ПРИЛОЖЕНИЕ

I КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция.

За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте точка 4.8. 1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Bosulif 100 mg филмирани таблетки Bosulif 500 mg филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Bosulif 100 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg босутиниб (bosutinib) (като монохидрат). Bosulif 500 mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 500 mg босутиниб (bosutinib) (като монохидрат).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка Bosulif 100 mg филмирани таблетки Жълти, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение “Pfizer” от едната страна и “100” от другата. Bosulif 500 mg филмирани таблетки Червени, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение “Pfizer” от едната страна и “500” от другата.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания Bosulif е показан за лечение на възрастни пациенти с хронична миелоидна левкемия в хронична фаза (ХФ), фаза на акселерация (ФА) и бластна фаза (БФ), положителна за филаделфийска хромозома (Ph+ ХМЛ), вече лекувани с един или повече тирозинкиназни инхибитори [ТКИ], при които иматиниб, нилотиниб и дазатиниб не се считат за подходящи възможности за лечение.

4.2 Дозировка и начин на приложение Лечението трябва да бъде започнато от лекар с опит в диагностиката и лечението на пациенти с хронична миелоидна левкемия. Дозировка Препоръчителната доза е 500 mg босутиниб веднъж дневно.

В клиничните изпитвания лечението с босутиниб е продължавало до прогресиране на заболяването или докато пациентът има поносимост.

3 Адаптиране на дозата В клинично изпитване фаза 2 при възрастни пациенти с вече лекувана Ph+ левкемия е било разрешено повишаване на дозата до 600 mg веднъж дневно, приети с храна, при пациенти, които не са получили тежки или персистиращи умерени нежелани реакции, при наличие на някое от следните условия.

Общо 85 пациенти (15,2%), които са започнали лечението с ≤ 500 mg (n=558), са получили повишени до 600 mg дози босутиниб. Условия за повишаване на дозата – Невъзможност за постигане на пълен хематологичен отговор (CHR) до Седмица 8 – Невъзможност за постигане на пълен цитогенетичен отговор (CCyR) до Седмица 12 Дози, по-високи от 600 mg/ден, не са проучвани и поради това не трябва да се дават.

Адаптиране на дозата при нежелани реакции Адаптиране на дозата при нехематологични нежелани реакции Ако се развие клинично значима умерена или тежка нехематологична токсичност, приемът на босутиниб трябва да се прекрати и може да се възобнови при доза 400 mg веднъж дневно, след като токсичната реакция отзвучи.

Трябва да се обмисли ново повишаване на дозата до 500 mg веднъж дневно, ако е клинично обосновано (вж.точка 4.4).

Повишени чернодробни трансаминази: Ако възникнат повишения на чернодробните трансаминази > 5 пъти над установената горна граница на нормата (ГГН), приемът на босутиниб трябва да се прекъсне до възстановяване до ≤ 2,5 пъти ГГН и след това може да се възобнови при доза 400 mg веднъж дневно. Ако възстановяването изисква повече от 4 седмици, трябва да се обмисли спиране на босутиниб.

Ако възникнат повишения на трансаминазите над ≥ 3 пъти ГГН едновременно с повишения на билирубина >2 пъти ГГН и алкалната фосфатаза <2 пъти ГГН, приложението на босутиниб трябва да се прекрати (вж.точка 4.4).

Диария: При диария степен 3-4 по Общи критерии за терминология за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) на NCI, приемът на босутиниб трябва да се прекъсне и може да се възобнови при доза 400 mg веднъж дневно при възстановяване до степен ≤1 (вж.точка 4.4). Адаптиране на дозата при хематологични нежелани реакции

Понижаване на дозата се препоръчва при тежки или персистиращи неутропения и тромбоцитопения, както е описано в Таблица 1: Таблица 1 – Коригиране на дозата при неутропения и тромбоцитопения АБНа < 1,0 x 109 /l и/или Тромбоцити <50 x 109 /l Преустановете приема на босутиниб, докато стойностите не достигнат АБН  1,0 x 109 /l и тромбоцити  50 x 10 9 /l. Възобновете лечението с босутиниб при същата доза, ако настъпи възстановяване в рамките на 2 седмици.

Ако броят на кръвните клетки остане нисък за > 2 седмици, понижете дозата със 100 mg и възобновете лечението. Ако се появи отново цитопения, понижете дозата със 100 mg до възстановяване и възобновете лечението. Дози по-ниски от 300 mg/ден не са оценявани. a АБН = абсолютен брой неутрофили

4 Специални популации

Старческа възраст (≥65 години) Не са необходими специални препоръки за дозировката в старческа възраст. Тъй като информацията при старческа възраст е ограничена, необходимо е да се подхожда с внимание при тези пациенти. Бъбречно увреждане Пациенти със серумен креатинин > 1,5 пъти над ГГН са изключени от проучванията при ХМЛ. При клиничните проучвания е наблюдавана повишена експозиция (AUC) при пациенти с бъбречно увреждане в умерена и тежка степен. При пациенти с бъбречно увреждане в умерена степен (креатининов клирънс [CrCL] 30 до 50 ml/min, изчислен по формулата на Cockroft-Gault), препоръчителната доза на босутиниб е 400 mg дневно (вж. точки 4.4 и 5.2).

При пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен (CrCL <30 ml/min, изчислен по формулата на Cockroft-Gault), препоръчителната доза на босутиниб е 300 mg дневно (вж. точки 4.4 и 5.2). Повишаване на дозата до 500 mg веднъж дневно, приет с храна, при пациенти с бъбречно увреждане в умерена степен или до 400 mg веднъж дневно, приет с храна, при пациенти с бъбречно увреждане в тежка степен може да се обмисли при онези, които не са получили тежки или персистиращи умерени нежелани реакции при някое от следните условия. Условия за повишаване на дозата –

Невъзможност за постигане на CHR до Седмица 8 – Невъзможност за постигане на CCyR до Седмица 12 Сърдечни нарушения

При клиничните проучвания пациенти с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване (напр. скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност или нестабилна стенокардия) са били изключени. Необходимо е повишено внимание при пациенти със съответни сърдечни нарушения (вж.точка 4.4). Скорошно или активно клинично значимо стомашно-чревно нарушение

При клиничните проучвания пациенти със скорошно или активно клинично значимо стомашночревно нарушение (напр. тежко повръщане и/или диария) са били изключени. Необходимо е повишено внимание при пациенти със скорошно или активно клинично значимо стомашночревно нарушение (вж.точка 4.4).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на босутиниб при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни. Начин на приложение Bosulif трябва да се приема перорално веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2). Ако се пропусне доза, пациентът не бива да приема допълнителна доза. Пациентът трябва да приеме обичайната предписана доза на следващия ден. 4.3 Противопоказания Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Чернодробно увреждане (вж.точки 5.1 и 5.2). 5 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба Нарушения на чернодробната функция Лечението с босутиниб е свързано с повишения на серумните трансаминази (ALT, AST). Повишение на трансаминазите обикновено се установява в ранните етапи на лечението (при >80% от пациентите с повишени трансаминази от коя да е степен, първото събитие се проявява в рамките на първите 3 месеца).

Пациентите, приемащи босутиниб, трябва да имат изследвания на чернодробната функция преди започване на лечението и всеки месец през първите 3 месеца от лечението или при клинични показания.

Пациентите с повишени трансаминази може да се третират чрез временно прекратяване на босутиниб (да се обмисли понижаване на дозата след възстановяване да Степен 1 или изходната стойност) и/или спиране на босутиниб.

Повишаване на трансаминазите, особено в контекста на едновременно повишаване на билирубина, може да бъде ранна индикация за лекарствено индуцирано чернодробно увреждане и тези пациенти трябва да се третират по подходящ начин (вж.точки 4.2 и 4.8).

Диария и повръщане Лечението с босутиниб е свързано с диария и повръщане и по тази причина пациентите със скорошно или активно клинично значимо гастроинтестинално нарушение трябва да приемат този продукт с повишено внимание и само след внимателна оценка на съотношението полза/ риск, тъй като тези пациенти са били изключени от клиничните проучвания.

Пациентите с диария и повръщане трябва да се лекуват със стандартно лечение, включително антидиарийни или антиеметични лекарствени продукти и/или заместителна терапия с течности. Освен това тези реакции може да се третират също така чрез временно прекратяване на босутиниб, понижаване на дозата и/или спиране на босутиниб (вж.точки 4.2 и 4.8).

Антиеметичното средство домперидон има потенциал да увеличава удължаването на QT интервала (QTc) и да индуцира „torsade de pointes”- аритмии; поради това, едновременното прилагане с домперидон трябва да се избягва. Последният може да се използва, само ако другите лекарства са неефикасни.

В такива ситуации е задължително да се направи индивидуална преценка на съотношението полза/риск и пациентите трябва да бъдат наблюдавани активно за поява на удължен QTc интервал. Миелосупресия Лечението с босутиниб е свързано с миелосупресия, изразена като анемия, неутропения и тромбоцитопения.

Пълна кръвна картина трябва да се изследва на седмична база през първите три месеца на лечението, а след това – месечно или по клинично показание. Миелосупресията трябва/може да се овладее чрез временно прекратяване на босутиниб, понижаване на дозата и/или спиране на босутиниб (вж.точки 4.2 и 4.8). Задръжка на течности Лечението с босутиниб е свързано със задръжка на течности, включително перикарден излив, плеврален излив и белодробен оток. Пациентите трябва да се проследяват и лекуват със стандартно лечение. Освен това тези събития може също така да се овладявят чрез временно прекратяване на босутиниб, понижаване на дозата и/или спиране на босутиниб (вж.точки 4.2 и 4.8). Серумна липаза

Наблюдавано е повишение на серумната липаза. Препоръчва се повишено внимание при пациенти с анамнеза за панкреатит. Ако повишенията на липазата са съпроводени от абдоминални симптоми, Bosulif трябва да се прекрати и да се обмислят подходящи диагностични мерки за изключване на панкреатит (вж. точка 4.2). Инфекции Босутиниб може да предразполага пациентите към развитие на бактериални, вирусни или протозойни инфекции.

Проаритмогенен потенциал Наблюдавано е удължаване на QTc интервала на запис от ЕКГ без съпътстваща аритмия. Босутиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза или предразположение към удължаване на QTc интервала, при пациенти, които имат неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия, или при такива, които приемат лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала (напр. антиаритмични лекарствени продукти и други вещества, които могат да удължат QTc интервала [точка 4.5]).

Наличието на хипокалиемия и хипомагнезиемия може допълнително да засили този ефект. Желателно е проследяване за ефект върху QTc, като се препоръчва изходна електрокардиограма (ЕКГ) преди започване на терапията с босутиниб и по клинично показание. Хипокалиемията и хипомагнезиемията трябва да се коригират преди приложението на босутиниб и да се проследяват периодично по време на терапията.

Бъбречно увреждане Лечението с босутиниб може да доведе до клинично значимо влошаване на бъбречната функция при пациенти с ХМЛ. Наблюдава се влошаване с времето в изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) при пациенти, лекувани с босутиниб в клиничните проучвания.

При пациентите с вече лекувана и авансирала Ph+ левкемия в глобалното клинично изпитване с едно рамо фаза 1/2 се наблюдава медиана на влошаването спрямо изходната стойност на eGFR от 5,29 ml/min/1,73 m 2 на месец 3, от 7,11 ml/min/1,73 m 2 на месец 6 и от 10,92 ml/min/1,73 m 2 на месец 36. При нелекуваните досега пациенти с ХМЛ се наблюдава медиана на влошаването спрямо изходната стойност на eGFR от 5,06 ml/min/1,73 m 2 на месец 3, от 7,65 ml/min/1,73 m 2 на месец 6 и от 15,62 ml/min/1,73 m² на месец 48.

