Vepesid sol. inj. 100 mg/5 ml; 5  ml x 10/Вепезид

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Vepesid sol. inj. 100 mg/5 ml; 5  ml x 10/

1. НАИМЕНОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Vepesid® (Etoposide for Parenteral Use)  Вепезид

2. КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Etoposide 100 mg

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Vepesid sol. inj. 100 mg/5 ml; 5  ml x 10/

разтвор за инфузия

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1. ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОКАЗАНИЯ

Вепезид е показан за лечение на следните неоплазми:
Тумори на тестисите — като първа линия комбинирана терапия с други одобрени химиотерапевтични средства с подходящи оперативни и/или радиотерапевтични процедури.

Рефрактерни тумори на тестисите
В комбинирана терапия с други одобрени химиотерапевтични средства при пациенти с рефрактерни тумори на тестисите, които вече са били подложени на подходящо оперативно, химиотерапевтично и радиолоично лечение.

Дребноклетъчни анапластични тумори на белите дробове
В комбинирана терапия с други одобрени химиотерапевтични средства при пациенти с дребноклетъчни анапластични тумори на белите дробове. Предварителните данни са показали, че Вепезид можеда бъде ефективен и при други клетъчни типове на карцином на белите дробове.

За лечение на болестта на Ходжкин.
Малигнени (не-Ходжкинови) лимфоми Особено хистиоцитната разновидност.

Остра не-лимфонитна левкемия
За лечение на остра не-лимфоцитна левкемия.

4.2: ДОЗИРОВКА И НАЧИН НА ПРИЛОЖЕНИЕ

Вепезид се прилага чрез бавна интравенозна инфузия.
Обичайната доза на Вепезид е 50 до 100 мг/м2 дневно в дните 1 до 5 или 50 до 100 мг/м2 дневно в дните 1, 3 и 5 на всеки 3 до 4 седмици в комбинация с други лекарства, одобрени за употреба при лекуваното заболяване. Дозировката трябва да се изменя, като се взема предвид миелосупресивният ефект на другите лекарства в комбинацията или ефектите от предшестващо радиологично лечение или химиотерапия,които може да са компрометирали резервите на костния мозък.

Предпазни мерки при въвеждането
Има съобщения за хипотония при бързо интравенозно приложение, поради това се препоръчва разтворът на Вепезид да се прилага в продължение на 30 до 60 минути. В зависимост от поносимостта на пациента може да се наложи и по-дълго време за инфузия
ВЕПЕЗИД НЕ ТРЯБВА ДА СЕ ПРИЛАГА ЧРЕЗ БЪРЗА ИНТРАВЕНОЗНА ИНЖЕКЦИЯ.
Както и при другите потенциално токсични съединения, трябва да се внимава при манипулиране и приготвяне наразтвора на Вепезид. Може да се получат кожни реакции, свързани със случайна експозиция на Вепезид. Препоръчва се употребата на ръкавици. Ако разтворът на Вепезид влезе в контакт с кожата или лигавицата, те трябва незабавно да се измият щателно със сапун ивода.

БЪБРЕЧНО УВРЕЖДАНЕ
При пациенти с нарушена бъбречна функция, началната доза трябва да бъде променена според стойностите на креатининовия клирънс, както следва:

Следващата дозировка трябва да се базра на поносмостта на пациента и клничния ефект. Няма данни за дозиране при пациенти с креатининов клирънс <15 ml/min и при тях трябва да се има предвид допълнително редуциране на дозата.

Забележка
Трябва да се спазват процедурите за правилно манипулиране и изхвърляне на противотуморните лекарства.

Употреба при деца:
Безопасността и ефективността при деца не са установени.
Вепезид инжекции съдържа полисорбат 80. При недоносени деца е наблюдаван животозастрашаващ синдром с чернодробна и бъбречна недостатъчност, влошаване на белодробната функция, тромбоцитопения и асдит, свързан с инжекционна форма на витамин Е, съдържаща полисорбат 80.

