ПРИЛОЖЕНИЕ I
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Javlor 25 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Един ml концентрат съдържа 25 mg винфлунин (vinflunine) (под формата на дитартарат).

Флакон от 2 ml съдържа 50 mg винфлунин (под формата на дитартарат).

Флакон от 4 ml съдържа 100 mg винфлунин (под формата на дитартарат).

Флакон от 10 ml съдържа 250 mg винфлунин (под формата на дитартарат).

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Концентрат за инфузионен разтвор (стерилен концентрат)

Бистър, безцветен до бледожълт разтвор

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Javlor е показан при монотерапия за лечение на възрастни пациенти, с авансирал или
метастазирал преходен клетъчен карцином на пикочните пътища, след неуспех на
предшестваща терапевтична схема с лекарства, съдържащи платина.
Ефикасността и безопасността на винфлунин не са проучвани при пациенти с функционално
състояние ≥ 2.

4.2 Дозировка и начин на прилагане

Лечението с винфлунин трябва да се започне под ръководството на лекар, квалифициран в
употребата на противоракова химиотерапия и да се провежда в специализирано отделение за
приложение на токсична химиотерапия.

Преди всеки цикъл трябва да се извършва подходящо мониториране на пълната кръвна картина
за потвърждаване на стойността на абсолютния брой неутрофили (AБН), тромбоцити и
хемоглобин, тъй като неутропнията, тромбоцитопенията и анемията са чести нежелани реакции
на винфлунин.

Дозировка

Препоръчителната доза е 320 mg/m² винфлунин като 20-минутна интравенозна инфузия на
всеки 3 седмици.

В случай на функционално състояние (ФС) по СЗО/ECOG 1 или 0, и преди облъчване на таза,
лечението трябва да започне с доза от 280 mg/m². При отсъствие на каквато и да е
хематологична токсичност по време на първия цикъл, водеща до отлагане на лечението или
намаляване на дозата, при следващите цикли дозата се увеличава до 320 mg/m² на всеки 3
седмици.

Препоръчително съпътстващо лечение

За профилактика на запек, от ден 1-ви до ден 5-ти или 7-ми след всяко прилагане на
винфлунин ,се препоръчват лаксативи и диета, включително перорална хидратация, (вж.
точка 4.4).

Отлагане или коригиране приема на дозата поради токсичност

Таблица 1: Отлагане приема на дозата за последващите цикли поради токсичност:

Токсичност Ден 1ви на прилагане на лечението

Неутропения (АБН < 1 000 /mm3) Или Тромбоцитопения
(тромбоцити < 100 000/mm3)- Отлагане до възстановяване
(ANC ≥ 1 000/mm3
и
тромбоцити ≥ 100 000/mm3 ) и коригиране на
дозата при необходимост (вж. таблица 2)
– Прекратяване, ако не настъпи възстановяване
до 2 седмици

Органна токсичност: умерена, тежка илиживотозастрашаваща
– Отлагане до постигане на умерена или

нулева токсичност, или до статус в изходни
стойности и коригиране на дозата при
необходимост (вж. Таблица 2)
– Прекратяване, ако не настъпи
възстановяване до 2 седмици
Сърдечна исхемия при пациенти с анамнеза за
инфаркт на миокарда или ангина пекторис
– Прекратяване
Коригиране на дозите поради токсичност
Таблица 2: Коригиране на дозите поради токсичност
Токсичност Коригиране на дозата
(NCI CTC v 2.0)* Начална доза винфлунин 320 mg/m2 Начална доза винфлунин
280 mg/m2
Първи
случай
2-ри пореден
случай
3-ти пореден
случай
Първи
случай
2-ри пореден
случай
Неутропения 4-та
степен
(АБН < 500/mm3
) > 7
дни
Фебрилна неутропения
(АБН < 1 000/mm3
и
повишена температура
≥ 38,5° C)
Мукозит или запек 2ра
степен ≥ 5 дни или
Степен ≥ 3та за всяка
продължителност1
Всяка друга степен на
токсичност ≥ 3та
степен (силна или
животозастрашаваща)
(с изключение на 3та
степен повръщане или
гадене2
)
280 mg/m² 250 mg/m²
Окончателно
преустановяване
на лечението
250 mg/m²
Окончателно
преустановяване
на лечението
4
* Национален онкологичен институт на САЩ, Общи критерии за токсичност, Версия 2.0 (NCI-CTC
версия 2.0)
1
Запек NCI CTC степен 2ра е дефинирана като изискваща лаксативи, степен 3та
– като обстипация,
изискваща ръчна евакуация или клизма, степен 4та
– като обструкция или токсичен мегаколон. степен 2ра
мукозит се дефинира като „умерена“, степен 3та
– като „силна“, а степен 4та
– като „животозастрашаваща“

2
Гадене NCI CTC степен 3та се дефинира като изискващо незначителен интравенозен прием на течности.
Повръщане степен 3та
-като ≥ 6 епизода за 24 часа преди лечението или необходимост от интравенозен
прием на течности.
Специални популации
Пациенти с чернодробно увреждане
Беше завършено проучване за фармакокинетика и поносимост фаза I при пациенти с изменени
функции на черния дроб (вж. раздел 5.2). Фармакокинетиката на винфлунин не се промени при
тези пациенти, все пак на базата на промените на чернодробните биологични параметри след
прилагане на винфлунин (гама-глутамилтрансфераза (ГГТ), трансаминази, билирубин)
препоръките за дозата са както следва:
– Не се налага коригиране на дозата при пациенти:
– с протромбиново време > 70% NV (Нормална стойност) и показващи поне един от
следните критерии: [ ULN (Горна граница на нормална) < билирубин ≤ 1,5×ULN и/или
1,5xULN < трансаминази ≤ 2,5×ULN и/или ULN < GGT ≤ 5×ULN ]. – c
трансаминази ≤ 2,5хГГН ( < 5хГГН само в случаите на чернодробни метастази).

– Препоръчителната доза винфлунин е 250 mg/m² веднъж на всеки 3 седмици при пациенти с
леко увреждане на черния дроб (Child-Pugh клас A) или при пациенти с протромбиново
време ≥ 60% NV и 1,5×ULN < билирубин ≤ 3×ULN и показващи поне един от следните
критерии: [ трансаминази > ULN и/или GGT > 5×ULN ].

– Препоръчителната доза винфлунин е 200 mg/m² веднъж на всеки 3 седмици при пациенти със
средно увреждане на черния дроб (Child-Pugh клас B) или при пациенти с протромбиново
време ≥ 50% NV и билирубин > 3× ULN и трансаминази > ULN и GGT > ULN.
Винфлунин не е оценяван при пациенти със сериозни чернодробни увреждания (Child-Pugh
клас C) или при пациенти с протромбиново време < 50 % СГН, или с билирубин > 5xULN, или с
изолирани трансаминази > 2,5хULN (≥ 5хULN само в случаите на чернодробни метастази) или
с ГГТ > 15xULN.

Пациенти с бъбречно увреждане

В клинични проучвания, пациенти с CrCl (креатининов клирънс) > 60 ml/min са включени и
лекувани с препоръчваната доза.
При пациенти с умерено бъбречно увреждане (40 ml/min ≤CrCl ≤60 ml/min), препоръчваната
доза е 280 mg/m², прилагана веднъж на всеки 3 седмици.
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min) препоръчваната доза
е 250 mg/m² на всеки 3 седмици (вж. точка 5.2).
За допълнителни цикли, в случай на токсичност, дозата трябва да бъде адаптирана, както е
посочено в таблица 3 по-долу.
Пациенти в старческа възраст (≥ 75 години)
Не се налага изменение на дозата във връзка с възрастта при пациенти на възраст под
75 години (вж. точка 5.2).
Дозите, препоръчвани при пациенти на възраст поне 75 години са, както следва:
– при пациенти на възраст поне 75 години, но под 80 години, дозата винфлувин, която трябва да
бъде давана е 280 mg/m² на всеки 3 седмици.