Важно е бъбречната функция да се изследва преди започване на лечението и да се наблюдава внимателно по време на терапията с босутиниб, като се обръща особено внимание при пациенти, които имат предхождаща компрометирана бъбречна функция или проявяват рискови фактори за бъбречна дисфункция, включително едновременна употреба на потенциално нефротоксични лекарствени продукти, като например диуретици, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори), ангиотензин рецепторни блокери и нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ).

При проучване за бъбречно увреждане, експозициите на босутиниб са били повишавани при лица с умерено и тежко увредена бъбречна функция. Препоръчва се намаляване на дозата при пациентите с бъбречно увреждане в умерена или тежка степен (вж. точки 4.2 и 5.2). Пациенти със серумен креатинин > 1,5 пъти ГГН са изключени от проучванията на ХМЛ.

При популационен фармакокинетичен анализ по време на проучванията се наблюдава повишена експозиция (AUC) при пациенти с бъбречно увреждане в умерена и тежка степен при започване на лечението (вж. точки 4.2 и 5.2).

Клиничните данни за пациенти с ХМЛ с бъбречно увреждане в умерена степен, които получават повишена доза от 600 mg босутиниб, са много ограничени (n = 3). Тежки кожни реакции Босутиниб може да предизвика тежки кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза.

Приемът на босутиниб трябва да се прекрати окончателно при пациенти, които получат тежка кожна реакция по време на лечението. Синдром на туморен разпад Поради възможната поява на синдром на туморен разпад (СТР), преди започване на лечение с босутиниб се препоръчва коригиране на клинично значимата дехидратация и лечение на високите нива на пикочна киселина (вж. точка 4.8).

Реактивация на хепатит B Наблюдавана е реактивация на хепатит B при пациенти, които са хронични носители на този вирус, след като приемат BCR-ABL ТКИ. В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход.

Преди да започнат лечение с босутиниб, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция. Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за HBV (включително тези с активно заболяване) и пациенти, които са положителни за HBV инфекция по време на лечението, трябва да бъдат консултирани със специалисти в лечението на HBV.

Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с босутиниб, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението (вж. точка 4.8). Инхибитори на CYP3A Едновременната употреба на босутиниб със силни или умерени инхибитори на CYP3A трябва да се избягва, тъй като ще доведе до повишени плазмени концентрации на босутиниб (вж. точка 4.5).

Препоръчва се избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален инхибиторен потенциал върху ензимите, ако е възможно. Ако силен или умерен инхибитор на CYP3A трябва да се приложи с босутиниб, тогава трябва да се обмисли кратковременно прекратяване на лечението с босутиниб или понижаване на дозата на босутиниб. Индуктори на CYP3A Едновременната употреба на босутиниб със силни или умерени индуктори на CYP3A трябва да се избягва, тъй като ще доведе до понижение на плазмените концентрации на босутиниб (вж. точка 4.5).

Ефект на храната Продукти, съдържащи грейпфрут, включително сок от грейпфрут и други храни, за които е известно, че инхибират CYP3A, трябва да се избягват (вж. точка 4.5). 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие Ефекти на други лекарствени продукти върху босутиниб Инхибитори на CYP3A Едновременната употреба на босутиниб със силни инхибитори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, мибефрадил, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, боцепревир, телапревир, продукти от грейпфрут, включително сок от грейпфрут) или умерени инхибитори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до флуконазол, ципрофлоксацин, еритромицин, дилтиазем, верапамил, ампренавир, атазанавир, дарунавир/ритонавир, фозампренавир, апрепитант, кризотиниб, иматиниб) трябва да се избягва, тъй като ще предизвика повишение на плазмените концентрации на босутиниб.

Изисква се повишено внимание, ако слаби инхибитори на CYP3A се използват едновременно с босутиниб. Препоръчва се, ако е възможно, избор на алтернативен съпътстващ лекарствен продукт без или с минимален инхибиторен потенциал спрямо CYP3A ензима. 8 Ако силен или умерен инхибитор на CYP3A трябва да се прилага с босутиниб, трябва да се обмисли краткосрочно прекратяване на терапията с босутиниб или понижаване на дозата на босутиниб. При проучване върху 24 здрави доброволци, при които се прилагат 5 дневни дози от 400 mg кетоконазол (силен инхибитор на CYP3A) едновременно с единична доза от 100 mg босутиниб на гладно, е установено, че кетоконазолът повишава Cmax с 5,2 пъти и AUC на босутиниб в плазмата с 8,6 пъти в сравнение със самостоятелното прилагане на босутиниб.

При проучване при 20 здрави доброволци, при които единична доза от 125 mg апрепитант (умерен инхибитор на CYP3A) е приложена едновременно с единична доза от 500 mg босутиниб след прием на храна, апрепитант повишава Cmax на босутиниб 1,5 пъти и AUC на босутиниб в плазмата 2,0 пъти в сравнение със самостоятелното прилагане на босутиниб.

Индуктори на CYP3A Едновременната употреба на босутиниб със силни индуктори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до карбамазепин, фенитоин, рифампицин, жълт кантарион) или умерени индуктори на CYP3A (които включват, но не се ограничават до босентан, ефавиренц, етравирин, модафинил, нафцилин) трябва да се избягва, тъй като ще предизвика понижаване на плазмените концентрации на босутиниб.

Поради силното понижаване на експозицията на босутиниб, което възниква при едновременно приложение на босутиниб с рифампицин, малко вероятно е повишаването на дозата на босутиниб при съпътстващо приложение на силни или умерени индуктори на CYP3A да компенсира задоволително недостатъчната експозиция. Изисква се повишено внимание, ако слаби индуктори на CYP3A се използват едновременно с босутиниб.

След едновременно приложение на единична доза босутиниб и 6 дневни дози от 600 mg рифампицин при 24 здрави доброволци след прием на храна експозицията на босутиниб (Cmax и AUC в плазма) се понижава до 14% и 6%, съответно, от стойностите при самостоятелно приложение на 500 mg босутиниб.

Инхибитори на протонната помпа (ИПП) Необходимо е повишено внимание при едновременното приложението на босутиниб с ИПП. Краткодействащите антиациди трябва да се обмислят като алтернатива на ИПП и времето на приложение на босутиниб и антиацидите трябва да е различно (т.е. да се приеме босутиниб сутринта, а антиацидите – вечерта), когато това е възможно. Босутиниб показва pH-зависима водоразтворимост in vitro.

Когато единична доза босутиниб (400 mg) е приложена едновременно с многократни перорални дози ланзопразол (60 mg) в проучване при 24 здрави доброволци на гладно, Cmax и AUC на босутиниб са се понижили до 54% и 74%, съответно, от стойностите при самостоятелно приложение на босутиниб (400 mg).

Ефекти на босутиниб върху други лекарствени продукти При проучване при 27 здрави доброволци, при които е приложена единична доза от 500 mg босутиниб едновременно с единична доза от 150 mg дабигатран етексилат мезилат (субстрат на P-гликопротеин [P-gp]) след прием на храна, босутиниб не повишава Cmax и AUC на дабигатран в плазмата в сравнение със самостоятелното приложение на дабигатран етексилат мезилат.

Резултатите от проучването показват, че босутиниб не проявява клинично значими инхибиторни ефекти върху P-gp. In vitro проучване показва, че е малко вероятно да възникнат взаимодействия с други лекарствени продукти при терапевтични дози в резултат на индуциран от босутиниб метаболизъм на лекарства, които са субстрати на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. 9 In vitro проучвания показват, че е малко вероятно да възникнат клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти при терапевтични дози в резултат на инхибиран от босутиниб метаболизъм на лекарства, които са субстрати на CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5.

Антиаритмични лекарствени продукти и други вещества, които могат да удължат QT интервала Босутиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат или при които може да се появи удължаване на QT интервала, включително тези пациенти, които приемат антиаритмични лекарствени продукти, като амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, или други лекарствени продукти, които могат да доведат до удължаване на QT като хлорокин, халофантрин, кларитромицин, домперидон, халоперидол, метадон и моксифлоксацин (вж. точка 4.4).

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене Жени с детероден потенциал Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективни контрацептивни средства и да избягват забременяване, докато приемат босутиниб. Освен това на пациентките трябва да бъде обърнато внимание, че повръщането или диарията могат да понижат ефикасността на пероралните контрацептиви, като попречат на пълната абсорбция . Бременност Данните от употреба на босутиниб при бременни жени са ограничени.

Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (вж.точка 5.3). Босутиниб не се препоръчва за употреба по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацептивни средства. Ако по време на бременност се използва босутиниб или пациентката забременее, докато приема босутиниб, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.

Кърмене Не е известно дали босутиниб и неговите метаболити се екскретират в кърмата. Проучване с изотопно белязан [ 14C] босутиниб при плъхове е показало екскреция на радиоактивност, свързана с босутиниб в кърмата (вж. точка 5.3). Не може да се изключи потенциален риск за кърмачето. По време на лечението с босутиниб кърменето трябва да се прекрати.

Фертилитет Въз основа на предклиничните находки, босутиниб има потенциала да увреди репродуктивната функция и фертилитета при хора (вж. точка 5.3). 4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини Босутиниб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Въпреки това, ако пациент, приемащ босутиниб, получи замаяност, умора, зрително увреждане или други нежелани реакции с потенциален ефект върху способността за безопасно шофиране или работа с машини, пациентът трябва да се въздържа от тези дейности, докато продължават нежеланите реакции.

4.8 Нежелани лекарствени реакции Обобщение на профила на безопасност Общо 870 пациенти с Ph+ левкемия са получили поне 1 доза босутиниб като монотерапия. Тези пациенти са били или новодиагностицирани с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, или са били с резистентност или непоносимост към предшестваща терапия с Ph+ ХМЛ в хроничнафаза, фаза на акселерация или бластна фаза, или с Ph+ остра лимфобластна левкемия (ALL). От тези пациенти 248 са от фаза 3 проучването при нелекувани преди това пациенти с ХМЛ, 570 и 52 са 10 от 2 проучвания фаза 1/2 при лекувани преди това Ph+ левкемии. Медианата на продължителност на терапията е била съответно 16,6 месеца (диапазон: 0,03 до 30,4 месеца), 11 месеца (диапазон: 0,03 до 55,1 месеца) и 5,5 месеца (диапазон: 0,3 до 30,4 месеца).

При 848 (97,5%) пациенти се съобщава за най-малко 1 нежелана лекарствена реакция от различна степен на токсичност. Най-честите нежелани лекарствени реакции, съобщавани при 20% от пациентите, са били диария (78,5%), гадене (42,1%), тромбоцитопения (38,5%), повръщане (37,1%), коремна болка (33,4%), обрив (32,4%), анемия (27,4%), висока температура (23,4%) и повишена аланин аминотрансфераза (АLT) (22,3%).

При 531 (61,0%) пациенти се съобщава за най-малко 1 нежелана лекарствена реакция от степен 3 или 4. Нежеланите лекарствени реакции от степен 3 или степен 4, съобщавани при 5% от пациентите, са били тромбоцитопения (25,4%), анемия (12,3%), неутропения (11,5%), повишена АLT (10,2%), диария (9,1%), обрив (6,1%), повишена липаза (5,2%) и повишена аспартат аминотрансфераза (AST) (5,0%).

Табличен списък на нежеланите реакции Следните нежелани реакции са били съобщени при пациенти в клинични проучвания на босутиниб (Таблица 2). Те представляват оценка на данните за нежелани реакции от 870 пациенти с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ в хронична фаза или с Ph+ ХМЛ в хронична фаза, фаза на акселерация или бластна фаза, или Ph+ ALL, с резистентност или непоносимост към предшестващо лечение, които са получили най-малко 1 доза босутиниб като монотерапия.