4.3. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ/Vepesid sol. inj. 100 mg/5 ml; 5  ml x 10/

Вепезид е противопоказн при пациенти, които са показали свръхчувствителност към етопозид или към някоя друга съставка на продукта.

4.4. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ УПОТРЕБА

Вепезид трябва да се прилага под наблюдението на лекар, който има опит с употребата на противоту морни средства. Може да се появи тежка миелосупресия с последваща инфекция или кървене.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Има съобщения за фатална миелосупресия след приложението на етопозид. Пациентите, които се лекуват с Вепезид, трябва да се наблюдават внимателно и често за миелосупресия както по време на лечението, така и след него. Дозе ограничаващото подтискане на костния мозък е най-значителната токсичност, свързана с лечението с Вепезид. Поради това следните изследвания трябва да се направят в началото на лечението и преди всяка последваща доза Вепезид: брой тромбоцити, хемоглобин, количество на белите кръвни клетки и диференциално броене. Наличието на тромбоцити под 50 000/мгЛ или абсолютен брой на неутрофилите под 500/мм3 е знак за преустановяване на лечението до достатъчното възстановяване на кръвната картина.

Лекарите трябва да са информирани за възможната поява на анафилактична реакция, проявяваща се с тръпки, фебрилитет, тахикардия, бронхоспазъм, диспнея и хипотония. Лечението е симптоматично. Прилагането на Вепезид трябва да се прекрати незабавно, а след това да се приложат .хипертензивни средства, кортикостероиди, антихистамини или обемни заместители по решение на лекаря.

Лекарите също трябва да са информирани за спорадични съобщения в литературата, че при пациенти с предхождащи чернодробни заболявания или хипербилирубинемия е подходящо намаляване на дозата.

Вепезид трябва да се прилага само в бавна интравенозна инфузия (обикновено в продължение на 30 до 60 минути), тъй като има съобщения за хипотония като възможна нежелана реакция при бърза интравенозна инфузия.

Този лекарствен продукт съдържа бензилов алкохол, който е противопоказан при бебета и малки деца до 3 години.

Предпазни мерки
Общи: При всички случаи, когато се обмисля употребата на Вепезид за химиотерапия, лекарят трябва да прецени необходимостта и ползата от лекарството спрямо риска от нежелани реакции. Повечето такива нежелани реакции са обратими, ако се открият рано. Ако се появят тежки реакции, дозата на лекарството трябва да се намали или употребата му да се преустанови и трябва да се предприемат коригиращи мерки според клиничната преценка на лекаря. Подновяването на лечението с Вепезид трябва да се извърши предпазливо. Пациентите с нисък серумен албумин може да са с повишен риск за токсичност, свързана с приема на етопозид.

Канцерогенеза:
Не са провеждани изследвания за канцерогенност на Вепезид върху опитни животни. Като се има предвид механизма му на действие, той трябва да се счита за възможен канцероген при хора.

4.5. Взаимодействия с други лекарства и други форми на взаимодействие Рядко се съобщава за появата на остра левкемия, която може да се прояви с или без прелевкемична фаза, при пациенти, лекувани с Вепезид заедно с други антинеопластични лекарства. Не са известни нито кумулативният риск, нито предразполагащите фактори, свързани с развитието на вторична левкемия. Предполага се, че има значение схемата на приложение и кумулативните дози на етопозида, но това не е ясно определено.4.6. Бременност и кърмене

В някои случаи на вторична левкемия при пацишти, получавали епиподофилотоксини, е наблюдавана хромозомна аномалия  11
Бременност
Вепезид може да увреди плода, когато се прилага при бременни жени. Доказано е, че Вепезид има тератогенно действие при мишки и плъхове. Няма адекватни и добре контролирани изследвания при бременни жени. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентката забременее докато го използва, трябва да се оцени потенциалният риск за плода. Жени в детеродна възраст трябва да се съветват да избягват забременяване.

Кърмачки:
Не е известно дали това лекарство се екскретира с млякото при човека. Тъй като много лекарства се екскретират с човешката кърма и поради потенциалната възможност за сериозни нежелани реакции в кърмачетата, предизвикани от Вепезид, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови употребата на лекарството, като се има предвид значението на лекарството за майката.

