Комбинацията от дабрафениб и траметиниб е довела до насърчителни и трайни отговори при пациенти с ниско- и високостепенни глиоми, съдържащи мутации на BRAF V600E, според резултатите от кошнично проучване във фаза II, известно като ROAR. Резултатите са били представени по време на виртуалното издание на годишната среща на
Американската асоциация за изследване на рака (AACR) 2021. Това двойно инхибиране на пътя MAPK ежизползвало BRAF инхибитора- дабрафениб и MEK инхибитора- траметиниб.

Степента на обективния отговор, оценена от изследователя, с комбинацията с двойно инхибиране е била 33% за високостепенните и 69% за нискостепенните глиоми.

Пълните отговори са били постигнати съответно при 7% и 8%.

BRAF мутациите се срещат в 15% от нискостепенните глиоми, до 80% от анапластичните плеоморфни ксантоастроцитоми и при около 3% от глиобластомите. Комбинацията от дабрафениб и траметиниб е стандартно лечение за BRAF V600E-мутиралия меланом, анапластичния рак на щитовидната жлеза и рака на белия дроб.

Подробности за проучването

Проучването ROAR е нерандомизирано, отворено, кошнично проучване, оценяващо дабрафениб плюс траметиниб при пациенти с BRAF V600E – мутантни редки видове рак.
Кохортата на глиома е включвала 13 пациенти с глиом от нисък клас и 24 с глиом от висока степен (дефиниран като глиом от степен 3-та или 4-та); в анализа на отговора е
била включена кохорта от 21 допълнителни пациенти с високостепенен глиом до общ брой от 58 пациенти.

Лечението се е състояло от дабрафениб от 150 mg два пъти дневно и траметиниб от 2 mg веднъж дневно, до прогресиране на заболяването, неприемлива токсичност или смърт.
Средната продължителност на проследяването е била 12,7 месеца за кохортата с високостепенна глиома и 32,2 месеца за кохортата с нискостепенна глиома.

Първичната крайна точка е били обективната реакция, оценена от изследователя. Вторичните крайни точки са включвали преживяемост без прогресия, продължителност на отговора и обща преживяемост.

На изходно ниво средната възраст на пациентите в нискостепенната кохорта е била 33 г., 54% са имали тумори от степен II, един пациент е имал IDH мутация и по-голямата част са били с ECOG от 1. В кохортата с висока степен, средната възраст на пациентите е била 42 г., повече от две трети са имали тумори от степен IV.

Ключови резултати

Във високостепенната кохорта най-добрият общ процент на отговор е бил 33% (пълен процент на отговор, 6%; процент на частичен отговор, 27%). Средната продължителност
на отговора е била 36,9 месеца; степента на отговор за 24 месеца е била 68,8%. Честотата на преживяемостта на 6-я, 12-я и 24-я месец са били съответно 78,2%, 60,1% и 41,8%.

В кохортата с нисък клас, обективният процент на отговор е бил 69% (пълен процент на отговор, 8%; процент на частичен отговор, 61%). Средната продължителност на отговора все още не е достигната по време на анализа. Очакваният процент на отговор за 24 месеца е 76,2%.

Средната преживяемост без прогресия и общата преживяемост във високостепенната кохорта с глиобластом са били съответно 2,8 месеца и 13,7 месеца. Медианата без
прогресия и общата преживяемост все още не са достигнати в нискостепенната кохорта.

Последвалия анализ на отговора в кохортата с високостепенния глиом е разкрил превъзходни резултати при по-млади пациенти. Обективният процент на отговор е бил 50% при
пациенти на възраст между 18 и 39 години в сравнение със 17% при тези на възраст 40 или повече години. Средната преживяемост без прогресия е била 18,5 месеца за по-младите пациенти срещу 1,7 месеца за по-възрастната група. Общата преживяемост е била съответно 45,2 месеца срещу 8,7 месеца.

Преди терапията е извършено секвениране от следващо поколение с панел от 570 гена на 23-ма пациенти в кохортата с високостепенен глиом и 4-ма в кохортата с
нискостепенен глиом. От мутациите и вариациите на броя на копията, идентифицирани в този анализ на изходните проби, нито една не е корелирала с данните за отговора или не предсказва отговора.

Най-честите нежелани събития от степен 3-та и 4-та, съобщени при всички 58 пациенти, са били: умора (9%), намален брой неутрофили (9%), главоболие (5%) и неутропения (5%).
Най-честите нежелани събития от всички степени са били: умора (50%), главоболие (43%), гадене (34%) и треска (33%).

Намаляване на дозата при нежелани събития се е наблюдавала при 22 пациенти (38%), прекъсване на дозата се е съобщавала при 24 пациенти (41%), а необходимо прекратяване на лечението при 5-ма пациенти (9%).

Източник на информация:

1.https://ascopost.com/news/may-2021/dual-brafmek-inhibition-under-study-in-braf-v600e-mutant-gliomas/?fbclid=IwAR10OalUc7Lc-LX4NKRQIAKQM2IGC1_2a7Z6DU85QR814Za_qvAhHPk6a_

   Send article as PDF