Тези нежелани лекарствени реакции са представени по системо-органни класове и честота. Категориите по честота са дефинирани като: много чести ( 1/10), чести ( 1/100 до <1/10), нечести ( 1/1000 до <1/100), редки ( 1/10000 до <1/1000), много редки (< 1/10000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка от групите по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени по реда на намаляване на сериозността. Таблица 2 Нежелани реакции за босутиниб

Системоорганни класове Честота Нежелани реакции Всички степени n (%) Степен 3 n (%) Степен 4 n (%) Инфекции и инфестации Много чести Инфекция на дихателните пътищаa 99 (11,4) 4 (0,5) 0 Чести Пневмонияб 45 (5,2) 21 (2,4) 5 (0,6) Грип 47 (5,4) 2 (0,2) 0 Бронхит 27 (3,1) 1 (0,1) 0 Назофарингит 81 (9,3) 0 0 Неоплазми – доброкачествен и, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) Нечести Синдром на туморен разпад* 4 (0,5) 2 (0,2) 0 Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести Тромбоцитопения 335 (38,5) 127 (14,6) 94 (10,8) Неутропения 141 (16,2) 67 (7,7) 33 (3,8) Анемия 238 (27,4) 82 (9,4) 25 (2,9) Левкопения 94 (10,8) 31 (3,6) 8 (0,9) Чести Фебрилна неутропения 13 (1,5) 8 (0,9) 3 (0,3) Нечести Гранулоцитопения 2 (0,2) 0 2 (0,2) 11 Системоорганни класове

Честота Нежелани реакции Всички степени n (%) Степен 3 n (%) Степен 4 n (%) Нарушения на имунната система

Чести Свръхчувствително ст към лекарството 12 (1,4) 7 (0,8) 0 Нечести Анафилактичен шок 2 (0,2) 0 2 (0,2) Нарушения на метаболизма и храненето Много чести Понижен апетит 109 (12,5) 4 (0,5) 0 Чести Дехидратиране 20 (2,3) 2 (0,2) 0 Хиперкалиемия 23 (2,6) 2 (0,2) 1 (0,1) Хипофосфатемия 54 (6,2) 18 (2,1) 0 Нарушения на нервната система Много чести Главоболие 148 (17,0) 9 (1,0) 3 (0,3) Чести Замаяност 74 (8,5) 2 (0,2) 0 Дисгеузия 18 (2,1) 0 0 Нарушения на ухото и лабиринта Нечести Тинитус 8 (0,9) 0 0 Сърдечни нарушения Чести Перикарден излив 16 (1,8) 2 (0,2) 1 (0,1) Удължаване на QT интервалав 10 (1,1) 1 (0,1) 0 Нечести Перикардит 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Съдови нарушения

Чести Хипертонияг 48 (5,5) 14 (1,6) 0 Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения Много чести Кашлица 125 (14,4) 0 0 Чести Диспнея 82 (9,4) 15 (1,7) 3 (0,3) Плеврален излив 52 (6,0) 14 (1,6) 1 (0,1) Нечести Дихателна недостатъчност 5 (0,6) 1 (0,1) 1 (0,1) Остър белодробен оток 3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1) Белодробна хипертония 4 (0,5) 1 (0,1) 0 Стомашночревни нарушения Много чести Диария 683 (78,5) 78 (9,0) 1 (0,1) Повръщане 323 (37,1) 25 (2,9) 0 Гадене 366 (42,1) 10 (1,1) 0 Коремна болкад 291 (33,4) 15 (1,7) 0

Чести Гастрит 25 (2,9) 3 (0,3) 1 (0,1) Нечести Остър панкреатит 3 (0,3) 2 (0,2) 1 (0,1) Кръвоизлив в стомашно-чревния тракте 6 (0,7) 5 (0,6) 0 Хепатобилиар ни нарушения Много чести Повишена аланин аминотрансфераза 194 (22,3) 79 (9,1) 10 (1,1) Повишена аспартат аминотрансфераза 160 (18,4) 41 (4,7) 3 (0,3) Чести Хепатотоксичностж 15 (1,7) 5 (0,6) 1 (0,1) Нарушена чернодробна функция 27 (3,1) 8 (0,9) 3 (0,3) Повишен билирубин в кръвта 33 (3,8) 8 (0,9) 0 12 Системоорганни класове Честота Нежелани реакции Всички степени n (%) Степен 3 n (%) Степен 4 n (%) Повишена гамаглутамилтранс фераза 29 (3,3) 7 (0,8) 0

Нечести Чернодробно увреждане 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) Нарушения на кожата и подкожната тъкан Много чести Обривз 282 (32,4 ) 51 (5,9) 2 (0,2) Чести Уртикария 26 (3,0) 2 (0,2) 1 (0,1) Акне 25 (2,9) 0 0 Сърбеж 71 (8,2) 3 (0,3) 0 Нечести Мултиформена еритема 1 (0,1) 0 1 (0,1) Ексфолиативен обрив 6 (0,7) 1 (0,1) 0 Лекарствен обрив 5 (0,6) 1 (0,1) 0 С неизвестна честота Синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза* – – – Нарушения на мускулноскелетната система и съединителна та тъкан Много чести Артралгия 96 (11,0) 3 (0,3) 0 Чести Миалгия 49 (5,6) 3 (0,3) 0 Болка в гърба 72 (8,3) 7 (0,8) 1 (0,1)

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Чести Бъбречна недостатъчност 13 (1,5) 2 (0,2) 1 (0,1) Нечести Остра бъбречна недостатъчност 7 (0,8) 3 (0,3) 1 (0,1) Бъбречно увреждане 8 (0,9) 1 (0,1) 0 Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение Много чести Пирексия 204 (23,4) 6 (0,7) 1 (0,1) Едемаи 100 (11,5) 1 (0,1) 0 Уморай 169 (19,4) 14 (1,6) 1 (0,1) Чести Болка в гърдитек 61 (7,0) 4 (0,5) 1 (0,1) Болка 41 (4,7) 5 (0,6) 0 Астения 86 (9,9) 7 (0,8) 2,(0,2) Изследвания Чести Повишена липаза 76 (8,7) 41 (4,7) 4 (0,5) Повишен креатинин в кръвта 42 (4,8) 2 (0,2) 0 Повишена амилаза в кръвта 31 (3,6) 7 (0,8) 0

Повишена креатин фосфокиназа в кръвта 28 (3,2) 3 (0,3) 2 (0,2) Следните термини са комбинирани: а Инфекция на дихателните пътища, инфекция на горните дихателни пътища, инфекция на долните дихателни пътища, вирусна инфекция на горните дихателни пътища, вирусна инфекция на дихателните пътища.

б Пневмония, бронхопневмония, първична атипична пневмония, лобарна пневмония. в Удължен QTc интервал, синдром на удължен QTc интервал. г Хипертонични съдови нарушения, повишено кръвно налягане 13 д Коремна болка, болка в горната част на корема, болка в долната част на корема, дискомфорт в корема, чувствителност в областта на корема, стомашно-чревна болка. е Кръвоизлив в стомашно-чревния тракт, кръвоизлив в стомаха, кръвоизлив в горната част на стомашно-чревния тракт.

ж Хепатотоксичност, токсичен хепатит, цитолитичен хепатит. з Обрив, макулопапулозен обрив, макулозен обрив, сърбящ обрив, генерализиран обрив, папулозен обрив. и Оток, оток на лицето, локализиран оток, периферен оток. й Умора, отпадналост. к Болка в гърдите, дискомфорт в гърдите. * НЛР, идентифицирани през постмаркетинговия период Описание на избрани нежелани реакции Следните избрани нежелани реакции са наблюдавани при популация за изпитване на безопасността от 870 пациенти, които са приели най-малко 1 доза босутиниб или във фаза 3 проучване при новодиагностицирана Ph+ХФ ХМЛ, или в клинични проучвания фаза 1/2 с едно рамо, включващи пациенти, които са били с резистентност или непоносимост към предшестваща терапия, боледуващи от Ph+ в хронична фаза, фаза на акселерация или бластна фаза ХМЛ или от Ph+ ALL.

Нарушения на кръвта и лимфната система От 224 (26%) пациенти със съобщения за нежелана лекарствена реакция анемия, 5 пациенти са преустановили приема на босутиниб поради анемия. При тези пациенти максимална токсичност от степен 1 или 2 е проявена при 125 (56%) пациенти, степен 3 при 76 пациенти (34%) и степен 4 при 23 (10%) пациенти.

Медианата на времето до първото събитие при тези пациенти е била 28 дни (диапазон от 1 до 658 дни) и медианата на продължителност на събитие е била 12 дни (диапазон от 1 до 502 дни). От 135 (16%) пациенти със съобщения за нежелана реакция неутропения 13 пациенти са преустановили приема на босутиниб поради неутропения. Реакции от максимална степен 1 или 2 са проявени при 37 (27%) пациенти.

Неутропения от максимална Степен 3 e проявена при 66 (49%) пациенти и от степен 4 при 32 (24%) пациенти. Медианата на времето до първото събитие при тези пациенти е била 56 дни (интервал от 2 до 840 дни), а медианата на продължителност на събитие е била 14 дни (диапазон от 1 до 454 дни). От 326 (38%) пациенти със съобщения за тромбоцитопения като нежеланa реакция 29 (9%) пациенти са преустановили лечението с босутиниб поради тромбоцитопения. Реакции от максимална степен 1 или 2 са проявени при 115 (35%) пациенти.

Тромбоцитопения от максимална степен 3 е проявена при 124 (38%) пациенти и степен 4 при 87 (27%) пациенти. При пациентите с нежелана реакция тромбоцитопения медианата на времето до първото събитие при тези пациенти е била 28 дни (диапазон от 1 до 968 дни) и медианата на продължителност на събитие е била 14 дни (интервал от 1 до 666 дни).

Хепатобилиарни нарушения Сред пациентите, при които се съобщава за нежелани реакции, представляващи повишения на ALT или AST (всички степени), медианата на времето на появата на повишение, наблюдавано в проучването, е било 28 дни с диапазан на времето на поява от 6 до 841 дни за ALT и 1 до 680 дни за AST. Медианата на продължителност на събитие е била 15 дни (диапазон 1 до 336 дни) и 14 дни (диапазон 1 до 595 дни), съответно за ALT и за AST.

В цялата програма за разработване, съпътстващи повишения на трансаминазите ≥ 3 пъти над горната граница на нормата (ГГН) и билирубин > 2 пъти над ГГН с алкална фосфатаза < 2 пъти над ГГН са възникнали без видими причини при 1/1209 (<0,1%) участници, лекувани с босутиниб. Тази находка е открита при проучване на босутиниб в комбинация с летрозол при пациент с метастатичен рак на гърдата. 14 Реактивация на хепатит B Съобщена е реактивация на хепатит B във връзка с BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори (ТКИ). В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или фатален изход (вж. точка 4.4).

Стомашно-чревни нарушения От всички 681 (78%) пациенти, които са имали диария, 665 пациенти са получили свързани с лекарството събития, представляващи диария, като 8 пациенти са прекратили лечението с босутиниб поради това събитие. Едновременно приложени лекарства за лечение на диария са дадени на 461 (68%) пациенти. При 89% от пациентите максималната токсичност на диарията е била от степен 1 или 2, при 11% от пациентите е била от степен 3, а 1 пациент (<1%) е развил събитие от степен 4. Сред пациентите с диария медианата на времето до първото събитие е била 2 дни (диапазон от 1 до 594 дни) и медианата на продължителността на диарията от всички степени е била 2 дни (диапазон от 1 до 910 дни). От всички 681 пациенти с диария, при 104 пациенти (15%) състоянието е овладяно чрез прекъсване на лечението, като на 98 (94%) от тях повторно е приложен босутиниб.