4.7. Влияние върху способността за шофиране и работа с машини

Начинът на приложение изключва възможността за шофиране или работа с машини. Вепезид за инфузия съдържа алкохол (виж списъка на помощните вещества).

4.8. НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ РЕАКЦИИ/Vepesid sol. inj. 100 mg/5 ml; 5  ml x 10/

В параграфите по-долу честотата на нежелани реакции, дадена като среден процент, е взета от проучвания, в които Вепезид е прилаган самостоятелно като монотерапия.

Хематологична токсичност:
Най-често миелосупресията е дозо-ограничаваща, като най-ниските стойности на гранулоцитите се наблюдават след 7 до 14 дни, а на тромбоцитите — 9 до 16 дни след прилагането на лекарството. Костният мозък обикновено се възстановява около ден 20 и няма съобщения за кумулативна токсичност. Левкопения и тежка левкопения (под 1000 клетки/мм3) са наблюдавани съответно при 60 до 91% и 7 до 17% от пациентите, лекувани с Вепезид като монотерапия. Тромбоцитопения и тежка тромбоцитопения (под 50 000 тромбоцити/мм3) са наблюдавани при 28 до 41% и 4 до 20% от пациентите от същата група. Появата на остра левкемия с или без прелевкемична фаза се съобщава при пациенти, лекувани с Вепезид заедно с други антинеопластични средства .

Стомашно-чревна токсичност:
Гадене и повръщане са основните прояви на стомашно-чревна токсичност. Те са наблюдавани при 32-43% от пациентите, получавали Вепезид интравенозно. Обикновено гаденето и повръщането могат да се контролират с антиеметична терапия. Анорексия е наблюдавана при 10 до 13% от пациентите, а стоматит — при 1-6% от болните, получавали Вепезид интравенозно. Може да се появи лек до тежък мукозит/езофагит. Диария е отбелязана при 1 до 3% от тези пациенти.

Алопеция:
Обратима алопеция, понякога прогресираща до пълно оплешивяване, е наблюдавана при до 66% от пациентите.

Хипотония:
При 1 до 2% от пациентите се съобщава за временна хипотония след бързо интравенозно приложение, която не е била свързана с кардиална токсичност или електрокардиографски промени. Не е отбелязана късна хипотония. За да се предотврати настъпването й, препоръчва се Ввезид да се прилага в бавна интравенозна инфузия в продължение на 30 до 60 минути.
Ако се появи хипотония, тя обикновено отговаря на преустановяване на инфузията и прилагане на течности или други подходящи поддържащи мерки. Когато се поднови инфузията, трябва да се използва по-бавна скорост на вливане.

Алергични реакции:
Съобщава се също и за анафилактично-подобни реакции като тръпки, фебрилитет, тахикардия, бронхоспазъм, диспнея и/или хипотония при 0.7 до 2% от пациентите. Те са се появили по време или впосредствено след интравенозно приложение на Вепезид. Съобщава се за певисока честота на анафилактично-подобни реакции при деца, получавали инфузия с концентрации по-високи от препоръчваните. Значението на концентрацията на инфузията (или скоростта на инфузия) за развитието на анафилактично-подобни реакции е неясно.

Анафилактично-подобни реакции обикновено са отговаряли веднага на преустановяване на инфузията и последващо прилагане на пресорни средства, кортикостероиди, антихистамини или обемни заместители според случая.

Съобщава се за остри летални реакции, свързани с бронхоспазъм. Съобщава се и за хипертония и/или зачервяване на кожата. Артериалното налягане обикновено се нормализира до няколко часа след прекъсването на инфузията. Анафилактично-подобни реакции може да се появят след началната доза Вепезид. Описана е апнея със спонтанно възобновяване на дишането след прекратяване на инфузията.

Невропатия:
Съобщава се, че употребата на Вепезид води до периферна невропатия при 0.7% от пациентите.