– при пациенти на възраст 80 години и повече, дозата винфлувин, която трябва да бъде давана е
250 mg/m² на всеки 3 седмици.
За допълнителни цикли, дозата трябва да бъде адаптирана в случай на токсичност, както е
показано в таблица 3 по-долу:
Таблица 3: Адаптиране на дозата поради токсичност при бъбречно увреждане при
възрастни пациенти
Адаптиране на дозата Токсичност
(NCI CTC v 2.0)* Първоначална доза
винфлувин 280 mg/m²
Първоначална доза
винфлувин 250 mg/m²
Първи
случай
2
ри
последователен
случай
Първи
случай
2
ри
последователен
случай
Неутропения
Клас 4
(ANC< 500/mm3
) > 7 дни
Фебрилна Неутропения (ANC
< 1,000/mm3
и температура
≥ 38,5 °C)
Мукозит или Запек
Степен 2ра ≥ 5 дни
или Степен ≥ 3та
, с каквато и
да е продължителност1
Всяка токсичност Степен ≥ 3та
(силна или
животозастрашаваща)
(освен Степен 3та повръщане
или гадене2
)
250 mg/m² Окончателен
Прекратяване на
терапията
225 mg/m² Окончателен
Прекратяване на
терапията
* Национален онкологичен институт на САЩ, Общи критерии за токсичност Версия 2.0 (NCI-CTC
Версия 2.0)
1
Запек NCI CTC степен 2ра е дефиниран като изискваща лаксативи, степен 3та
– като обстипация,
изискваща ръчна евакуация или клизма, степен 4та
– като обструкция или токсичен мегаколон . степен 2ра
мукозит се дефинира като „умерена“, степен 3та
– като „силна“, а степен 4та
– като „животозастрашаваща“.
2
Гадене NCI CTC степен 3ра се дефинира като изискващо незначителен интравенозен прием на течности.
Повръщане степен 3та при ≥ 6 епизода за 24 часа преди лечението или необходимост от интравенозен
прием на течности.
Педиатрична популация
Употреба при деца – не съществува съответно показание за употреба на Javlor при деца.
Начин на приложение
Трябва да се вземат предпазни мерки преди работа със и приложение на лекарствения
продукт.
Javlor трябва да се разреди преди употреба. Javlor е за еднократна употреба.
За инструкции за разреждане на лекарствения продукт преди прилагане вижте точка 6.6.
Javlor ТРЯБВА да се прилага САМО интравенозно. Javlor трябва да се прилага като 20-минутна
интравенозна инфузия и НЕ трябва да се прилага като бърз интравенозен болус.
За въвеждане на винфлунин могат да се използват както периферни линии, така и централен
катетър. Когато се влива през периферна вена, винфлунин може да предизвика венозно
дразнене (вж. точка 4.4). В случай на малки или склерозирали вени, лимфедем или скорошна
венепункция на същата вена, използването на един централен катетър може да бъде за
предпочитане. За да се избегнат екстравазации, преди започване на инфузията е важно да се
уверите, че иглата е правилно въведена.

За да се промие вената, прилагането на разреден Javlor трябва винаги да бъде последвано от
най-малко равен обем 9 mg/ml инфузионен разтвор на натриев хлорид (0,9%), или 50 mg/ml
инфузионен разтвор на глюкоза (5%).
За подробни инструкции за прилагане, вижте точка 6.6.

4.3 Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към други винка алкалоиди.

Наскоро прекарана (в рамките на 2 седмици) или настояща тежка инфекция.

Изходен AБН < 1 500/mm3 за първия прием, изходен АБН <1 000/mm3 за следващ прием (вж.
точка 4.4).
Тромбоцити < 100 000/mm3
(вж. точка 4.4).
Кърмене (вж. точка 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Хематологична токсичност
Неутропения, левкопения, анемия и тромбоцитопения са чести нежелани реакции на
винфлунин. Преди всяка инфузия на винфлунин трябва да се извършва съответно проследяване
на пълната кръвна картина за проверка на стойността на AБН, тромбоцитите и хемоглобина
(вж. точка 4.3).
Прилагането на винфлунин е противопоказен за лица с изходен АБН <1 500/mm3 или
тромбоцити <100 000/mm3.

При последващ прием, винфлунин е противопоказан за лица с
изходен АБН < 1 000/mm3
или тромбоцити <100 000/mm3.
При пациенти с хематологична токсичност, препоръчваната доза трябва да бъде намалена (вж.
точка 4.2).
Стомашно-чревни нарушения
Запек степен ≥ 3та
, е настъпила при 15,3 % от лекуваните пациенти,. Запек NCI CTC степен 3та е
дефиниран като обстипация, изискваща ръчна евакуация или клизма, запек степен 4та е
дефиниран като обструкция или токсичен мегаколон. Запекът е обратим и може да се
предотврати чрез специални диетични мерки, като перорална хидратация и прием на фибри и
чрез прилагане на лаксативи, като стимулиращи лаксативи или фекални омекотители от ден 1-
ви до ден 5-ти или 7-ми от цикъла на лечение.

Пациенти с висок риск от запек (съпътстващо лечение с опиати, перитонеални карциноми, маси в коремната кухина, преди голяма коремна
операция) трябва да се лекуват с осмотичен лаксатив от 1-ия до 7-ия ден веднъж дневно сутрин
преди закуска.
В случай на запек от 2ра степен, дефиниран като изискващ лаксативи, в продължение на 5 или
повече дни или степен ≥ 3
та за всяка продължителност, дозата на винфлунин трябва да се
коригира (вж. точка 4.2).
При стомашно-чревна токсичност степен ≥ 3 (с изключение на гадене или повръщане) или
мукозит (2ра степен в продължение на 5 или повече дни или степен ≥ 3
та за всяка
продължителност) се налага корекция на дозата. Степен 2ра е дефинирана като „умерена“,
степен 3та – като „силна“, а степен 4та
– като „животозастрашаваща“ (вж. таблица 2 в точка 4.2).

Сърдечни нарушения

След прилагане на винфлунин са наблюдавани няколко случая на удължаване на QT интервала.
Този ефект може да доведе до повишен риск от камерна аритмия, въпреки че при прилагане на
винфлунин не са наблюдавани камерни аритмии. Независимо от това, винфлунин трябва да се
използва с повишено внимание при пациенти с увеличен проаритмичен риск (напр., застойна
сърдечна недостатъчност, известна анамнеза за удължен QT интервал, хипокалиемия) (вж.
точка 4.8). Не се препоръчва едновременната употреба на две или повече вещества,
удължаващи QT/QTc интервала (вж. точка 4.5).