Сред онези, на които повторно е приложо лекарството, 95 (97%) не са получили следващо събитие или не са прекратили босутиниб поради следващ епизод на диария. Сърдечни нарушения Трима пациенти (0,3%) са получили удължаване на QTcF интервала (повече от 500 ms). Осем (0,9%) пациенти, включително 2 от тези с удължаване на QTcF интервала над 500 ms, са получили увеличаване на удължаването на QTcF в сравнение с изходното ниво, надхвърлящо 60 ms. Пациенти с неконтролирано или значимо сърдечно-съдово заболяване, включително удължаване на QTc интервала, не са били включени в клинични проучвания (вж. точки 5.1 и 5.3). Съобщаване на подозирани нежелани реакции Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V. 4.9 Предозиране Опитът с предозиране на босутиниб в клинични проучвания е ограничен до отделни случаи. Пациенти, при които има предозиране на босутиниб, трябва да се наблюдават и да им се приложи подходящо поддържащо лечение. 5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА 5.1 Фармакодинамични свойства Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори, ATC код: L01XE14 Механизъм на действие Босутиниб принадлежи към фармакологичен клас лекарства, известен като киназни инхибитори. Босутиниб инхибира повишената Bcr-Abl киназа, която допринася за ХМЛ. Проучвания върху модели показват, че босутиниб се свързва с киназния домейн на Bcr-Abl. Босутиниб е също инхибитор на фамилията Src кинази, включително Src, Lyn и Hck; босутиниб инхибира минимално PDGF рецептора и c-Kit. 15 При in vitro проучвания босутиниб инхибира пролиферацията и преживяемостта на установени ХМЛ клетъчни линии, клетъчни линии на Ph+ ОЛЛ и първични най-ранни ХМЛ клетки, получени от пациент. Босутиниб инхибира 16 от 18 иматиниб-резистентни форми на Bcr-Abl експресирани в миши миелоидни клетъчни линии. Лечението с босутиниб намалява размера на ХМЛ тумори, растящи в голи мишки и инхибира растежа на миши миелоидни тумори, експресиращи иматиниб-резистентни форми на Bcr-Abl. Босутиниб също инхибира рецепторните тирозинкинази c-Fms, EphA и B рецепторите, фамилията Trk кинази, фамилията Axl кинази, фамилията Tec кинази, някои членове на фамилията ErbB, нерецепторната тирозинкиназа Csk, серин/треонин киназите на фамилията Ste20 и две калмодулин-зависими протеин кинази. Фармакодинамични ефекти Ефектът на приложението на 500 mg босутиниб върху коригирания QTc интервал е оценен в рандомизирано, двойносляпо (по отношение на босутиниб), кръстосано, плацебо- и отворено моксифлоксацин-контролирано проучване с единична доза при здрави доброволци. Данните от това проучване показват, че босутиниб не удължава QTc интервала при здрави доброволци, когато е приет в препоръчителната доза от 500 mg дневно с храна и при условия, които повишават плазмените концентрации до супратерапевтични. След приложение на единична перорална доза 500 mg босутиниб (терапевтична доза) и 500 mg босутиниб с 400 mg кетоконазол (за постигане на супратерапевтични концентрации на босутиниб) при здрави доброволци, горната граница на едностранния 95% доверителен интервал (CI) около средната промяна в QTc е по-малко от 10 ms във всички времеви точки след приема на дозата и не са наблюдавани нежелани събития, предполагащи удължаване на QTc интервала. В проучване при пациенти с чернодробно увреждане е наблюдавана повишена честота на удължаване на QTc >450 ms с влошаваща се чернодробна функция. В клинично проучване фаза 1/2 при пациенти, предходно лекувани за Ph+ левкемии, са наблюдавани промени в QTcF интервала >60 ms от изходната стойност при 6 (1,1%) от 562 пациенти. В клинично проучване фаза 3 при пациенти с новодиагностицирана ХМЛ ХФ, при 2 (0,8%) от 248 пациенти, приемащи босутиниб, са наблюдавани промени в QTcF интервала > 60 ms от изходната стойност. Не може да се изключи проаритмогенен потенциал при босутиниб. Клинична ефикасност Клинично проучване при иматиниб-резистентна или нетолерантна ХМЛ в хронична фаза, фаза на акселерация и бластна фаза. Проведено е, отворено, многоцентрово проучване с едно рамо фаза 1/2, за оценка на ефикасността и безопасността на босутиниб 500 mg веднъж дневно при пациенти с иматинибрезистентна или нетолерантна ХМЛ с отделни кохорти за хронична фаза, фаза на акселерация и бластна фаза на заболяването, вече лекувани с 1 ТКИ (иматиниб) или повече от 1 ТКИ (иматиниб, последван от дизатиниб и/или нилотиниб). В това проучване е имало 570 пациенти, лекувани с босутиниб, включително пациенти с ХМЛ ХФ, вече лекувани само с 1 ТКИ (иматиниб), пациенти с ХМЛ ХФ, вече лекувани с иматиниб и най-малко 1 допълнителен ТКИ (дазатиниб и/или нилотиниб), пациенти с ХМЛ във фаза на акселерация или бластна фаза, вече лекувани с най-малко 1 ТКИ (иматиниб) и пациенти с Ph+ ОЛЛ, вече лекувани с най-малко 1 ТКИ (иматиниб). Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е честота на голям цитогенетичен отговор (MCyR) през Седмица 24 при пациенти с иматиниб-резистентна Ph+ ХМЛ, вече лекувани само с 1 ТКИ (иматиниб). Другите крайни точки за ефикасност включват кумулативната честота на MCyR, времето до и продължителността на MCyR и времето до и продължителността на CHR при пациенти с ХМЛ ХФ, вече лекувани само с 1 ТКИ (иматиниб). За пациентите, вече лекувани с иматиниб и с най-малко 1 допълнителен ТКИ, крайните точки включват кумулативната честота на MCyR, времето до и продължителността на MCyR, и 16 времето до и продължителността на CHR. За пациенти с ХМЛ АФ и БФ, вече лекувани с наймалко 1 ТКИ (иматиниб), крайните точки са били кумулативен общ хематологичен отговор (overall haematologic response (OHR)) и времето до и продължителността на OHR. Другите крайни точки за ефикасност включват трансформиране в АФ/БФ, преживяемост без прогресия и обща преживяемост на всички кохорти. Хронична фаза Резултатите за ефикасност при пациенти с Ph+ ХМЛ ХФ, вече лекувани с иматиниб и наймалко един допълнителен ТКИ (минимален период на проследяване 25 месеца и медиана на продължителност на лечението 8,6 месеца) и резултатите при пациенти с Ph+ ХМЛ ХФ, вече лекувани само с иматиниб (минимален период на проследяване 24 месеца и медиана на продължителност на лечението 22,1 месеца) са представени в Таблица 3. Резултати за ефикасност при подгрупата пациенти, съответстващи на одобреното показание са представени по-долу. Направен е преглед на ефикасността при пациентите, идентифицирани в рамките на популацията на проучването фаза 1/2, при които има неуспех, както само с иматиниб, така и с иматиниб в допълнение към 1 или към двата ТКИ от второ поколение (дасатиниб и нилотиниб) и при които, въз основа на наличието на коморбидности, анамнеза за непоносимост към ТКИ или мутация за резистентност на BCR-ABL, останалите одобрени ТКИ не са счетени за подходящ терапевтичен избор. От идентифицираните 52 пациенти, 36 са били в субпопулацията с ХМЛ ХФ (21, които са били вече лекувани с 2 ТКИ, и 15, които са били вече лекувани с 1 ТКИ). От идентифицираните 21 ХМЛ ХФ пациенти, лекувани с босутиниб след неуспех с иматиниб и 1 допълнителен ТКИ от второ поколение, 9 имат MCyR или по-добър отговор, включително 2 пациенти с пълен молекулен отговор (CMR)), 1 пациент със голям молекулен отговор (MMR)), 4 пациенти с CCyR, и 2 пациенти с частичен цитогенетичен отговор (PCyR)) при продължителност на лечението повече от 24 седмици. Освен това 7 други пациенти имат пълен хематологичен отговор (CHR) към лечението с босутиниб. При 9-мата пациенти с MCyR или по-добър отговор, продължителността на MCyR е в диапазон от 8 до 204 седмици при продължителност на лечението в диапазон от 35 до 215+ седмици. 15 са пациентите, които получават иматиниб без да получават друг ТКИ от второ поколение, които отговарят на тези критерии. От тези 15 пациенти с неудовлетворени медицински нужди, които са вече лекувани само с иматиниб, 9 пациенти отговарят на лечението с босутиниб с MCyR или по-добър отговор, включително 3 пациенти с CMR, 1 пациент с MMR, 4 пациенти с CCyR и един пациент с PCyR с продължителност на MCyR в диапазон от 12 до 155 седмици и продължителност на лечението в диапазон от 24 до 197+ седмици. Пациенти с ХМЛ във фаза на акселерация и бластна фаза Резултатите за ефикасност при ФА (минимален период на проследяване 12 месеца и медиана на продължителност на лечението 10 месеца) и БФ (минимален период на проследяване 18 месеца и медиана на продължителност на лечението 2,8 месеца) е представена в Таблица 3. Резултати за ефикасност при подгрупата пациенти, съответстващи на одобрената индикация, са представени по-долу. 17 Има също подгрупа от 16 пациенти в авансирала фаза (5 пациенти в ХМЛ ФА и 11 в ХМЛ БФ), при които има неуспех на лечението, както само с иматиниб, така и с иматиниб в допълнение към 1 или към двата ТКИ от второ поколение (дасатиниб и нилотиниб), при които, въз основа на наличието на коморбидности, анамнеза за непоносимост към ТКИ или мутация за резистентност на BCR-ABL, останалите одобрени ТКИ не са счетени за подходящ терапевтичен избор. От тях 4 от 5-мата пациенти във ФА са имали значителна продължителност на лечението с диапазон от 46 до 114 седмици с отговори, включително CMR (1 пациент), CCyR (2 пациенти) и голям хематологичен отговор (MaHR) (1 пациент) с 1 пациент все още на лечение. От 11 пациенти с ХМЛ БФ, 3 пациенти остават на лечение повече от 24 седмици със значителни отговори (2 пациенти с CCyR и 1 пациент с MaHR) и продължителност на лечението в диапазона от 46 до 118 седмици с 1 пациент все още на лечение. Таблица 3 – Ефикасност при вече лекувани пациенти ХМЛ в хронична и авансирала фаза Ph+ ХФ ХМЛ с предходно лечение само с иматиниб Ph+ ХФ ХМЛ с предходно лечение с иматиниб, дазатиниб или нилотиниб Фаза на акселерация с предходно лечение поне с иматиниб Бластна фаза с предходно лечение поне с иматиниб Кумулативен цитогенетичен отговорa MCyR, % (95% CI) CCyR, % (95% CI) N=266 59,0 (52,9,65,0) 48,1 (42,0,54,3) N=110 40,9 (31,6,50,7) 31,8 (23,3,41,4) N=69 34,8 (23,7,47,2) 24,6 (15,1,36,5) N=54 29,6 (18,0,43,6) 20,4 (10,6,33,5) Време до MCyR само за отговорили на лечениетоб , седмици (95% CI) 12,3 (12,1, 12,9) 12,3 (12,0, 22,3) 12 (8,1, 12,3) 8,2 (4,3, 12,1) Време до MCyRб K-M през година 1, % (95% CI) K-M през година 2, % (95% CI) Средно , седмици (95% CI) N=157 76,5 (68,5, 82,7) 76,5 (68,5, 82,7) N/R N=45 74,0 (56,9, 85,1) 70,9 (53,5,82,8) N/R N=24 62,4 (38,6, 79,1) N/Ac 73,0 (36,1, N/E) N=16 7,9 (0,5, 29,8) N/Ac 28,9 (11,9, 29,6) Кумулативен хематологичен отговорг Общ, % (95% CI) Голям, % (95% CI) Пълен, % (95% CI) N=287 N/A N/A 85,0 (80,4, 88,9) N=115 N/A N/A 73,0 (64,0, 80,9) N=69 55,1 (42,6,67,1) 46,4 (34,3,58,8) 34,8 (23,7,47,2) N=60 28,3 (17,5,41,4) 18,3 (9,5,30,4) 15,0 (7,1,26,6) Време до OHR само за отговорили на лечението, седмици (95% CI) N/A N/A 12 (11,1, 12,1) 8,9 (4,1, 12,0) Продължителност на CHR/OHRд K-M през година 1, % (95% CI) K-M през година 2, % (95% CI) Медиана, седмици (95% CI) N=244 84,6 (79,0, 88,8) 72,1 (65,2, 77,8) N/R N=84 72,6 (60,7, 81,5) 67,4 (54,9, 77,2) N/R N=38 80,0 (60,5,90,5) N/Ac N/R N=17 25,0 (7,8,47,2) N/Ac 31,5 (28,9, 48,0) 18 Ph+ ХФ ХМЛ с предходно лечение само с иматиниб Ph+ ХФ ХМЛ с предходно лечение с иматиниб, дазатиниб или нилотиниб Фаза на акселерация с предходно лечение поне с иматиниб Бластна фаза с предходно лечение поне с иматиниб Преминаване във ФА/БФе Преминаване по време на лечението, n N=288 11 N=118 5 N=63 4 N/A Преживяемост без прогресияж K-M през година 1, % (95% CI) K-M през година 2, % (95% CI) Медиана, месеци (95% CI) N=288 91,3 (86,8, 94,3) 80,6 (74,3,85,4) N/R N=119 78,3 (67,9, 85,6) 75,1 (64,2,83,1) N/R N=76 64,9 (51,8,75,3) N/Ac 22,1 (14,6, N/E) N=64 14,4 (6,0,26,4) N/Ac 5,5 (3,2, 8,3) Обща преживяемостз K-M през година 1, % (95% CI) K-M през година 2, % (95% CI) Медиана, месеци (95% CI) N=288 96,8 (94,0, 98,3) 90,6 (86,5,93,5) N/R N=119 91,4 (84,6, 95,3) 84,0 (75,8,89,6) N/R N=76 76,0 (64,7,84,2) N/Ac N/R N=64 43,8 (31,3,55,6) N/Ac 11,1 (8,9, 19,8) * За резултати за ефикасност при подгрупата пациенти, съответстващи на одобреното показание вижте текста по-горе. Дата на момента на оценка: 15 февруари 2012 г. за ХФ, лекувани с иматиниб и поне един друг ТКИ и 28 март 2011 г. за ФА и БФ и ХФ, лекувани само с иматиниб. Съкращения: K-M=Kaplan-Meier, N/A=неприложимо, N/R = не достигнат, N/E=не може да се направи оценка, CI=доверителен интервал, MCyR=голям цитогенетичен отговор, CCyR=пълен цитогенетичен отговор, OHR= общ хематологичен отговор, CHR = пълен хематологичен отговор. Критерии за цитогенетичен отговор: Голям цитогенетичен отговор включва пълен [0% Ph+ метафази от костен мозък или <1% положителни клетки от флуоресцентна in situ хибридизация (FISH)] или частичен (1%-35%) цитогенетичен отговор. Цитогенетичните отговори са базирани на процента на Ph+ метафази между >/= 20 метафазни клетки във всяка проба костен мозък. FISH анализ (>/= 200 клетки) може да се използва за цитогенетична оценка след изходното ниво, ако не са налични >/= 20 метафази. Общ хематологичен отговор (OHR) = голям хематологичен отговор (пълен хематологичен отговор + липса на данни за левкемия) или връщане към хронична фаза (RCP).