Други видове токсичност:
Рядко се съобщава за следните реакции:
Случаи на интерстициален пневмонит /белодробна фиброза  понякога свързани с алргични реакции).
Токсичност на централната нервна система (сънливост и умора), чернодробна токсичност, остатъчен вкус, фебрилитет, синдром на Steven-Johnson, токсична епидермална некролиза (има съобщение за един фатален случай), обрив, пигментация, сърбеж, уртикария, коремна болка, запек, дисфагия, преходна _ -корова слепота и очен нефрозит.

В отделни случаи след екстравазация е наблюдавано дразнене на меките тъкани и възпаление; обикновено разязвяване не се отбелязва.

4.9. ПРЕДОЗИРАНЕ

Общи дози от 2.4 г/м2 до 3.5 г/м2, приложени интравенозно в продължение на три дни, са довели до тежък мукозит и миелотоксичност.
Съобщава се за метаболитна ацидоза и случаи на сериозна чернодробна токсичност при пациенти, получавали дози етопозид, превишаващи пр епоръчаните.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ

5.1. Фармакодинамични свойства

Вепезид (етопозид), общоизвестен като VP-16-213 или VP-16) е полусинтетично производно на подофилотоксина, използвано за лечение на някои неопластични заболявания
Доказано е, че Вепезид предизвиква спиране на метафазата в пилешки фибробласти. Основният му ефект обаче изглежда е в късната S и ранната G2 част на клетъчния цикъл в клетки на бозайници. Наблюдавани са два различни дозо-зависими отговора. При високи концентрации (10 мкг/мл или по- големи) се наблюдава лизис на клетките, влизащи в митоза. При ниски концентрации (0.3 до 10 мкг/мл) се инхибира навлизането на кла-ките в профаза. Лекарството не повлиява събирането на микротубулите. Основният макромолекулен ефект на Вепезид изглежда е индуциране на разкъсване на веригите на ДНК чрез взаимодействие с ДНК-топоизомераза II или образуването на свободни радикали.

5.2. Фармакокинетични свойства

След интравенозно приложение отделянето на етопозида се описва най-добре като двуфазен процес с време на полуелиминиране от около 1.5 часа и крайно време на полуелиминиране, вариращо от 4 до 11 часа. Стойностите на общия телесен клирънс варират от 33 до 48 мл/мин или 16 до 36 мл/мин/ми те, както и крайното време на полуелиминиране, са независими от дозата в границите 100-600 мг/м2. В същите дозови граници площта под кривата плазмена концентрация — време и стойностите на максималната плазмена концентрация се увеличават линейно с дозата. Етопозид не кумулира в плазмата след ежедневно въвеждане на 100 мг/м2 в продължение на 4 до 6 дни.

Етопозид прониква слабо в гръбначно-мозъчната течност. Въпреки че той се открива в гръбначно-мозъчната течност и интрацеребралните тумори, концентрациите са по-ниски в сравнение с екстрацеребралните тумори и плазмата. Концентрациите на етопозид са по-високи в нормален бял дроб в-сравнение с бял дроб с метастази и са подобни при първични тумори и  нормални тъкани от миометриума. In vitro етопозид е свързан във висока степен (97%) с човешките плазмени протеини. Фенилбутазон, натриев салицилат и аспирин в концентрации, достигани in vivo, изместват етопозида от връзката му с протеините.

Под 50% от интравенозната доза се екскретира с урината като етопозид със средно отделяне на 8 до 35% за 24 часа. При деца приблизително 55% от дозата се екскретира с урината във вид на етопозид за 24 часа. Поради това етопозид се отделя както чрез ренални, така и чрез екстрренални процеси, т.е. метаболизъм и жлъчна екскреция. Ефектът на бъбречните заболявания върху отделянето на етопозида от плазмата не е известен.

Жлъчната екскреция на непромененото лекарство и/или метаболитите е важен път на елиминиране на етопозида, като фекалната радиоактивност е 44% от интравенозната доза.