Специално внимание се препоръчва в случаите, когато винфлунин се прилага на пациенти с
предишна анамнеза за миокарден инфаркт/исхемия или стенокардия (вж. точка 4.8).
Исхемични сърдечни събития могат да настъпят в посочената група пациенти, особено при
тези със съпътстващо сърдечно заболяване. Следователно, пациентите получаващи Javlor
трябва да се проследяват от лекарите с особено внимание за поява на сърдечни събития.
Необходимо е повишено внимание при пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване и
съотношението полза/риск трябва редовно да се оценява внимателно. При пациенти, които
развиват сърдечна исхемия трябва да се обмисли преустановяване на лечението с винфлунин.
Обратим синдром на задна енцефалопатия (PRES)
След приложение на винфлунин са наблюдавани случаи на PRES.
Типичните клинични симптоми, които се проявяват в различна степен са: неврологични
(главоболие, обърканост, припадъци, нарушения на зрението), системни (хипертония) и
стомашно-чревни (гадене, повръщане).
Рентгенологичните признаци са аномалии в бялото мозъчно вещество в задните дялове на
мозъка. При пациенти, които развиват симптоми на PRES, кръвното налягане трябва да бъде
проследявано. За потвърждаване на диагнозата се препоръчва да се направи образна
диагностика на мозъка.
Клиничните и рентгенологичните признаци обикновено изчезват бързо, без последствия, след
прекратяване на лечението.
При пациенти, които развиват неврологични симптоми на PRES (вж. точка 4.8) трябва да се
обмисли прекратяване на лечението с винфлунин.
Хипонатриемия
При употребата на винфлунин се наблюдава тежка хипонатриемия, дължаща се на синдром на
нарушена секреция на антидиуретичен хормон (SIADH), (вж. точка 4.8). Поради това се
препоръчва постоянно проследяване на серумните нива на натрий по време на лечението с
винфлунин.
Чернодробно увреждане
Препоръчваната доза трябва да бъде намалена при пациенти с чернодробно увреждане (вж.
точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Препоръчваната доза трябва да бъде намалена при пациенти с умерено или тежко бъбречно
увреждане (вж. точка 4.2)
Пациенти в старческа възраст (≥ 75 години)
Препоръчителната доза трябва да бъде намалена при пациенти на възраст 75 и повече години
(вж. точка 4.2).
Взаимодействия
Трябва да се избягва едновременната употреба на мощни инхибитори или мощни индуктори на
CYP3A4 с винфлунин (вж. точка 4.5).
Приложение
Интратекалното приложение на Javlor може да бъде фатално.
Когато се влива през периферна вена, винфлунин може да предизвика 1-ва степен (22 % от
пациентите, 14,1% от циклите), 2-ра степен (11,0% от пациентите, 6,8% от циклите) или 3-
та степен (0,8% от пациентите, 0,2% от циклите) венозно раздразнение. Всички случаи
отзвучават бързо, без преустановяване на лечението. Инструкциите за прилагане трябва да
бъдат следвани, както е описано в точка 6.6.
8
Контрацепция
Мъжете и жените с репродуктивен потенциал трябва да използват ефективни методи за
контрацепция по време на лечението и до 3 месеца след последното прилагане на винфлунин
(вж. точка 4.6).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
In vitro проучвания показват, че винфлунин няма нито индуциращ ефект върху активността на
CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4, нито инхибиращо въздействие върху CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.
In vitro проучвания показват, че винфлунин е Pgp-субстрат, като други винка алкалоиди, но с
по-нисък афинитет. Поради това, рискове от клинично значими взаимодействия са малко
вероятни.
Не са описани фармакокинетични взаимодействия при пациенти, когато винфлунин се
комбинира с цисплатин, карбоплатин, капецитабин или гемцитабин.
Не са наблюдавани фармакокинетични взаимодействия при пациенти, когато винфлунин се
комбинира с доксорубицин. Все пак, тази комбинация се свързва с особено висок риск от
хематологична токсичност.
Фаза I проучване, което оценява ефекта от лечението с кетоконазол (мощен инхибитор на
CYP3A4) върху фармакокинетиката на винфлунин показва, че едновременното приложение на
кетоконазол (400 mg перорално веднъж дневно в продължение на 8 дни) води съответно до
30% и 50% увеличаване на експозицията на винфлунин и неговия метаболит 4Одеацeтилвинфлунин (DVFL) в кръвта.
Следователно, едновременната употреба на винфлунин с мощни CYP3A4 инхибитори (като
ритонавир, кетоконазол, итраконазол и сок от грейпфрут) или индуктори (като рифампицин и
жълт кантарион) трябва да се избягва, тъй като те могат да увеличат или намалят
концентрациите на винфлунин и DVFL (вж. точка 4.4 и 5.2).
Трябва да се избягва едновременната употреба на винфлунин с други лекарствени продукти,
удължаващи интервала QT/QTc (вж. точка 4.4).
Наблюдава се фармакокинетично взаимодействие между винфлунин и пегилиран/липозомален
доксорубицин, което води до видимо увеличение на експозицията на винфлунин с 15%-30% и 2
до 3 пъти забележимо намаляване на доксорубицин AUC, от друга страна не се засягат
концентрациите на метаболита доксорубицин. Според in vitro проучване, тези промени могат
да бъдат свързани с адсорбцията на винфлунин върху липозомите и промяна в разпределението
на двете съединения в кръвта. Следователно, трябва да се внимава при използване на този вид
комбинация.
От in vitro проучване (слабо инхибиране на метаболизма на винфлунин) е направено
предположение за вероятно взаимодействие с паклитаксел и доцетаксел (CYP3 субстрати). До
момента няма извършени конкретни клинични проучвания на винфлунин в комбинация с тези
съединения.
Едновременната употреба на опиати може да повиши риска от запек.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Контрацепция при мъже и жени
Пациентите и от двата пола трябва да вземат адекватни контрацептивни мерки до три месеца
след преустановяване на терапията.
9
Бременност
Няма данни за използването на винфлунин при бременни жени. Проучванията при животни
показват ембриотоксичност и тератогенност (вж. точка 5.3). Въз основа на резултатите от
изследванията върху животни, както и на фармакологичното действие на лекарствения продукт,
съществува потенциална опасност от аномалии на ембриона и фетуса.
Винфлунин не трябва да се използва по време на бременност, освен ако не е абсолютно
необходимо. Ако възникне бременност по време на лечението, пациентката трябва да бъде
информирана за риска за нероденото дете и да се проследява внимателно. Трябва да се обмисли
възможността за генетична консултация. Такава консултация се препоръчва и при пациенти,
желаещи да имат деца след лечението.
Кърмене
Не е известно дали винфлунин или неговите метаболити се отделят в кърмата. Поради
възможни изключително вредни ефекти върху кърмачетата, кърменето по време на лечение с
винфлунин е противопоказано (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Поради възможността от необратимо безплодие, в резултат от лечението с винфлунин, трябва
да се потърси съвет за консервиране на сперма.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Javlor може да причини нежелани реакции като умора (много чести) и замаяност (чести), което
може да доведе до повлияване на способността за шофиране и работа с машини в лека до
умерена степен. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с машини,
ако изпитват някои нежелани реакции с потенциален ефект върху способността за извършване
на тези дейности (вж. точка 4.8).
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на профила на безопасност
Най-честите, свързани с лечението нежелани лекарствени реакции, съобщени в две фаза II и
едно фаза III изпитване, при пациенти с преходен клетъчен карцином на уротела (450 пациенти,
лекувани с винфлунин) са хематологични нарушения, предимно неутропения и анемия;
стомашно-чревни нарушения, особено запек, анорексия, гадене, стоматит/мукозит, повръщане,
коремни болки и диария, и общи заболявания, като например астения/умора.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органни класове, честота и
степен на тежест (NCI CTC версия 2.0). Честотата на нежеланите лекарствени реакции се
определя както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до
< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от
наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от
честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на
тяхната сериозност.
10
Таблица 4 Нежелани реакции наблюдавани при пациенти с преходен клетъчен карцином
на уротела, лекувани с винфлунин
Системо-органни
класове
Честота Нежелани реакции Най-неблагоприятна NCI степен
на пациент (%)
Всички
степени
Степен 3-4
Неутропенична
инфекция
Чести 2,4 2,4
Инфекции (вирусни,
бактериални,
гъбични)
7,6 3,6
Инфекции и
инфестации
Нечести Неутропеничен
сепсис
0,2 0,2
Неоплазми –
доброкачествени,
злокачествени и
неопределени
Нечести Туморна болка 0,2 0,2
Неутропения 79,6 54,6
Левкопения 84,5 45,2
Анемия 92,8 17,3
Много чести
Тромбоцитопения 53,5 4,9
Нарушения на
кръвта и лимфната
система
Чести Фебрилна
неутропения
6,7 6,7
Нарушения на
имунната система
Чести Свръхчувствителност 1,3 0,2
Нарушения на
ендокринната
система
Нечести Синдром на нарушена
секреция на
антидиуретичен
хормон (Syndrome of
Inappropriate
Antidiuretic Hormone
Secretion, SIADH) а
0,4б
0,4б
Много чести Хипонатриемия 39,8 11,7
Намален апетит 34,2 2,7
Нарушения в
метаболизма и
храненето Чести Обезводняване 4,4 2,0
Психични
нарушения
Чести Безсъние 5,1 0,2
Много чести Периферна сетивна
невропатия
11,3 0,9
Синкоп 1,1 1,1
Главоболие 6,2 0,7
Замаяност 5,3 0,4
Невралгия 4,4 0,4
Дисгеузия 3,3 0
Чести
Невропатия 1,3 0
Нарушения на
нервната система
Нечести Периферна моторна
невропатия
0,4 0
Редки Обратим синдром на
задна енцефалопатияа 0,03б
0,03б
Нарушения на
очите
Нечести Нарушение на
зрението
0,4 0
Чести Болка в ушите 1,1 0
Нечести Световъртеж 0,9 0,4
Нарушения на
ухото и лабиринта
Шум в ушите 0,9 0
11
Чести Тахикардия 1,8 0,2
Миокардна исхемия 0,7 0,7
Сърдечни
нарушения Нечести
Инфаркт на миокарда 0,2 0,2
Хипертония 3,1 1,6
Венозна тромбоза 3,6 0,4
Флебит 2,4 0
Съдови нарушения Чести
Хипотония 1,1 0,2
Чести Диспнея 4,2 0,4
Кашлица 2,2 0
Остър респираторен
дистрес синдром
0,2 0,2
Респираторни,
гръдни и
медиастинални
нарушения
Нечести
Фаринголарингеална
болка
0,9 0
Запек 54,9 15,1
Коремна болка 21,6 4,7
Повръщане 27,3 2,9
Гадене 40,9 2,9
Стоматит 27,1 2,7
Много чести
Диария 12,9 0,9
Илеус 2,7 2,2
Дисфагия 2,0 0,4
Букални нарушения 4,0 0,2
Чести
Диспепсия 5,1 0,2
Одинофагия 0,4 0,2
Стомашни нарушения 0,8 0
Езофагит 0,4 0,2
Стомашно-чревни
нарушения
Нечести
Заболявания на
венците
0,7 0
Много чести Алопеция 28,9 Неприложимо
Обрив 1,8 0
Уртикария 1,1 0
Сърбеж 1,1 0
Чести
Хиперхидроза 1,1 0
Суха кожа 0,9 0
Нарушения на
кожата и
подкожната тъкан
Нечести
Еритема 0,4 0
Много чести Миалгия 16,7 3,1
Мускулна слабост 1,8 0,7
Артралгия 7,1 0,4
Болка в гърба 4,9 0,4
Болка в челюстта 5,6 0