Всички отговори са потвърдени след 4 седмици. Пълен хематологичен отговор (CHR) за ХМЛ ФА и БФ: Брой бели кръвни клетки по-малък или равен на установените горни граници на нормата (ULN), брой тромбоцити по-голям или равен на 100,000/mm3 и по-малък от 450,000/mm3 , абсолютен брой неутрофили (ABN) по-голям или равен на 1,0 x 109 /l, без бласти или промиелоцити в периферната кръв, по-малко от 5% миелоцити + метамиелоцити в костния мозък, по-малко от 20% базофили в периферната кръв и без екстрамедуларно въвличане. Без доказателства за левкемия (NEL): Изпълнени са всички други критерии за CHR освен, че може да има тромбоцитопения (брой тромбоцити по-голям или равен на 20,000/mm3 и по-малък от 100,000/mm3 ) и/или неутропения (абсолютен брой неутрофили по-голям или равен на 0,5 x 109 /l и по-малко от 1,0 x 109 /l. Връщане към хронична фаза (RCP) =изчезване на характеристиките, дефиниращи фаза на акселерация или бластна фаза, но все още в хронична фаза. a Включва пациенти (N) с валидна оценка на изходно ниво. За пациенти в ХФ, анализите позволяват отговорилите на изходно ниво, които поддържат отговора след изходното ниво да се считат за отговорили. Минимално време за проследяване (време от първата доза на последния пациент до датата на момента на оценка) – 24 месеца за ХФ, лекувани 19 само с иматиниб, 25 месеца за ХФ, лекувани с иматиниб и поне още един ТКИ, 12 месеца за ФА и 18 месеца за БФ. б За пациенти в ХФ, включва пациенти (N), които достигат и поддържат MCyR. в За пациенти в ФА и БФ, не са предоставени 2 годишни данни, тъй като минималното време за проследяване е 12 и съответно 18 месеца. г Големината на извадката (N) включва пациенти с валидна хематологична оценка на изходно ниво. Тези анализи позволяват отговорилите на изходно ниво, които поддържат отговора след изходното ниво да се считат за отговорили. д Включително пациенти (N), които достигат или поддържат CHR за пациентите в ХФ и OHR за пациентите във ФА и БФ. е Включително пациенти (N) с поне 1 хематологична оценка след изходната стойност. ж Включително пациенти (N), които са получили поне една доза босутиниб. На базата на ограничената клинична информация от проучването фаза 1/2 са наблюдавани някои доказателства за клинична активност при пациенти с мутации Bcr-Abl (вж. Таблица 4). Таблица 4 – Отговор по мутационен статус на Bcr-Abl на изходното ниво на подлежащата на оценяване популация с ХМЛ ХФ: предшестващ иматиниб и дасатиниб и/или нилотиниб (трета линия) Мутационен статус на Bcr-Abl на изходно ниво Честота на разпространение на изходно ниво n (%)a Постигнат или поддържан MCyR Отг./Оценб (%) n=110 Оценена мутация 86 (100,0) 32/82 (39,0) Без мутация 46 (53,5) 18/45 (40,0) Най-малко 1 мутация 40 (46,5) 14/37 (37,8) Мутации за резистентност към дасатиниб 10 (11,6) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F317L 8 (9,3) 1/7 (14,3) Мутации за резистентност към нилотинибв 12 (14,0) 7/12 (58,3) Y253H 6 (7,0) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F359C/V 5 (5,8) 3/5 (60,0) Дата на момента на оценка: 15 февруари 2012 г. Съкращения: MCyR = голям цитогенетичен отговор, Resp=отговорили, Eval = оценяеми. Забележка: На изходно ниво, мутациите са идентифицирани преди прием на първата доза от проучваното лекарство от пациента. a Процентните стойности са въз основа на броя на пациентите с оценка за мутация на изходно ниво. б Популацията, подлежаща на оценка, включва пациенти, които имат валидна оценка на заболяването на изходно ниво. в 1 участник е имал повече от 1 мутация в тази категория. Един пациент с мутацията E255V, с предшестващо лечение с нилотиниб, е постигнал CHR като най-добър отговор. In vitro изследвания показват, че босутиниб има ограничена активност срещу мутацията T315I или V299L. Поради това не се очаква клинична активност при пациенти с тези мутации. 20 Клинично проучване при нелекувана ХМЛ в хронична фаза При новодиагностицирани пациенти с Ph+ ХМЛ ХФ е проведено международно, многоцентрово, рандомизирано, отворено, сравнително проучване фаза 3 за ефикасност и безопасност. Участниците са рандомизирани 1:1 на лечение с босутиниб 500 mg веднъж дневно или иматиниб 400 mg веднъж дневно. Основната цел на проучването е била да се сравни CCyR на първата година при участници с новодиагностицирана Ph+ ХМЛ ХФ, приемащи босутиниб, в сравнение с тези, приемащи иматиниб. Основната цел не е постигната. Другите цели за ефикасност са били да се оцени MMR, да се оцени продължителността на CCyR, CHR и MMR, и да се оцени времето до преминаване във ФA/БФ. Общо 250 участници, рандомизирани да получават босутиниб, и 252 участници, рандомизирани да получават иматиниб, съставляват ITT популацията. Рандомизирането на участниците е стратифицирано по скор по Sokal и географски регион. При минимум 24 месеца след първата визита на последния пациент и медиана на продължителност на лечението 27,51 месеца, 62,9% от пациентите, рандомизирани към рамото на босутиниб и 71,3% от пациентите, рандомизирани към групата на иматиниб, все още са получавали лечение от първа линия. Резултатите за ефикасност са представени в Таблица 5. Въз основа на тези резултати не е установено положително съотношение полза/риск за босутиниб при пациенти с нелекувана ХМЛ в хронична фаза. Таблица 5 – Резултати за ефикасност при новодиагностицирани пациенти с ХМЛ в хронична фаза, ITT популация Босутиниб (n=250) Иматиниб (n=252) p-стойностa CCyR, % (95% CI) За 24 месецаб За 24 месецав Кумулативен CCyRб 57,6 (51,5, 63,7) 70,0 (64,3, 75,7) 78,8 (73,7, 83,9) 65,1 (59,2, 71,0) 67,9 (62,1, 73,6) 81,0 (76,1, 85,8) 0,081 0,601 0,546 MMRг , % (95% CI) За 24 месецаб За 24 месецаб Кумулативeн MMRб 46,8 (40,6, 53,0) 39,2 (33,1, 45,3) 61,2 (55,2, 67,2) 41,3 (35,2, 47,3) 25,4 (20,0, 30,8) 52,0 (45,8, 58,2) 0,205 <0,001 0,035 Медиана на времето до MMR само за отговорили на терапията, седмициб , (95% CI) 36,0 (35,4, 36,3) 48,3 (48,1, 59,7) 0,004 21 Босутиниб (n=250) Иматиниб (n=252) p-стойностa Изчислена обща преживяемост по K-M на 24 месецб % (95% CI) 97,4 (94,3, 98,8) 94,7 (91,0, 96,9) n/a a Анализите са стратифицирани по рискови групи по Sokal (нисък, среден, висок) и регион. Всички р-стойности са двустранни. бДата на момента на оценка 26 септември 2011 г., минимално време за проследяване: 24 месеца в Дата на момента на оценка 26 август 2010 г., минимално време за проследяване: 12 месеца г MMR (3 log чувствителност) се дефинира като[(BCR копия/Abl копия) IS] /= 3000 и CMR (4,5 log чувствителност) се дефинира като [(BCR копия/Abl копия) IS] /= 25614 Не са правени корекции за многократно изпитване Съкращения: n/a= не е налично, ДИ=доверителен интервал; CCyR=Пълен цитогенетичен отговор; MMR=голям молекулен отговор, CMR=Пълен молекулен отговор, IS=Международна скала. Педиатрична популация Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Bosulif при една или повече подгрупи на педиатричната популация при ХМЛ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията). Разрешаване под условие Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие”. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира. 5.2 Фармакокинетични свойства Абсорбция Абсолютната бионаличност, след приложение на единична доза босутиниб (500 mg) с храна при здрави доброволци, е 34%. Абсорбцията е относително бавна, с медиана на времето за достигане на пикова концентрация (tmax) 6 часа. Средната стойност на Cmax е 112 + 29 ng/ml, а средната стойност на AUCе 2740 +(790) ng•h/ml.В дозовия диапазон от 200 до 800 mg босутиниб показва пропорционално на дозата повишаване на AUC и Cmax. Храната повишава 1,8 пъти Cmax и 1,7 пъти AUC на босутиниб в сравнение с приема на гладно. След 15 дневен прием на босутиниб таблетки (500 mg) с храна при пациенти с ХМЛ, средната стойност на Cmax е 200 ± 12 ng/ml, а средната стойност на AUCе 3650 ± 425 ng•h/ml. Разтворимостта на босутиниб е pH-зависима и абсорбцията намалява при увеличаване на pH на стомаха (вж. точка 4.5). Разпределение След приложение при здрави доброволци на единична доза босутиниб (500 mg) с храна, босутиниб има среден привиден обем на разпределение 9560 l ± 3030 l, което означава, че босутиниб се разпределя екстензивно в екстраваскуларните тъкани. Босутиниб се свързва във висока степен с човешки плазмени протеини in vitro (94%) и ex vivo при здрави доброволци (96%), като свързването не е зависимо от концентрацията. Биотрансформация In vitro и in vivo проучвания показват, че босутиниб (основното съединение) търпи главно чернодробен метаболизъм при хора. След еднократно или многократно приложение на босутиниб (400 или 500 mg) при хора основните циркулиращи метаболити са оксидехлориран (M2) и N-дезметилиран (M5) босутиниб, и босутиниб N-оксид (M6) като второстепенен 22 циркулиращ метаболит. Системната експозиция на N-дезметилиран метаболит е 25% от основното съединение, докато оксидехлорирания метаболит е 19% от основното съединение. Всичките три метаболита показват активност, която е  5% от тази на босутиниб при тест за пролиферация на Src трансформирани неадхезионни фибробласти. Във фецеса босутиниб и N-дезметилбосутиниб са основните, свързани с лекарството, компоненти. In vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че главният цитохром P450 изоензим, участващ в метаболизма на босутиниб, е CYP3A4, а проучвания на лекарствените взаимодействия показват, че кетоконазол и рифампицин имат подчертан ефект върху фармакокинетиката на босутиниб (вж. точка 4.5). Не е наблюдаван метаболизъм на босутиниб чрез CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A5. Елиминиране След еднократно прилагане на перорална доза босутиниб 500 mg с храна, средният елиминационен полуживот е приблизително 34 часа, а средният клирънс (Cl/F) е 197 ± 57 l/h. При mass-balance проучване с перорален босутиниб, средно 94,6% от цялата доза се възстановява за 9 дни; фецесът (91,3% от дозата) е главният път на екскреция, като 3,29% от дозата се откриват в урината. Седемдесет и пет процента от дозата се възстановяват в рамките на 96 часа. Екскрецията на непроменен босутиниб в урината е ниска, приблизително 1% от приложената доза, както при здрави доброволци, така и при пациенти с авансирали малигнени солидни тумори. Специални популации Чернодробно увреждане: Доза босутиниб 200 mg, приложен с храна, е оценяван в кохорта от 18 участници с чернодробно увреждане (Child-Pugh класове A, B и C) и 9 здрави доброволци. Плазмените Cmax на босутиниб се повишават съответно 2,4 пъти, 2 пъти и 1,5 пъти при ChildPugh класове A, B и C, а плазмените стойности на AUC на босутиниб се повишават съответно 2,3 пъти, 2 пъти и 1,9 пъти. При пациенти с чернодробно увреждане t1/2 на босутиниб се удължава в сравнение със здрави доброволци. Бъбречно увреждане: При проучване за бъбречно увреждане, еднократна доза от 200 mg босутиниб е приложена с храна на 26 участника с бъбречно увреждане в лека, умерена или тежка степен и на 8 съответстващи им здрави доброволци. Бъбречното увреждане е на базата на CrCl (изчислен по формулата на Cockcroft-Gault) от <30 ml/min (бъбречно увреждане в тежка степен), 30 CrCl 50 ml/min (бъбречно увреждане в умерена степен), или 50 8 пъти над тези при пациенти с ХМЛ, приемащи доза 500 mg. Активността на босутиниб in vitro при hERG анализи показва потенциал за удължаване на сърдечната камерна реполяризация (QTc интервал). При проучване с перорално приложение при кучета, босутиниб не предизвиква промени в кръвното налягане, необичайни предсърдни или камерни аритмии или удължаване на PR, QRS или QTc интервалите на EКГ при експозиции до 2 пъти (при сравняване на Cmax и на базата на свободната фракция при съответните видове) над клиничната експозиция при доза 500 mg. Наблюдава се забавено повишаване на сърдечната честота. При проучване с интравенозно приложение при кучета са наблюдавани преходни повишавания на сърдечната честота и понижавания на кръвното налягане и минимално удължаване на QTc интервала (<10 msec) при експозиции в диапазона от 4,2 до 14,6 пъти над клиничната експозиция след доза 500 mg. Връзката между наблюдаваните ефекти и третирането с лекарствения продукт е неубедителна. Токсичност при многократно прилагане Проучвания за токсичност при многократно прилагане при плъхове с продължителност до шест месеца и при кучета с продължителност до 9 месеца показват, че стомашно-чревната система е главния прицелен орган на токсичността на босутиниб. Клиничните признаци на токсичност включват фекални промени и са свързани с понижен прием на храна и загуба на телесно тегло, което понякога води до смърт или елективна евтаназия. Хистопатологично са наблюдавани дилатация на лумена, хиперплазия на гоблетовите клетки, кръвоизлив, ерозия и оток на чревния