателни единици. Като алтернатива може да се
помисли за генотипиране;
o Ако се налага спешно кръвопреливане, могат да бъдат преливани нетествани по
кръстосан метод за AB0/RhD-съвместимост RBCs, съгласно практиките на
локалните кръвни банки;
o В случай на планирана хемотрансфузия, медицинските специалисти трябва да
уведомят хемотрансфузионните центрове за влиянието при индиректен
антиглобулинов тест;
o Да се посочи необходимоста от справка с кратката характеристика на продукта
(КХП);
o Да се посочи необходимоста от предоставяне на сигнална карта на пациента и да се
препоръча справка с листовката (Л).
19
Сигналната карта на пациента, трябва да съдържа следните основни елементи:
o Предупредително съобщение за медицинските специалисти, лекуващи пациента по
всяко време, включително при спешни случаи, че пациентът използа DARZALEX
(даратумумаб) и че това лечение е свързано с важен идентифициран риск от
влияние при типизиране на кръвта (слаб антиген) (положителен индиректен тест на
Coombs), който може да персистира до 6 месеца след последната инфузия с
лекарствения продукт, и ясна препоръка, че пациентът трябва да продължи да носи
тази карта до 6 месеца след края на лечението;
o Данни за контакт на предписващия DARZALEX (даратумумаб);
o Да се посочи необходимоста от справка с листовката (Л).
Д. КОНКРЕТНО ЗАДЪЛЖЕНИЕ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА МЕРКИ СЛЕД
РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА ПОД УСЛОВИЕ
Това е разрешаване за употреба под условие и съгласно чл. 14, ал. 7 от Регламент (ЕО)
№ 726/2004 в определения срок ПРУ трябва да изпълни следните мерки:
Описание Срок
За да отговори на въпросите свързани с дизайна на основното проучване с
едно рамо, подкрепящо разрешаването за употреба на DARZALEX, ПРУ
трябва да представи резултатите от проучване MMY3003, рандомизирано
фаза 3 проучване, изследващо леналидомид и дексаметазон със или без
даратумумаб при пациенти с лекуван преди това мултиплен миелом.
30 септември
2017 г.
За да отговори на въпросите свързани с дизайна на основното проучване с
едно рамо, подкрепящо разрешаването за употреба на DARZALEX, ПРУ
трябва да представи резултатите от проучване MMY3004, рандомизирано
фаза 3 проучване, изследващо бортезомиб и дексаметазон със или без
даратумумаб при пациенти с лекуван преди това мултиплен миелом.
31 декември
2016 г.
20
ПРИЛОЖЕНИЕ III
ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА

   Send article as PDF