Болка в крайниците 2,4 0
Костна болка 2,9 0
Нарушения на
мускулноскелетната система
и съединителната
тъкан
Чести
Мускулно-скелетни
болки
2,7 0,2
Нарушения на
бъбреците и
пикочните пътища
Нечести Бъбречна
недостатъчност
0,2 0,2
Астения/умора 55,3 15,8
Реакции на мястото на
приложение
26,4 0,4
Общи нарушения и
ефекти на мястото
на приложение
Много чести
Пирексия 11,7 0,4
12
Болка в гърдите 4,7 0,9
Студени тръпки 2,2 0,2
Болка 3,1 0,2
Чести
Оток 1,1 0
Нечести Екстравазация 0,7 0
Много чести Понижено тегло 24,0 0,4
Повишени
трансаминази
0,4 0
Изследвания
Нечести
Увеличено тегло 0,2 0
а
нежелани реакции, съобщени от постмаркетинговия опит
б
честота, изчислена въз основа на клинично изпитване на непреходен клетъчен карцином на уротелиума.
Нежелани реакции при всички показания
Нежеланите реакции, възникващи при пациенти с преходен клетъчен карцином на уротела и
при пациенти с друго заболяване, различно от показанието, и потенциално тежки нежелани
реакции или нежелани реакции, присъщи на класа винка алкалоиди са изброени по-долу:
Нарушения на кръвта и лимфната система
При 43,8% от пациентите се наблюдава неутропения степен 3/4. По-рядко се срещат тежка
анемия и тромбоцитопения (съответно 8,8 и 3,1%). Фебрилна неутропения, дефинирана като
AБН < 1 000/mm3
и температура ≥ 38,5°С с неизвестен произход, без клинично
микробиологично доказана инфекция (степен по NCI CTC v 2.0) е наблюдавана при 5,2% от
пациентите. При 2,8% от пациентите е наблюдавана 3/4та степен на неутропения.
Общо 8 пациенти (0,6% от лекуваната популация) са починали от инфекция като усложнение,
възникнало по време на неутропения.
Стомашно-чревни нарушения
Запекът е ефект на класа винка алкалоиди: по време на лечение с винфлунин 11,8% от
пациентите са имали тежък запек. Илеусът от 3/4 степен, съобщен при 1,9% от пациентите, е
бил обратим при полагане на медицински грижи. Запекът се контролира с медицински грижи
(вж. точка 4.4).
Нарушения на нервната система
Сетивната периферна невропатия е ефект на класа винка алкалоиди. 0,6% от пациентите са
получили степен 3. По време на изпитването всички нарушения са отзвучали.
Съобщени са редки случаи на обратим синдром на задна енцефалопатия (вж. точка 4.4).
Сърдечно-съдови нарушения
Сърдечните ефекти са известни ефекти на класа винка алкалоиди. Инфаркт на миокарда или
исхемия са получили 0,5% от пациентите като повечето от тях са с предшестващо сърдечно
заболяване или рискови фактори. Един пациент е починал след инфаркт на миокарда, а друг,
вследствие на сърдечно-респираторен арест.
След прилагане на винфлунин са наблюдавани няколко случая на удължаване на QT интервала.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Диспнея се наблюдава при 3,2% от пациентите, но в редки случаи е била тежка (степен 3/4:
1,2%).
Бронхоспазъм е съобщен при един пациент, лекуван с винфлунин за състояние, различно от
показанието.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения
продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
13
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение
V.
4.9 Предозиране
Основният токсичен ефект, дължащ се на предозиране с винфлунин, е потискане на костния
мозък с риск от тежка инфекция.
Няма известен антидот при предозиране с винфлунин. В случай на предозиране, пациентът
трябва да се настани в специализирано звено и жизнените му функции трябва да бъдат
внимателно следени. Необходимо е да бъдат взети други подходящи мерки, като
кръвопреливане, прилагане на антибиотици и растежни фактори.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, винка алкалоиди и аналози, ATC код:
L01CA05
Механизъм на действие
Винфлунин се свързва с тубулина на или в близост до местата за свързване с винка,
инхибирайки по този начин неговата полимеризация в микротубулите, в резултат на което се
постига механично потискане, нарушаване на динамиката на микротубулите, блокиране на
митотичното делене и апоптоза. In vivo, винфлунин показва значително антитуморно действие
срещу широк спектър човешки ксенографти при мишки, както по отношение на удължаване на
преживяемостта, така и на потискане на туморния растеж.
Клинична ефикасност и безопасност
Използването на Javlor за лечение на авансирал или метастазирал преходен клетъчен карцином
на уротела като терапия от втори ред се подкрепя от едно фаза III и две фаза II изпитвания, след
неуспех на предшестващ режим с препарати, съдържащи платина.
В двете многоцентрови отворени фаза II клинични изпитвания с едно рамо общо 202 пациенти
са лекувани с винфлунин.
При многоцентровото отворено контролирано фаза III клинично проучване, 253 пациенти са
рандомизирани за лечение с винфлунин + BSC (най-добри поддържащи грижи), а 117 пациенти
– в BSC рамо.
Медианата на обща преживяемост е 6,9 месеца (винфлунин + BSC), спрямо 4,6 месеца (BSC);
но разликата не достига статистическа значимост; коефициент на риск 0,88 (95% CI 0,69; 1,12).
Въпреки това, статистически значим ефект е наблюдаван при преживяемост без прогресия
(PFS). Медианата на PFS (преживяемост без прогресия) е 3,0 месеца (винфлунин + BSC)
спрямо 1,5 месеца (BSC) (p=0,0012).
В допълнение, предварително зададения мултивариантен анализ на ITT популацията показва,
че ефектът от лечението с винфлунин е статистически значим (р = 0,036), по отношение на
общата преживяемост, при взети под внимание прогностични фактори (ПФ, висцерално
засягане, алкални фосфатази, хемоглобин, облъчване на таза); коефициент на риск 0,77 (95% CI
0,61; 0,98). Наблюдавана е и статистически значима разлика по отношение на общата
преживяемост (р = 0,040) в избраната популация (което изключва 13 пациенти с
клинично значими нарушения на протокола на изходно ниво, които не са подходящи за
лечение); коефициент на риск 0,78 (95% CI 0,61; 0,99). Тази популация се смята за найподходяща за анализ на ефикасността, тъй като тя в най-голяма степен отразява
популацията, избрана за лечение.
14
Ефикасността е доказана и при пациентите с предшестваща употреба на цисплатин, и при тези
без такава.
При избраната популация, субгруповите анализи според предшестващата употреба на
цисплатин спрямо BSC по отношение на общата преживяемост (OS) показват HR (коефициент
на риск) (95% CI) = [0,64 (0,40 – 1,03); р = 0,0821] в случаите, когато преди това не е приеман
цисплатин и HR (95% CI) = [0,80 (0,60 – 1,06); р = 0,1263], при предварителна употреба на
цисплатин. Когато се преизчисляват по прогностични фактори, анализите на OS в подгрупите
на пациентите без или със предварителна употреба на цисплатин показват съответно HR (95%
CI) = [0,53 (0,32 – 0,88); р = 0,0143] и HR (95% CI) = [0,70 (0,53 – 0,94); P = 0,0174].
При субгруповите анализи на предварителна употреба на цисплатин спрямо BSC за
преживяемост без прогресия (PFS) резултатите са: HR (95% CI) = [0,55 (0,34 – 0,89); р = 0,0129]
в случаите, когато цисплатин не е приеман предварително и HR (95% CI) = [0,64 (0,48 – 0,85); р
= 0,0040] при предшестваща употреба на цисплатин. Когато се коригират по прогностични
фактори, анализите на PFS в подгрупите на пациентите без или със предшестваща употреба на
цисплатин показват съответно HR (95% CI) = [0,51 (0,31 – 0,86); р = 0,0111] и HR (95% CI) =
[0,63 (0,48 – 0,84); р = 0,0016].
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на
резултати от проучванията с Javlor във всички подгрупи на педиатричната популация при
лечение на карцином на уретера и пикочния мехур и лечение на карцином на гърдата (вж.
точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетиката на винфлунин е линейна в диапазона на приложените дози (от 30 mg/m2
до
400 mg/m2
) при пациенти с рак.
Експозицията на винфлунин в кръвта (AUC) значително корелира с тежестта на левкопенията,
неутропенията и умората.
Разпределение
Винфлунин се свързва в умерена степен с човешките плазмени протеини (67,2±1,1%), при
съотношение между концентрациите в плазмата и в цяла кръв 0,80±0,12. Свързването с
протеините включва главно липопротеини с висока плътност и серумен албумин и не подлежи
на насищане в диапазона на концентрациите на винфлунин, наблюдавани при пациентите.
Свързването с алфа-1 кисел гликопротеин и тромбоцитите е незначително (<5%).
Крайният обем на разпределение е голям, 2422±676 литра (около 35 l/kg), което предполага
екстензивно разпределение в тъканите.
Биотрансформация
Всички идентифицирани метаболити са образувани от цитохром CYP3A4 изоензим, с
изключение на 4Одеацетил-винфлунин (DVFL), единственият активен метаболит и основен
метаболит в кръвта, който се образува от редица естерази.
Елиминиране
Винфлунин се елиминира след мулти-експоненциален спад на концентрацията, с краен