При възрастни тоталният телесен клирънс на етопозида корелира с креатининовия клирънс, ниска концентрация на серумния албумин и екстрареналния клирънс. При възрастни пациенти с карцином и нарушена чернодробна функция тоталният телесен клирънс на етопозида не е намален. Пациенти с нарушена бъбречна функция, приемащи етопозид, показват намален тотален телесен клирънс, увеличена AUC и по-нисък steady state обем на разпределение. Едновременното лечеше с цисплатина е свързано с намаляване на общия телесен клирънс на етопозида. При деца повишените нива нa SGPT се свързват с намален тотален телесен клирънс на лекарството. Предшестваща употреба на цисплатин може също да доведе до намаляване на тоталния телесен клирънс на етопозида при деца.

След интравенозно приложение на 14С-етопозид (100-124 мг/м2) в урината се открива средна радиоактивност от 56%, а във фекалиите —44% от дозата за 120 часа, като 45% от етопозида се отделя чрез фекалиите.

При деца приблизително 55% от дозата се екскретира с урината във вид на етопозид за 24 часа. Средният ренален клирънс на етопозид е 7 до 10 мл/мин/м или около 35% от общия телесен клирънс в дозови граници от 80 до 600 мг/м2. Поради това етопозид се отделя както чрез ренални, така и чрез екстраренални процеси, т.е. метаболизъм и жлъчна екскреция. Ефектът на бъбречните заболявания върху отделянето на етопозида от плазмата не е известен при деца.

5.3. ПРЕДКЛИНИЧНИ ДАННИ ЗА БЕЗОПАСНОСТ

Няма други съответстващи данни

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА

20mg …….Etoposide
650mg ……….Polyethylene Glycol 300
80mg ……………Polysorbate 80
30mg ……………..Benzyl Alcohol
2mg …………………Citric Acid
30.5% (v/v) …………..Alcohol

6.2. Несъвместимости

Има съобщения, че твърди пластмасови системи, направени от ABS (полимер, съставен от акрилонитрил, бутадиен и старол), се пукат и пропускат, когато се използва неразреден Вепезид инжекции. Този ефект не се съобщава при разредения Вепезид.

6.3. Срок на годност

3 години

6.4. Специални мерки за съхранение

Когато се съхраняват под 25°С, неотворените флакони Вепезид инжекции са стабилни до датата на изтичане на срока на годност, указана върху опаковката. Когато са разредени според препоръките до концентрация от 0.2 или 0.4 мг/мл, Вепезид флакони са физическии химически стабилни в продължение на 96 и 24 часа съответно на стайна температура (25°С) при нормално стайно флуоресцентно осветление, както в стъклени, така и в пластмасови контейнери. Трябва да се отбележи, че при разтвори, съхранявани на стайна температура, трябва да се има предвид не само физическата стабилност, но и стерилността. Разтворите на Вепезид трябва да се приготвят по асептичен начин.

6.5. Данни за опаковката

стерилни флакони за многократно дозиране по 100 мг /5 мл.

6.6. Указания за употреба

Препоръки при работа Трябва да се спазва процедурата за правилно манипулиране и изхвърляне на противоракови лекарства. Публикувани са няколко указания по този въпрос Няма общо съгласие, че всички процедури, препоръчвани в указанията, са необходими или подходящи.

Приготвяне на разтвора за интравенозно приложение: Вепезид инжекции трябва да се разреди преди употреба с 5% декстроза за инжекции или 0.9% натриев хлорид за инжекции, за да се получи крайна концентрация от 0.2 до 0.4 мг/мл.-™ По-концентрираните разтвори показват кристални образувания при разклащане или отделяне до 5 минути и не трябва да се прилагат. Вепезид, разреден до 0.4 мг/мл и приложен през система, свързана с помпа с перисталтичен механизъм, може да изкристализира от разтвора в системата.

Лекарствените продукти за парентерално приложение преди въвеждането трябва да се преглеждат визуално за наличие на ластици и промяна на цвета, когато разтворът и контейнерът позволяват това.

7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Bristol-Myers Squibb Co.
345 Park Ave. New York, NY / USA

2001 г.

   Send article as PDF