тракт, и синусова еритроцитоза и кръвоизлив в мезентериалните лимфни възли. Черният дроб също е идентифициран като прицелен орган при плъхове. Токсичността се характеризира с увеличаване на теглото на черния дроб в съответствие с хепатоцелуларната хипертрофия, която се появява при липса на повишени чернодробни ензими или микроскопски признаци на хепатоцелуларна цитотоксичност и е с неясно значение при хора. Сравняването на експозицията при различни животински видове показва, че експозицията, която не е предизвикала нежелани реакции при 6- и 9-месечни проучвания за токсичност съответно при плъхове и кучета, е подобна или леко надвишава експозицията при хора след многократно прилагане на 500 mg. Генотоксичност Проучвания за генотоксичност в бактериални in vitro системи и in vitro и in vivo системи при бозайници със и без метаболитно активиране не показват мутагенен потенциал при босутиниб. Репродуктивна токсичност и токсичност за развитието Фертилитетът е леко понижен при мъжките плъхове в проучване по отношение на фертилитета при плъхове. При женски плъхове се наблюдава повишена резорбция на ембриони и намаляване на имплантирането и жизнеспособните ембриони. Дозата, при която не се наблюдават нежелани реакции върху репродукцията при мъжките (30 mg/kg/ден) и женските (3 mg/kg/day) води до експозиции съответно 0,5 и 0,2 пъти експозицията при хора след клинична доза от 500 mg (на базата на AUC на свободната фракция при съответните видове). Феталната експозиция на изотопно белязан босутиниб по време на бременност е доказана в проучване за преминаване през плацентата при бременни Sprague-Dawley плъхове. Нивото, при което не се наблюдава нежелан ефект (NOAEL) по отношение на токсичност за развитието при 24 плъхове, възниква при експозиции равни на 1,2 пъти експозицията при хора при доза 500 mg. В проучване за токсичност за развитието при зайци при прилагане на токсични за майката дози са наблюдавани фетални аномалии (слети примордиални стернални сегменти, а при два фетуса – различни висцерални находки), както и леко понижение на теглото на фетусите. Експозицията при най-високата изпитвана доза при зайци (10 mg/kg), която не води до нежелани ефекти върху фетуса е 0,7 пъти тази при хора при доза 500 mg (на базата на AUC на свободната фракция при съответните видове). След еднократно перорално (10 mg/kg) приложение на изотопно белязан [ 14C] босутиниб на лактиращи Sprague-Dawley плъхове, радиоактивността се екскретира веднага в кърмата в рамките на 0,5 часа след прилагането. Концентрацията на радиоактивност в млякото е до 8 пъти по-високо от това в плазмата. Това позволява измерими концентрации на радиоактивност да се появят в плазмата на кърмените малки. Карциногенност Босутиниб не е показал карциногенност при 2-годишно проучване за кациногенност при плъхове. Фототоксичност Босутиниб показва способност да абсорбира светлината в UV-B и UV-A спектъра и да се разпределя в кожата и увеята на пигментирани плъхове. Въпреки това босутиниб не показва потенциал за фототоксичност за кожата или очите при пигментирани плъхове, експонирани на босутиниб при наличието на UV облъчване, с експозиция поне 8 пъти по-голяма от експозицията при хора след доза 500 mg. 6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ 6.1 Списък на помощните вещества Ядро на таблетката: Микрокристална целулоза (E460) Кроскармелоза натрий (E468) Полоксамер 188 Повидон (E1201) Магнезиев стеарат (E470b) Филмово покритие: Поливинилов алкохол Титанов диоксид (E171) Макрогол 3350 Талк (E553b) В допълнение за Bosulif 100 mg филмирани таблетки Железен оксид, жълт (E172) В допълнение за Bosulif 500 mg филмирани таблетки Железен оксид, червен (E172) 6.2 Несъвместимости Неприложимо 25 6.3 Срок на годност 4 години 6.4 Специални условия на съхранение Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение. 6.5 Вид и съдържание на опаковката Bosulif 100 mg филмирани таблетки Бял, непрозрачен трислоен PVC/ACLAR/PVC блистер, запечатан с фолио, съдържащ 14 или 15 таблетки. Всяка картонена кутия съдържа 28 или 30 таблетки (2 блистера в опаковка) или 112 таблетки (8 блистера в опаковка). Bosulif 500 mg филмирани таблетки Бял, непрозрачен трислоен PVC/ACLAR/PVC блистер, запечатан с фолио, съдържащ 14 или 15 таблетки. Всяка картонена кутия съдържа 28 или 30 таблетки (2 блистера). Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба. 6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Обединено кралство 8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Bosulif 100 mg филмирани таблетки EU/1/13/818/001 EU/1/13/818/002 EU/1/13/818/005 Bosulif 500 mg филмирани таблетки EU/1/13/818/003 EU/1/13/818/004 26 9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Дата на първо разрешаване: 27 март 2013 г. Дата на последно подновяване: 7 януари 2016 г. 10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu 27 ПРИЛОЖЕНИЕ II A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Д. КОНКРЕТНО ЗАДЪЛЖЕНИЕ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА МЕРКИ СЛЕД РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА ПРИ ИЗВЪНРЕДНИ ОБСТОЯТЕЛСТВА 28 A. ПРОИЗВОДИТЕЛ(И), ОТГОВОРЕН(НИ) ЗА ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ПАРТИДИ Име и адрес на производителя(ите), отговорен(ни) за освобождаване на партидите Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 D-79090 Freiburg Германия Б. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА ДОСТАВКА И УПОТРЕБА Лекарственият продукт се отпуска по ограничено лекарско предписание (вж. Приложение I: Кратка характеристика на продукта, точка 4.2). В. ДРУГИ УСЛОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА  Периодични актуализирани доклади за безопасност Изискванията за подаване на периодични актуализирани доклади за безопасност за този лекарствен продукт са посочени в списъка с референтните дати на Европейския съюз (EURD списък), предвиден в чл. 107в, ал. 7 от Директива 2001/83/ЕО, и във всички следващи актуализации, публикувани на европейския уебпортал за лекарства. Г. УСЛОВИЯ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИЯ ЗА БЕЗОПАСНА И ЕФЕКТИВНА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ  План за управление на риска (ПУР) ПРУ трябва да извършва изискваните дейности и действия, свързани с проследяване на лекарствената безопасност, посочени в одобрения ПУР, представен в Модул 1.8.2 на Разрешението за употреба, както и при всички следващи съгласувани актуализации на ПУР. Актуализиран ПУР трябва да се подава:  по искане на Европейската агенция по лекарствата;  винаги, когато се изменя системата за управление на риска, особено в резултат на получаване на нова информация, която може да доведе до значими промени в съотношението полза/риск, или след достигане на важен етап (във връзка с проследяване на лекарствената безопасност или свеждане на риска до минимум). 29 Д. КОНКРЕТНО ЗАДЪЛЖЕНИЕ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА МЕРКИ СЛЕД РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА ПОД УСЛОВИЕ Това е разрешаване за употреба под условие и съгласно чл. 14, ал. 7 от Регламент (ЕО) № 726/2004 в определения срок ПРУ трябва да изпълни следните мерки: Описание Срок Да се проведе отворено, многоцентрово проучване с едно рамо за ефикасност и безопасност на босутиниб при пациенти с хронична миелоидна левкемия, положителна за филаделфийска хромозома (Ph+ ХМЛ), вече лекувани с един или повече тирозинкиназни инхибитори, за които иматиниб, нилотиниб и дазатиниб не се считат за подходящи възможности за лечение. Краен доклад от клиничното проучване: 30 септември 2018 г. 30 ПРИЛОЖЕНИЕ III ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА И ЛИСТОВКА 31 A. ДАННИ ВЪРХУ ОПАКОВКАТА 32 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА КАРТОНЕНА КУТИЯ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Bosulif 100 mg филмирани таблетки Босутиниб 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка таблетка съдържа 100 mg босутиниб (като монохидрат). 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 28 филмирани таблетки 30 филмирани таблетки 112 филмирани таблетки 5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Преди употреба прочетете листовката. Перорално приложение 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ 33 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent, CT13 9NJ Обединено кралство 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/13/818/001 (28 филмирани таблетки) EU/1/13/818/002 (30 филмирани таблетки) EU/1/13/818/005 (112 филмирани таблетки) 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Партида: 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Bosulif 100 mg 34 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ БЛИСТЕР 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Bosulif 100 mg филмирани таблетки Босутиниб 2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Pfizer 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. ДРУГО 35 ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖА ВТОРИЧНАТА ОПАКОВКА КАРТОНЕНА КУТИЯ 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Bosulif 500 mg филмирани таблетки Босутиниб 2. ОБЯВЯВАНЕ НА АКТИВНОТО(ИТЕ) ВЕЩЕСТВО(А) Всяка таблетка съдържа 500 mg босутиниб (като монохидрат). 3. СПИСЪК НА ПОМОЩНИТЕ ВЕЩЕСТВА 4. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА И КОЛИЧЕСТВО В ЕДНА ОПАКОВКА 28 филмирани таблетки 30 филмирани таблетки 5. НАЧИН НА ПРИЛАГАНЕ И ПЪТ(ИЩА) НА ВЪВЕЖДАНЕ Преди употреба прочетете листовката. Перорално приложение. 6. СПЕЦИАЛНО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ, ЧЕ ЛЕКАРСТВЕНИЯТ ПРОДУКТ ТРЯБВА ДА СЕ СЪХРАНЯВА НА МЯСТО ДАЛЕЧЕ ОТ ПОГЛЕДА И ДОСЕГА НА ДЕЦА Да се съхранява на място, недостъпно за деца. 7. ДРУГИ СПЕЦИАЛНИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, АКО Е НЕОБХОДИМО 8. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ Годен до: 9. СПЕЦИАЛНИ УСЛОВИЯ НА СЪХРАНЕНИЕ 36 10. СПЕЦИАЛНИ ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ПРИ ИЗХВЪРЛЯНЕ НА НЕИЗПОЛЗВАНА ЧАСТ ОТ ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ ИЛИ ОТПАДЪЧНИ МАТЕРИАЛИ ОТ ТЯХ, АКО СЕ ИЗИСКВАТ ТАКИВА Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания. 11. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent, CT13 9NJ Обединено кралство 12. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА EU/1/13/818/003 28 филмирани таблетки EU/1/13/818/004 30 филмирани таблетки 13. ПАРТИДЕН НОМЕР Партида: 14. НАЧИН НА ОТПУСКАНЕ Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание. 15. УКАЗАНИЯ ЗА УПОТРЕБА 16. ИНФОРМАЦИЯ НА БРАЙЛОВА АЗБУКА Bosulif 500 mg 37 МИНИМУМ ДАННИ, КОИТО ТРЯБВА ДА СЪДЪРЖАТ БЛИСТЕРИТЕ И ЛЕНТИТЕ БЛИСТЕР 1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ Bosulif 500 mg филмирани таблетки Босутиниб 2. ИМЕ НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Pfizer 3. ДАТА НА ИЗТИЧАНЕ НА СРОКА НА ГОДНОСТ EXP 4. ПАРТИДЕН НОМЕР Lot 5. ДРУГО 38 Б. ЛИСТОВКА 39 Листовка: информация за потребителя Bosulif 100 mg филмирани таблетки Bosulif 500 mg филмирани таблетки Босутиниб (Bosutinib) Този лекарствен продукт подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързото установяване на нова информация относно безопасността. Можете да дадете своя принос като съобщите всяка нежелана реакция, която сте получили. За начина на съобщаване на нежелани реакции вижте края на точка 4. Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство, тъй като тя съдържа важна за Вас информация. – Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново. – Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт. – Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите. – Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте точка 4. Какво съдържа тази листовка 1. Какво представлява Bosulif и за какво се използва 2. Какво трябва да знаете, преди да приемете Bosulif 3. Как да приемате Bosulif 4. Възможни нежелани реакции 5. Как да съхранявате Bosulif 6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация 1. Какво представлява Bosulif и за какво се използва Bosulif съдържа активната съставка босутиниб. Използва се за лечение на възрастни пациенти, които имат тип левкемия, известна като положителна за филаделфийска хромозома (Ph-положителна) хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), при които използваните преди това лекарства не са подействали или не са подходящи. Ph-положителната ХМЛ е рак на кръвта, който кара организма да произвежда твърде много от определен тип бели кръвни клетки, наречени гранулоцити. Ако имате въпроси по отношение на това как действа Bosulif или защо Ви е предписано това лекарство, попитайте Вашия лекар. 2. Какво трябва да знаете, преди да приемете Bosulif Не приемайте Bosulif – ако сте алергични към босутиниб или към някоя от останалите съставки на това лекарство (изброени в точка 6); – ако Вашият черен дроб е увреден и не функционира нормално.