полуживот (t1/2) близо 40 часа. DVFL се образува бавно и се елиминира по-бавно от винфлунин
(t1/2 приблизително 120 часа).
Отделянето на винфлунин и неговите метаболити се осъществява чрез фекалиите (2/3) и
урината (1/3).
При популационен фармакокинетичен анализ при 372 пациенти (656 фармакокинетични
профила) тоталният кръвен клирънс е 40 l/h с ниска интер- и интраиндивидуална вариабилност
(респективно 25% и 8%, изразена като коефициент на вариация).
15
Фармакокинетика и специални популации
Чернодробно увреждане
Не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката на винфлунин и DVFL при 25
пациенти, с различна степен на чернодробно увреждане, в сравнение с пациентите с нормална
чернодробна функция. Това по-нататък бе потвърдено от пулационния фармакокинетичен
анализ (липса на връзка между клирънса на винфлунин и биологичните маркери за
чернодробно увреждане). Въпреки това, се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с
чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетично фаза I проучване е проведено при 2ве групи пациенти с бъбречно увреждане,
класифицирани според измерените стойности на креатининовия клирънс (CrCl): група 1
(n=13 пациенти) с умерено увреждане (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) и група 2 (n=20 пациенти)
с тежко увреждане (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min). Фармакокинетичните резултати от това
проучване показват понижаване на клирънса на винфлунин, при понижен CrCl. Това
впоследствие се потвърждава от популационния фармакокинетичен анализ (56 пациенти с CrCl
между 20 ml/min и 60 ml/min) който показва, че клирънсът на винфлунин е повлиян от
стойността на креатининовия клирънс (формула на Cockcroft и Gault). Коригиране на дозата се
препоръчва при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Старческа възраст (≥ 75 години)
Беше извършено фармакокинетично фаза I проучване на винфлунин при пациенти в старческа
възраст (n=46). Дозите винфлунин бяха адаптирани съгласно 3 възрастови групи, както е
показано по-долу:
Възраст
(г) Брой пациенти
Винфлунин
(мг/м²)
[ 70 – 75 [ 17 320
[ 75 – 80 [ 15 280
≥ 80 14 250
Клирънсът на винфлунин е значително понижен при пациенти на възраст ≥ 80 години спрямо
контролната група по-млади пациенти < 70 години.
Фармакокинетиката на VFL не се променя при пациенти на възраст между 70 и 75 години и при
пациенти на възраст между 75 и 80 години.
На базата на ФK и данните за безопасност, е препоръчително намаляване на дозата в групите в
старческа възраст: между 75 и 80 години; и ≥ 80 години.
За допълнителни цикли, дозата трябва да се адаптира в случай на токсичност (вж. точка 4.2).
Други
Според популационния фармакокинетичен анализ, нито полът, нито функционалното
състояние (ECOG скор) имат влияние върху клирънса на винфлунин, който е право
пропорционален на телесната повърхност.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Образните изследвания по отношение на разпределението след прилагане на радиокативен
винфлувин при плъхове, показват бързо повишаване на нивата на съединението в белите
дробове, бъбреците, черния дроб, слюнчените и ендокринните жлези, и стомашно-чревния
тракт, в сравнение с тези в кръвта.
Предклиничните данни показват умерена до тежка неутропения и лека анемия при всички
изследвани видове, с чернодробна токсичност при кучета и плъхове (характеризирана с
16
дозозависимо повишение на чернодробните трансаминази и чернодробна
некроза/хепатоцелуларни промени при високи дози). Тези токсични ефекти са дозозависими и
напълно или частично обратими след едномесечен период на възстановяване. Винфлунин не
индуцира периферна невропатия при животните.
Доказано е, че винфлунин е кластогенен (предизвиква хромозомно разкъсване) в in vivo
микронуклеарен тест при плъхове, както и мутагенен и кластогенен в миши лимфомен анализ
(без метаболитно активиране).
Карциногенният потенциал на винфлунин не е проучван.
При репродуктивните проучвания се оказва, че винфлунин е ембриолетален и тератогенен при
зайци и тератогенен при плъхове. По време на проучване по отношение на пре- и
постнаталното развитие при плъхове, винфлунин предизвиква малформации на матката и
влагалището при 2 женски плъха и влияе неблагоприятно върху чифтосването и/или
имплантирането на яйцеклетката и подчертано понижава броя на зачеванията.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение
на тези, посочени в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
Неотворен флакон
3 години
Разреден разтвор
Доказана е химическа и физическа стабилност на разредения лекарствен продукт в периода на
използване, както следва:
– защитен от светлина в инфузионен сак от полиетилен или поливинилхлорид до 6 дни в
хладилник (2°C до 8°С) или до 24 часа при 25°C;
– изложен на светлина в набор за инфузия от полиетилен или поливинилхлорид до един
час, при 25°C.
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага след разреждане.
Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност
на потребителя и нормално не би трябвало да бъдат повече от 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако
разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°С).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарственя продукт, вижте точка 6.3.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Флакони от прозрачно стъкло тип I, затворени със сива или черна запушалка, съответно от
бутилова или хлоробутилова гума, обкатена с алуминиев пръстен и капачка. Всеки флакон
17
съдържа 2 ml (50 mg винфлунин), 4 ml (100 mg винфлунин) или 10 ml (250 mg винфлунин)
концентрат за инфузионен разтвор.
Видове опаковки от 1 и 10 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Общи предпазни мерки за приготвяне и прилагане.
Винфлунин е цитотоксичен противораков лекарствен продукт и както при другите
потенциално токсични съединения трябва да се подхожда с повишено внимание при работа с
Javlor. Процедурата за правилна работа и изхвърляне на противораковите лекарствени
продукти трябва да бъде взета под внимание. Всички процедури за прехвърляне изискват
стриктно придържане към асептичните техники, за предпочитане в обезопасен ламинарен бокс
с вертикален поток. Javlor инфузионен разтвор трябва да се приготвя и прилага само от
персонал, подходящо обучен за работа с цитотоксични агенти. Бременни жени от персонала не
трябва да работят с Javlor. Препоръчва се използването на ръкавици, очила и защитно облекло.
Ако разтворът попадне върху кожата, тя трябва да се измие незабавно и старателно със сапун и
вода. При контакт с лигавица, тя трябва да бъде старателно промита с вода.
Разреждане на концентрата
Обемът Javlor (концентрат), съответстващ на изчислената доза винфлунин, трябва да бъде
смесен в сак от 100 mlml с 9 mg/mlml инфузионен разтвор на натриев хлорид (0,9%). Може да
се използва и 50 mg/mlml инфузионен разтвор на глюкоза (5%). Разреденият разтвор трябва да
бъде защитен от светлина до прилагането му (вж. точка 6.3).
Начин на приложение
Javlor e САМО за интравенозно приложение.
Javlor e за еднократна употреба.
След разреждане на Javlor концентрат, инфузионният разтвор се прилага, както следва:
• Трябва да се осигури венозен достъп за 500 ml 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на
натриев хлорид в сак или 50 mg/ml (5%) инфузионен разтвор на глюкоза в голяма вена,
за предпочитане в горната част на предмишницата или в централен венозен път.
• Трябва да се избягват вените на гърба на китката и тези в близост до ставите.
• Интравенозната инфузия трябва да се започне с половината от обема на 500 ml 9 mg/ml
(0,9%) инфузионен разтвор на натриев хлорид в сак или 50 mg/ml (5%) инфузионен
разтвор на глюкоза, т.е. 250 ml като свободно преминаващ поток за промиване на вената.
• Javlor инфузионен разтвор трябва да се включи в страничния инжекционен вход, найблизо до сака с 500 ml за по-нататъшно разреждане на Javlor по време на въвеждането.
• Javlor инфузионен разтвор трябва да се приложи като инфузия в продължение на 20
минути.
• Трябва да се проверява често за екстравазация и предпазните мерки трябва да
продължават през цялото време на инфузията.
• След приключване на инфузията с, останалите 250 ml 9 mg/ml инфузионен разтвор на
натриев хлорид (0,9%), или 50 mg/ml инфузионен разтвор на глюкоза (5%) в сака, трябва
да се влеят със скорост 300 ml/h. За да се промие вената, въвеждането на Javlor
инфузионен разтвор винаги трябва да бъде последвано от най-малко равен обем 9 mg/ml
инфузионен разтвор на натриев хлорид (0,9%) или на 50 mg/ml инфузионен разтвор на
глюкоза (5%).
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят
в съответствие с местните изисквания за цитотоксични лекарствени продукти.
18
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Pierre Fabre Médicament
45, place Abel Gance
F-92100 Boulogne
Фрация
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/09/550/001-012
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 21 септември 2009
Дата на последно подновяване:
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската
агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
19
ПРИЛОЖЕНИЕ II
А. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И) НА БИОЛОГИЧНО АКТИВНОТО(ИТЕ)
ВЕЩЕСТВО(А) И ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА
ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
Б. УСЛОВИЯ ЗА ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА
В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА
УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
20
А. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ
Име и адрес на производителя, отговорен за освобождаване на партидите
Pierre Fabre Médicament Production
Etablissement Aquitaine Pharm International
Avenue du Béarn
F-64320 Idron
Франция
Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА
Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I:
Кратка характеристика на продукта, точка 4.2).
В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
• Периодични актуализирани доклади за безопасност
Притежателят на разрешението за употреба трябва да подава периодични актуализирани
доклади за безопасност за този продукт съгласно изискванията, посочени в списъка с
референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в член 107в, ал.7 от
Директива 2001/83/ЕО, и публикуван на европейския уебпортал за лекарства.
Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА
НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
• План за управление на риска (ПУР)
ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на
лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2. на
Разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР.
Актуализиран ПУР трябва да се подава:
• по искане на Европейската агенция по лекарствата;
• винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на
получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в
съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване
на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум).
Ако подаването на ПАДБ и актуализирането на ПУР съвпадат, те може да се подадат
едновременно.
21
ПРИЛОЖЕНИЕ III
ОЗНАЧЕНИЯ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА
22
A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА
23
ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА
КАРТОНЕНА КУТИЯ
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Javlor 25 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
винфлунин
2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А)
Един ml концентрат съдържа 25 mg винфлунин (под формата на дитартарат).
Флакон от 2 ml съдържа 50 mg винфлунин (под формата на дитартарат).
Флакон от 4 ml съдържа 100 mg винфлунин (под формата на дитартарат).
Флакон от 10 ml съдържа 250 mg винфлунин (под формата на дитартарат).
3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА
Вода за инжекции като помощно вещество.
4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА
Концентрат за инфузионен разтвор
1 флакон от 2 ml
10 флакона от 2 ml
1 флакон от 4 ml
10 флакона от 4 ml
1 флакон от 10 ml
10 флакона от 10 ml
50 mg/2 ml
100 mg/4 ml
250 mg/10 ml
5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ
САМО за интравенозно приложение, след разреждане.
Други начини на приложение водят до смърт.
Преди употреба прочетете листовката.
6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА
ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА
Да се съхранява на място, недостъпно за деца.
24
7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО
Цитотоксичен: да се работи с повишено внимание
8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
Прочетете листовката за срока на годност на разредения продукт.
9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ
Да се съхранява в хладилник.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА
ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ,
АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят
в съответствие с местните изисквания.
11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Pierre Fabre Médicament
45, Place Abel Gance
F-92100 Boulogne
Фрация
12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/09/550/001 (кутия с 1 флакон от 2 ml със сива запушалка)
EU/1/09/550/002 (кутия с 10 флакона от 2 ml със сива запушалка)
EU/1/09/550/003 (кутия с 1 флакон от 4 ml със сива запушалка)
EU/1/09/550/004 (кутия с 10 флакона от 4 ml със сива запушалка)
EU/1/09/550/005 (кутия с 1 флакон от 10 ml със сива запушалка)
EU/1/09/550/006 (кутия с 10 флакона от 10 ml със сива запушалка)
EU/1/09/550/007 (кутия с 1 флакон от 2 ml с черна запушалка)
EU/1/09/550/008 (кутия с 10 флакона от 2 mlс черна запушалка)
EU/1/09/550/009 (кутия с 1 флакон от 4 ml с черна запушалка)
EU/1/09/550/010 (кутия с 10 флакона от 4 ml с черна запушалка)
EU/1/09/550/011 (кутия с 1 флакон от 10 ml с черна запушалка)
EU/1/09/550/012 (кутия с 10 флакона от 10 ml с черна запушалка)
25
13. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партида:
14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ
Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.
15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА
16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА
Прието е основание да не се включи информация на Брайлова азбука.
26
МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ МАЛКИТЕ ЕДИНИЧНИ
ПЪРВИЧНИ ОПАКОВКИ
ЕТИКЕТ НА ФЛАКОНА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКT И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ
Javlor 25 mg/ml стерилен концентрат
винфлунин
САМО за i.v. приложение, след разреждане
2. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ
Вижте листовката.
3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ
Годен до:
4. ПАРТИДЕН НОМЕР
Партида:
5. СЪДЪРЖАНИЕ КАТО МАСА, ОБЕМ ИЛИ ЕДИНИЦИ
50 mg/2 ml
100 mg/4 ml
250 mg/10 ml
6. ДРУГО
27
Б. ЛИСТОВКА
28
Листовка: информация за потребителя
Javlor 25 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
винфлунин (vinflunine)
Прочетете внимателно цялата листовка преди да започнете да използвате това лекарство,
тъй като тя съдържа важна за Вас информация.
– Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.
– Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар.
– Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това
включва и всички възможни нежелани реакции, .неописани в тази листовка.Вижте
точка 4.
Какво съдържа тази листовка:
1. Какво представлява Javlor и за какво се използва
2. Какво трябва да знаете, преди да използвате Javlor
3. Как да използвате Javlor
4. Възможни нежелани реакции
5. Как да съхранявате Javlor
6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация
1. Какво представлява Javlor и за какво се използва
Javlor съдържа активното вещество винфлунин, което принадлежи към групата на
противораковите лекарства, наречени винка алкалоиди. Тези лекарства оказват влияние върху
растежа на раковите клетки като спират деленето на клетките, което води до клетъчна смърт
(цитотоксичност).
Javlor се използва за лечение на авансирал или метастазирал рак на пикочния мехур и на
пикочните пътища, когато предишно лечение с лекарства, съдържащи платина е било
неуспешно.
2. Какво трябва да знаете преди да използвате Javlor
Не приемайте Javlor
– ако сте алергични към активното вещество (винфлунин) или към други винка алкалоиди
(винбластин, винкристин, виндесин, винорулбин),
– ако сте имали (през последните 2 седмици) или сега имате тежка инфекция,
– ако кърмите,
– ако имате твърде ниски нива на белите кръвни клетки и/или на тромбоцитите.
Предупреждения и предпазни мерки
Говорете с Вашия лекар:
– ако имате проблеми с черния дроб, бъбреците или сърцето,
– ако усетите някакви неврологични симптоми като главоболие, промяна на психичното
състояние, която може да доведе до обърканост и кома, припадъци, замъглено зрение и
високо кръвно налягане, тъй като може да се наложи да спрете приема на това лекарство,
– ако приемате други лекарства, посочени в „Употреба на други лекарства“ по-долу,
– ако имате запек или ако сте лекувани с лекарствени продукти против болка (опиати), или
ако имате рак на стомаха, или ако сте претърпели коремна операция,
– ако искате да станете баща (вижте „Бременност,кърмене и фертилитет“ по-долу).