Предупреждения и предпазни мерки Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете Bosulif: – ако в миналото сте имали чернодробни проблеми. Информирайте Вашия лекар, ако имате анамнеза за чернодробни проблеми, включително хепатит (чернодробна инфекция или възпаление) от всякакъв вид, или анамнеза за някой от следните признаци и симптоми на чернодробни проблеми: сърбеж, пожълтяване на очите и кожата, тъмна урина и болка или дискомфорт в горната дясна област на корема.

Вашият лекар трябва да Ви назначи кръвни изследвания, за да провери Вашата чернодробна функция преди да започнете лечение с Bosulif и през първите три месеца на лечението с Bosulif, както и при клинични показания. – ако имате диария и повръщане. Информирайте Вашия лекар, ако развиете някои от следните признаци и симптоми: повишена честота на изхождане (изпражнения) повече от нормалното на ден, чести епизоди на повръщане, повръщане на кръв, кръв в изпражненията или урината, или черни изпражнения (катраненочерни изпражнения). Трябва да попитате Вашия лекар дали прилагането на Вашето лечение за повръщане може да доведе до повишен риск от сърдечни аритмии.

По-точно, трябва да попитате Вашия лекар, ако желаете да използвате лекарство, което съдържа домперидон, за лечение на гадене и/или повръщане. Лечението на гаденето и повръщането с такива лекарства, приложени едновременно с Bosulif, може да доведе до повишен риск от опасни сърдечни аритмии. – ако имате проблеми, свързани с кървене. Информирайте Вашия лекар, ако се появят някои от следните признаци и симптоми, като необичайно кървене или поява на синини без да има травма. – ако имате инфекция. Информирайте Вашия лекар, ако се появят някои от следните признаци и симптоми, като повишена температура, проблеми с уринирането като парене при уриниране, новопоявили се кашлица или възпалено гърло. – ако имате задръжка на течности.

Информирайте Вашия лекар, ако развиете някои от следните признаци и симптоми на задръжка на течности по време на лечението с Bosulif, например подуване на глезените, стъпалата или краката, затруднено дишане, болка в гърдите или кашлица (това може да бъде признак на задръжка на течности в белите дробове или гръдния кош). – ако имате проблеми със сърцето. Информирайте Вашия лекар, ако имате сърдечно нарушение, като нарушение на електрическата проводимост, наречено “удължаване на QT интервала”. Това винаги е важно, особено ако имате честа или продължителна диария, както е описано по-горе.

Ако получите припадък (загубите съзнание) или имате неправилен сърдечен ритъм, докато приемате Bosulif, информирайте Вашия лекар незабавно, тъй като това може да бъде признак на сериозно сърдечно заболяване. – ако Ви е известно, че имате проблеми с бъбреците. Информирайте Вашия лекар, ако уринирате по-често и отделяте по-голямо количество урина с блед цвят или ако уринирате по-рядко и отделяте по-малко количество тъмна урина. Кажете също на Вашия лекар, ако отслабвате или Ви се подуват стъпалата, глезените, краката, ръцете или лицето. – ако сте имали или може сега да имате инфекция с хепатит B. Това е така, защото Bosulif може да причини преминаването на инфекцията с хепатит B отново в активна форма, което може да бъде фатално в някои случаи.

Пациентите ще бъдат внимателно прегледани от лекар за признаци на тази инфекция, преди да започне лечението. 41 – ако имате или сте имали проблеми с панкреаса. Информирайте Вашия лекар, ако се появи коремна болка или дискомфорт. – ако имате някои от тези симптоми: тежки кожни обриви. Информирайте Вашия лекар, ако получите някои от следните признаци и симпроми на болезнен червен или пурпурен обрив, който се разпространява и образува мехури, както и/или ако други лезии, започнат да се появяват по лигавиците (напр. в устата и по устните). – ако забележите някои от тези симптоми: болка в хълбока, кръв в урината или намалено количество на урината. Когато заболяването Ви е много тежко, организмът Ви може да не е в състояние да отдели всички отпадни продукти от умиращите ракови клетки.

Това се нарича синдром на туморен разпад и може да предизвика бъбречна недостатъчност и сърдечни проблеми в рамките на 48 часа от първата доза Bosulif. Вашият лекар ще е запознат с това и следва да осигури, получаването на адекватно оводняване, както и да Ви даде други лекарства за предотвратяване на този синдром.

Деца и юноши Bosulif не се препоръчва при лица на възраст под 18 години. Това лекарство не е проучено при деца и юноши. Други лекарства и Bosulif Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е възможно да приемете други лекарства, включително лекарства, закупени без рецепта, витамини и растителни продукти. Някои лекарства може да засегнат нивата на Bosulif във Вашия организъм.

Вие трябва да информирате Вашия лекар, ако приемате лекарства, които съдържат активните вещества, изброени по-долу: Следните активни вещества могат да повишат риска от нежелани реакции с Bosulif: – кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол и флуконазол, използвани за лечение на гъбични инфекции; – кларитромицин, телитромицин, еритромицин и ципрофлоксацин, използвани за лечение на бактериални инфекции; – нефазодон, използван за лечение на депресия; – мибефрадил, дилтиазем и верапамил, използвани за понижаване на кръвното налягане при хора с високо кръвно налягане; – ритонавир, лопинавир/ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, атазанавир,

ампренавир, фосампренавир и дарунавир, използвани за лечение на инфекция с ХИВ/СПИН; – боцепревир и телапревир, използвани за лечение на хепатит С; – апрепитант, използван за профилактика и контрол на гадене и повръщане; – иматиниб, използван за лечение на тип левкемия; – кризотиниб, използван за лечение на вид белодробен рак, наречен недребноклетъчен карцином на белия дроб. Следните активни вещества могат да понижат ефективността на Bosulif: – рифампицин, използван за лечение на туберкулоза;

– фенитоин и карбамазепин, използвани за лечение на епилепсия; – босентан, използван за понижаване на кръвното налягане при хора с високо кръвно налягане (хипертония); – нафцилин, антибиотик, използван за лечение на бактериални инфекции; – жълт кантарион (растителен продукт, отпускан без рецепта), използван за лечение на депресия; – ефавиренц и етравирин, използвани за лечение на инфекция с вируса на човешкия имунен дефицит (ХИВ)/СПИН; – модафинил, използван за лечение на някои видове нарушения на съня. 42 Тези лекарства трябва да се избягват по време на лечението с Bosulif. Информирайте Вашия лекар, ако приемате някое от тях.

Вашият лекар може да промени дозата на тези лекарства, да промени дозата на Bosulif или да смени лекарството. Следните активни вещества могат да засегнат сърдечния ритъм: – амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол, използвани за лечение на сърдечни нарушения; – хлороквин, халофантрин, използвани за лечение на малария; – кларитромицин и моксифлоксацин, антибиотици за лечение на бактериални инфекции; – халоперидол, използван за лечение на психотични заболявания, като шизофрения; – домперидон, използван за лечение на гадене и повръщане или да стимулира образуването на кърма; – метадон, използван за лечение на болка.

Тези лекарства трябва да бъдат прилагани с повишено внимание по време на лечението с Bosulif. Ако приемате някое от тях, кажете на Вашия лекар. Лекарствата, изброени тук, може да не са единствените, които могат да взаимодействат с Bosulif. Bosulif с храна и напитки Не приемайте Bosulif с грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй като може да се засили рискът от нежелани реакции.

Бременност и кърмене Ако има някаква вероятност да забременеете, обсъдете метод за контрацепция с Вашия лекар. Повръщането и диарията могат да понижат ефективността на пероралните контрацептиви. Bosulif може да увреди плода, затова не трябва да се използва по време на бременност, освен ако се счита за необходимо. Посъветвайте се с Вашия лекар преди да приемете Bosulif, ако сте бременна или планирате бременност. Информирайте Вашия лекар, ако кърмите. Не кърмете по време на лечението с Bosulif, защото това може да навреди на Вашето бебе.

Шофиране и работа с машини Ако получите замайване, замъгляване на зрението или се почувствате необичайно уморени, недейте да шофирате или да работите с машини, докато тези нежелани реакции отшумят. 3. Как да приемате Bosulif Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт. Bosulif ще Ви бъде предписан от лекар с опит в лечението на левкемията. Дозировка и начин на прилагане

Препоръчителната доза е 500 mg веднъж дневно. В случай че имате умерени или тежки бъбречни проблеми, вашият лекар ще намали дозата Ви на 400 mg веднъж дневно при умерени бъбречни проблеми и на 300 mg веднъж дневно при тежки бъбречни проблеми. Вашият лекар може да адаптира дозата, като използва таблетките от 100 mg, в зависимост от Вашето състояние, ефекта на лечението или някои нежелани реакции, които може да проявите. Приемайте таблетките сутрин с храна.

Гълтайте таблетките цели с вода. 43 Ако сте приели повече от необходимата доза Bosulif Ако случайно сте приели твърде много таблетки Bosulif или по-висока от необходимата доза, веднага се посъветвайте с лекар. Ако е възможно, покажете на лекаря опаковката или тази листовка.

Възможно е да се нуждаете от медицинска помощ. Ако сте пропуснали да приемете Bosulif Приемете следващата доза в обичайното време на следващия ден. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатите таблетки. Ако сте спрели приема на Bosulif Не спирайте приема на Bosulif, освен ако Вашият лекар не Ви каже. Ако не можете да приемате това лекарство, както Ви е предписал Вашият лекар или смятате, че не се нуждаете повече от него, веднага се свържете с Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте Вашия лекар или фармацевт. 4. Възможни нежелани реакции Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Трябва веднага да се свържете с Вашия лекар, ако получите някоя от тези сериозни нежелани реакции (вижте също „Какво трябва да знаете, преди да приемете Bosulif”):

Нарушения на кръвта. Информирайте Вашия лекар веднага, ако имате някой от тези симптоми: кървене, повишена температура, лесно получаване на синини (може да имате нарушения на кръвта или лимфната система). Чернодробни нарушения. Информирайте Вашия лекар веднага, ако имате някой от тези симптоми: сърбеж, пожълтяване на очите и кожата, тъмна урина и болка или дискомфорт в горната дясна област на корема, или треска.

Нарушения на стомаха/червата. Информирайте Вашия лекар, ако получите болка в стомаха, киселини в стомаха, диария, запек, гадене и повръщане. Проблеми със сърцето. Информирайте Вашия лекар, ако имате проблеми със сърцето, като нарушение на електрическата проводимост, наречено “удължаване на QT интервала”, ако получите припадък (загуба на съзнание) или имате неправилен сърдечен ритъм докато приемате Bosulif.

Рецидив (повторно активиране) на инфекция с хепатит B, когато сте имали хепатит B в миналото (инфекция на черния дроб). Тежки кожни реакции.

Незабавно информирайте Вашия лекар, ако получите някои от тези симптоми: болезнен червен или пурпурен обрив, който се разпространява и образува мехури, както и/или ако други лезии, започнат да се появяват по лигавиците (напр. в устата или по устните). Нежеланите реакции на Bosulif може да включват: Много чести нежелани реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 души): – намаляване на броя на тромбоцитите, червените кръвни клетки и/или неутрофилите (вид бели кръвни клетки); – намален брой на бели кръвни клетки (левкопения); 44 – диария, повръщане, болка в стомаха, гадене; – треска, оток на ръцете, краката или лицето, умора, слабост; – инфекция на дихателните пътища; – промени в кръвните изследвания, направени, за да се определи дали Bosulif засяга Вашия черен дроб; – намален апетит; – болка в ставите; – главоболие; – кожен обрив, който може да бъде сърбящ и/или да е разпространен по цялото тяло; – кашлица.

Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 души): – треска, свързана с ниския брой на бели кръвни клетки (фебрилна неутропения); – възпаление на стомаха (гастрит); – болка в гърдите, болка; – токсично увреждане на черния дроб, нарушена чернодробна функция, включително чернодробно нарушение; – алергична реакция; – инфекция на белия дроб (пневмония), грип, бронхит, назофарингит; – промени в кръвните изследвания, направени, за да се определи дали Bosulif влияе на Вашите бъбреци и/или панкреас; – нарушение на сърдечния ритъм, което предразполага към припадъци, замайване и сърцебиене; – повишено кръвно налягане; – високи нива на калий в кръвта, ниски нива на фосфор в кръвта, прекомерна загуба на телесни течности (дехидратация); – болка в гърба,

болка в мускулите; – чувство за нестабилност (замайване), промяна във вкуса (дисгеузия); – бъбречна недостатъчност; – течност в белите дробове (плеврален излив); – недостиг на въздух; – сърбеж, уртикария (копривна треска), акне.

Нечести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 100 души): – остро възпаление на панкреаса (остър панкреатит); – увреждане на черния дроб; – животозастрашаваща алергична реакция (анафилактичен шок); – остра бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане; – необичайно натрупване на течност в белите дробове (остър белодробен оток); – дихателна недостатъчност; – необичайно високо кръвно налягане в белодробните артерии (белодробна хипертония); – тежко кожно нарушение, дължащо се на алергична реакция (еритема мултиформе), ексфолиативен (лющещ се) обрив, кожен обрив; – подчертано понижение на броя на гранулоцитите (вид бели кръвни клетки); – звънтене в ушите (тинитус); – кръвене от стомаха или червата; – възпаление на подобната на торбичка обвивка на сърцето (перикардит).

Съобщаване на нежелани реакции Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции уведомете Вашия лекар или фармацевт. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство. 45 5. Как да съхранявате Bosulif – Да се съхранява на място, недостъпно за деца. – Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху блистера и картонената опаковка съответно след „EXP” и „Годен до:”. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец. – Не използвайте това лекарство, ако забележите, че опаковката е нарушена или показва признаци на фалшифициране. – Не изхвърляте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци. Попитайте Вашия фармацевт как да изхърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези мерки ще спомогнат за опазване на околната среда. 6. Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Bosulif – Активното вещество е босутиниб. Bosulif филмирани таблетки се предлагат с различни количества на активното вещество. Bosulif 100 mg: всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg босутиниб (като монохидрат). Bosulif 500 mg: всяка филмирана таблетка съдържа 500 mg босутиниб (като монохидрат). – Другите съставки са: микрокристална целулоза (E460), кроскармелоза натрий (E468), полоксамер 188, повидон (E1201) и магнезиев стеарат (E470b). Филмовото покритие съдържа поливинилов алкохол, титанов диоксид (E171), макрогол 3350, талк (E553b) и жълт железен оксид (E172, за Bosulif от 100 mg) или червен железен оксид (E172, за Bosulif от 500 mg).

Как изглежда Bosulif и какво съдържа опаковката Bosulif 100 mg са жълти, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение “Pfizer” от едната страна и “100” от другата страна. Bosulif 100 mg е наличен в блистери, съдържащи 14 или 15 таблетки. Всяка опаковка съдържа 28 или 30 таблетки (2 блистера) или 112 таблетки (8 блистера).

Bosulif 500 mg са червени, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение“Pfizer” от едната страна и “500” от другата страна. Bosulif 500 mg е наличен в блистери, съдържащи 14 или 15 таблетки. Всяка опаковка съдържа 28 или 30 таблетки (2 блистера). Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Притежател на разрешението за употреба Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Обединено кралство Производител Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1 46 Freiburg Германия За допълнителна информация относно това лекарствo, моля, свържете се с локалния представител на притежателя на разрешението за употреба: Belgique/België/Belgien Pfizer S.A. / N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. + 370 52 51 4000 България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333 Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Česká republika Pfizer PFE, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111 Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36-1-488-37-00 Danmark Pfizer ApS Tlf: +45 44 20 11 00 Malta V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 21220174 Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055 51000 Nederland Pfizer BV Tel: +31 (0)10 406 43 01 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel.: +372 666 7500 Norge Pfizer Norge AS Tlf: +47 67 52 61 00 Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τλ: +30 210 6785 800 Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 España Pfizer, S.L. Tél: +34 91 490 99 00 Polska Pfizer Polska Sp.z.o.o Tel.:+48 22 335 61 00 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Portugal Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777 România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel.: + 386 (0)1 52 11 400 47 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel.: + 421 2 3355 5500 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21 Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40 Kύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ+357 22 817690 Sverige Pfizer Innovations AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: + 371 670 35 775 United Kingdom Pfizer Limited Tel: +44 (0) 1304 616161 Дата на последно преразглеждане на листовката Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие”. Това означава, че за този продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази листовка съответно ще се актуализира. Подробна информация за това лекарствo е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.

   Send article as PDF