Преди и по време на Вашето лечение кръвната Ви картина ще бъде проследявана редовно, тъй
като ниският брой на кръвните клетки е много честа нежелана реакция при лечение с Javlor.
Запекът е много честа нежелана реакция при лечение с Javlor. За предотвратяване на запека,
може да Ви дадат слабителни средства.
Деца и юноши
Javlor не е предназначен за употреба при деца и юноши.
Други лекарства и Javlor
Информирайте Вашия лекар, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете
други лекарства.
По-специално, трябва да кажете на Вашия лекар, ако приемате лекарства, съдържащи някое от
следните активни вещества:
– кетоконазол и итраконазол, използвани за лечение на гъбична инфекция,
– опиоиди, използвани за лечение на болка,
– ритонавир, използван за лечение на ХИВ инфекция,
– доксорубицин и пегилиран липозомен доксорубицин, използван за лечение на някои видове
рак,
– рифампицин, използван за лечение на туберкулоза или менингит,
– билков препарат, съдържащ жълт кантарион, използван за лечение на лека до умерена
депресия.

Javlor с храна и напитки

Трябва да кажете на Вашия лекар, ако пиете сок от грейпфрут, тъй като той може да увеличи
ефекта на Javlor.
Трябва да пиете също вода и да приемате храни с високо съдържание на фибри.
Бременност и кърмене и фертилитет
Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,
посъветвайте се с Вашия лекар, преди употребата на това лекарство.
Ако сте жена или мъж с репродуктивен потенциал, трябва да използвате адекватен метод за
контрацепция по време на лечението и в продължение на 3 месеца след последната доза Javlor.

Не трябва да използвате Javlor ако сте бременна, освен ако е абсолютно наложително.

Не трябва да кърмите по време на лечение с Javlor.

Ако искате да станете баща, потърсете съвет от Вашия лекар. Може да потърсите консултация
за съхранение на сперма, преди започване на терапията.
Шофиране и работа с машини
Javlor може да причини нежелани реакции като умора и замайване. Не шофирайте и не
използвайте машини ако получите нежелани реакции, които оказват влияние на способността
Ви да се концентрирате и реагирате.
3. Как да използвате Javlor
Дозировка
Препоръчителната доза при възрастни пациенти е 320 mg/m² телесна повърхност (това се
изчислява от лекаря, според теглото и височината Ви). Лечението ще се повтаря на всеки
3 седмици.

Вашият лекар ще коригира началната доза на Javlor, на базата на възрастта и физическото Ви
състояние, както и в определени случаи:
– ако сте имали предишно облъчване на таза,
– ако имате умерени или тежки бъбречни проблеми,
– ако имате чернодробни проблеми.
По време на лечението Вашият лекар може да намали дозата Javlor, да забави или прекъсне
лечението, ако получите определени странични ефекти.
Как се прилага Javlor

Javlor ще Ви бъде прилаган от квалифициран медицински специалист под формата на
интравенозна инфузия (капково вливане във вената Ви) с продължителност 20 минути. Javlor
не трябва да се прилага интратекално (в гръбначния стълб).
Javlor е концентрат, който трябва да се разреди преди прилагане.

4. Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не
всеки ги получава.
Информирайте Вашия лекар веднага, ако получите някои от следните сериозни нежелани
ефекти, докато се лекувате с Javlor:
– повишена температура и/или втрисане, които могат да бъдат признаци на инфекция,
– гръдна болка, която може да бъде признак на сърдечна недостатъчност,
– запек, който не се повлиява от лечение с лаксативи,
– главоболие, промяна на психичното състояние, която може да доведе до обърканост и
кома, припадъци, замъглено зрение и високо кръвно налягане, които може да са признаци
на неврологично нарушение като „обратим синдром на задна енцефалопатия“ (вижте
точка 2 „предупреждения и предпазни мерки“).
Другите нежелани ефекти може да включват:
Много чести нежелани реакции (могат да засегнат повече от 1 на 10 души)
– коремна болка, гадене, повръщане;
– запек, диария;
– възпаление на лигавицата на устата;
– умора, мускулни болки;
– липса на чувството за допир;
– намаление на теглото, намаляване на апетита;
– косопад;
– реакция на мястото на инжектиране (болка, зачервяване, подуване);
– треска;
– ниски нива на белите кръвни клетки, червените кръвни клетки и/или тромбоцитите
(наблюдавани в кръвен тест);
– ниски нива на натрий в кръвта (хипонатриемия).
Чести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 10 души)
– тръпки, прекомерно изпотяване
– алергия, обезводняване, главоболие, кожен обрив, сърбеж
– храносмилателни проблеми, болка в устата, в езика и зъбобол, промяна на вкуса
– мускулна слабост, болки в челюстта, болки в крайниците, болки в гърба, болки в ставите,
мускулни болки, болки в костите, болка в ушите
– замайване, безсъние, моментна загуба на съзнание
– затруднения при движения на тялото

– ускорено биене на сърцето, повишено кръвно налягане, понижено кръвно налягане, венозна
тромбоза
– затруднения в дишането, кашлица, подуване (оток), болка в гърдите
– подуване на вашите ръце, длани, ходила, глезени, крака или други части от вашето тяло;
– възпаление на вените (флебит).
Нечести нежелани реакции (могат да засегнат до 1 на 100 души)
– нарушения на зрението
– суха кожа, зачервяване на кожата
– нарушения на свиването на мускулите
– болки в гърлото, нарушения на венците
– повишаване на теглото
– проблеми с пикочната система
– звънене или бръмчене в ушите (тинитус)
– повишаване на чернодробните ензими (наблюдавани в кръвен тест);
– „Синдром на нарушена секреция на антидиуретичен хормон“, състояние, което води до
понижаване нивата на натрий в кръвта;
– туморна болка.
Съобщаване на нежелани реакции
Ако получите някакви нежелани ефекти, уведомете Вашия лекар. Това вклщючва всички
възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани
реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V. Като
съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за получаване на повече
информация относно безопасността на това лекарство.

5. Как да съхранявате Javlor

Съхранявайте на място, недостъпно за деца.
Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху флакона и картонената
опаковка след „Годен до”.
Много малко вероятно е да бъдете помолени да съхранявате това лекарство сами.
Условията за съхранение са описани подробно в раздела, предназначен за медицински или
здравни специалисти.
Неотворени флакони
Да се съхранява в хладилник (2°C-8°С).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
Разреден разтвор
Разреденият разтвор трябва да се използва веднага
Лекарствата не трябва да се изхвърлят в канализацията или с битовите отпадъци. Попитайте
Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не са необходими. Тези мерки ще
спомогнат за опазване на околната среда.

6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Javlor
– Активното вещество е винфлунин. Всеки ml от концентрата съдържа 25 mg винфлунин
(под формата на дитартарат).
Един 2 ml флакон съдържа 50 mg винфлунин (под формата на дитартарат).

Един 4 ml флакон съдържа 100 mg винфлунин (под формата на дитартарат).
Един 10 ml флакон съдържа 250 mg винфлунин (под формата на дитартарат).
– Другата съставка е вода за инжекции.
Как изглежда Javlor и какво съдържа опаковката
Javlor е бистър, безцветен до бледожълт разтвор. Той се предлага в прозрачни стъклени
флакони, съдържащи от 2 ml, 4 ml или 10 ml концентрат, затворени със гумени запушалки.
Всяка опаковка съдържа 1 или 10 флакона.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Притежател на разрешението за употреба
Pierre Fabre Médicament
45 place Abel Gance
F-92100 Boulogne
Фрация
Производител
Pierre Fabre Médicament Production
Etablissement Aquitaine Pharm International
Avenue du Béarn
F-64320 Idron
Фрация
Тази листовка последно е преразгледана на
Други източници на информация
Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта наЕвропейската агенция
по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
<––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Посочената по-долу информация е предназначена само за медицински специалисти:

УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА

Общи условия за подготовка и прилагане.

Винфлунин е цитотоксичен противораков лекарствен продукт и както при другите
потенциално токсични съединения трябва да се подхожда внимателно при работа с Javlor.
Процедурата за правилно боравене и изхвърляне на противораковите лекарствени продукти
трябва да бъде взета под внимание. Всички процедури за прехвърляне изискват стриктно
придържане към асептичните техники, за предпочитане в камина с вертикален ламинарен
поток, за безопасност. Javlor инфузионен разтвор трябва да бъде подготвян и прилаган
единствено от персонал, подходящо обучен за работа с цитотоксични средства. Бременни жени
от персонала не трябва да работят с Javlor. Препоръчва се използването на ръкавици, очила и
защитно облекло.Ако разтворът попадне в контакт с кожата, тя трябва да бъде измита
незабавно и старателно със сапун и вода. При контакт с лигавицата, тя трябва да бъде
старателно промита с вода
Разреждане на концентрата
Обемът на Javlor (концентрат), съответстващ на изчислената доза винфлунин трябва да бъде
смесен в 100 ml сак с 9 mg/ml инфузионен разтвор на натриев хлорид (0,9%). Може да бъде
използван и 50 mg/ml инфузионен разтвор на глюкоза (5%). Разреденият разтвор трябва да бъде
защитен от светлина до прилагането му (вж. точка 6.3).

Начин на приложение

Javlor e САМО за интравенозно приложение.

Javlor е за еднократна употреба.

След разреждане на Javlor концентрат инфузионният разтвор се прилага, както следва:
• Трябва да се осигури венозен достъп за500 ml 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на
натриев хлорид в сак или 50 mg/ml (5%) инфузионен разтвор на глюкоза в голяма вена за
предпочитане в горната част на предмишницата или в централен венозен път.
• Трябва да се избягват вените на гърба на китката и тези в близост до ставите.
• Интравенозната инфузия трябва да започне с половината от обема на 500 ml 9 mg/ml (0,9%)
инфузионен разтвор на натриев хлорид в сак , или 50 mg/ml (5%) инфузионен разтвор на
глюкоза т.е. 250 ml, като свободно преминаващ поток за промиване на вената.
• Javlor инфузионен разтвор трябва да се включи в страничния инжекционен вход, найблизо до сака от 500 ml за по-нататъшно разреждане на Javlor по време на въвеждането.
• Javlor инфузионен разтвор трябва да се се инфузира в продължение на 20 минути.
• Трябва да се проверява често за екстравазация и предпазните мерки трябва да
продължават през цялото време на инфузията.
• След приключване на инфузията, останалите 250 ml 9 mg/ml инфузионен разтвор на
натриев хлорид (0,9%) или 50 mg/ml инфузионен разтвор на глюкоза (5%) от сака, трябва
да се влеят със скорост 300 ml/час. За да се промие вената, въвеждането на Javlor
инфузионен разтвор винаги трябва да бъде последвано от най-малко равен обем 9 mg/ml
инфузионен разтвор на натриев хлорид (0,9%), или на 50 mg/ml инфузионен разтвор на
глюкоза (5%).
Изхвърляне
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в
съответствие с местните изисквания за цитотоксични лекарствени продукти.
Условия за съхранение:
Неотворени флакони:
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°С).
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
Разреден разтвор:
Доказана е химическа и физическа стабилност на разредения лекарствевен продукт в периода
на използване, както следва:
– защитени от светлина в инфузионен сак от полиетилен или поливенилхлорид до 6 дни в
хладилник (2°C – 8°С) или до 24 часа при 25°C
– изложени на светлина в набор за инфузия от полиетилен или поливинилхлорид до един
час, при 25°C.
От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага след разреждане.
Ако не се използва веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност
на потребителя и нормално не би трябвало да бъдат повече от 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако
разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

ПРИЛОЖЕНИЕ IV
НАУЧНИ ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ОСНОВАНИЯ ЗА ПРОМЯНА НА УСЛОВИЯТА
НА РАЗРЕШЕНИЯТА ЗА УПОТРЕБА

Научни заключения
Предвид оценъчния доклад на PRAC относно ПАДБ за Javlor, научните заключения на PRAC
са, както следва:
Информацията относно безопасността, присъстваща в доклада обхващащ този период е
съвместима с познатия профил на безопасност на винфлунин. Въпреки, че не са
идентифицирани нови данни по отношение на безопасността, ПРУ предлага две промени в
информацията за продукта.

ПРУ предлага да бъде включен предупредителен текст в точка 4.4 на КХП, отнасящо се до
риска от хипонатриемия, включително случаи, дължащи се на синдром на нарушена секреция
на антидиуретичен хормон (SIADH), който е идентифициран като риск в предходния ПАДБ и е
включен в КХП като нежелана реакция.

На база на представената определена висока честота на хипонатриемия Степен 3 и 4 (11,7%), включително и с летален изход, нежеланото въздействие
на хипонатриемията върху преживяемостта на пациенти с рак и възможността да предизвика
тежки последици от страна на ЦНС (напр. объркване, припадъци), това предложение е
одобрено.

ПРУ предлага и малки промени в списъка с нежелани реакции в точка 4.8 на КХП, с цел да се
осигури съответствие в начина на кодиране на тези реакции. Промените не повлияват групите
честоти за изброените нежелани реакции, с изключение на „периферна сензорна невропатия“,
която като честота се променя от честа на много честа и „ туморна болка“, определена като
нечеста (досега с неизвестна честота).

Не са отстранявани или добавяни нови нежелани
реакции, с изключение на прекласифициране на „анорексия“ като „намален апетит“. Тези
промени са счетени за приемливи.

СНМР е съгласен с научните заключения, направени от PRAC.

Основания за препоръчване на промяната в условията на разрешението за употреба
Въз основа на научните заключения за Javlor CHMP счита, че съотношението полза/риск за
лекарствения продукт, съдържащ активното вещество VINFLUNINE DITARTRATE е
благоприятно с предложените промени в продуктовата информация.
CHMP препоръчва промяна в условията на разрешението за употреба.

   Send article as PDF